Transcript 骨科用植入物评价技术简介

骨科用植入物评价技术简介
国家生物医学材料工程技术研究中心（四川大学）
四川医疗器械生物材料和制品检验中心
梁 洁
2010.08.26
骨科用植入物
股骨颈骨折示意： From：
http://qzguke.com/info.asp%3Fid%3D113
长干骨骨折示意；From：
http://www.chenglinguke.cn/xxgz.html
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骨科用植入物
人工髋关节； From：
http://qzguke.com/info.asp%3Fid%3D113
长干骨骨折内固定；From：
http://www.cmu1h.com/ReadNews.as...D%3D1387
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骨科用植入物-概念
植入物（植入器械）：通过侵入的方法，全部导入
人体，替代组织，或保留在体内操作位置的器械。
通过侵入方法，部分导入人体并保留在操作位置至
少30d的医疗器械，也可认作是植入物。
主要的与骨接触的器械（骨科植入物）：
---骨接合植入物：是指提供骨骼、软骨、肌腱或韧带支持的
无源外科植入物。(金属接骨板、金属接骨螺钉、金属髓内针、
金属矫形用钉、金属矫形用棒等)
---骨与关节替代物：替代或部分替代受损的骨与关节组织的
植入物。（髋关节假体、膝关节假体、羟基磷灰石人工骨等）
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骨科植入物-评价的原则
评价的基本原则---评价标准及其体系
原则
基础
应用
原则、术语与定义
材料与基本要求
具体器械的要求
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骨科植入物-通用原则性标准
YY/T 0340—2002 外科植入物 基本原则（ISO/TR
14283:1995）
GB/T 16886 医疗器械生物学评价（ISO 10993）
YY/T 0640—2008 无源外科植入物 通用要求（ISO
14630:2005）
EN 12442-1 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 1 部分：
风险分析及管理（ISO 22442--1）
EN 12442-2 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 2 部分：
资源寻求、收集及操作的控制（ISO 22442--2）
EN 12442-3 应用于医疗器械制造的动物组织及其衍生物 第 3 部分：
病毒及遗传因子去除和（或）灭活的确认（ISO 22442--3）
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骨科植入物-材料与基本要求标准
YY0117.1-2005外科植入物 骨关节假体锻、铸件
Ti6Al4V钛合金锻件
YY0117.2-2005外科植入物 骨关节假体锻、铸件
ZTi6A14V钛合金铸件
YY0117.3-2005外科植入物 骨关节假体锻、铸件
钴铬钼合金铸件
ISO 5832系列标准
YY 0303-1998医用羟基磷灰石粉料
……
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骨科植入物-针对某一器械的专用标准
YY 0118-2005髋关节假体
YY 0017-2008骨接合植入物 金属直型接骨板
YY 0018-2008骨接合植入物 金属接骨螺钉
YY 0019-2002骨接合植入物 金属髓内针
YY 0119-2002骨接合植入物 金属矫形用针
YY 0120-2002骨接合植入物 金属矫形用棒
YY 0345-2002骨接合植入物 金属骨针
YY 0305-1998羟基磷灰石生物活性陶瓷
……
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骨科植入物-特点与要求
要求：
生物相容
• 生物安全性——符合ISO10993或GB/T10886标准
• 力学相容性——弹性模量与骨接近
足够的力学强度——初始、最终
可靠性——长期有效
经济性——不太昂贵
其它——抗磨损性
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骨科植入物-特点与要求
与骨组织的结合：
结合类型
形态结合
生物学结合
结合性质
机械嵌合或锁合
长入多孔材料的组织
与植入体的交联
材料类型
生物惰性材料
多孔材料
要求
紧密配合
不承受大
的切应力
生物活性结合 植入体--组织界面化学键合 生物活性材料 磷灰石表面
*骨性结合：新骨与植入体间无纤维结缔组织层插入的光学显微镜下的
直接接触
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骨科植入物-技术性能要求
理化
生物
特殊
基本理化性能：常用控制指标，要求明
确，相对简单有效，举例：材料化学成
分，机械性能，表面性质等；
生物学评价，遵循GB/T16886系列标准
，以结果为导向，解决目前科学发展对
理化性质与生物反应之间关系认识不足
的问题；
根据植入物的特定预期用途，需特别考
虑的评价项目；例：骨关节的疲劳和磨
损性能等；
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骨科植入物-安全性评价要点
骨科植入物涉及材料：金属、陶瓷、高分子聚合
物、人工杂化材料、组织工程材料等。涉及标准
体系多而繁杂。
植入材料属于与人体持久接触的器械，与机体的
相互作用复杂，其生物学评价需严格按照
GB/T16886.1标准推荐的项目进行，在需要的时
候，应考虑附加的安全性实验。
对骨科植入物的评价，应尽量在其最终使用状态，
并考虑其预期用途的前提下进行。其包装及灭菌
使用方式也应该考虑。
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骨科植入物-主要技术性能要求-金属材料
材
料
型号
加工条件
质量标准
优点
失效
用途
不
锈
钢
316L
退火
冷加工
冷锻
ISO5832-1，
5832-9
ASTMF138，
F621，F139，
F55，F66
力学性能优良
价良
缝隙腐蚀
应力腐蚀
骨折和脊柱
固定
铸造
锻造
冷加工
ISO5832-4，
ASTMF799，
YY011T03，
ISO5832-7，
ASTMF562
易加工
抗腐蚀
力学性能优秀
ISO5032，
ASTMF67，
ISO5832-3，
ASTMF136，
YYO117.1, 2
优良的生物相容性
骨整合，抗腐蚀，良好
的力学相容性，足够的
强度和韧性
钴
合
金
钛
合
金
CP-钛
（纯钛）
Ti-6AL4V（TC4）
人工髋关节
股骨头
其他骨科应
用
缺口或划痕， 牙种植体，
磨损，V等 多孔表面网，
离子的析出 骨折，脊柱
内固定，人
工关节
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骨科金属材料-材料
不锈钢
高强度和韧性，可耐生理腐蚀，价廉
铁碳合金：含Cr, Ni, Mo及少量Mn, P, S, Si
抗腐蚀性：表面钝化的Cr2O3膜
低的C含量：C<0.03wt%, 避免碳化物偏析，及腐蚀引起的断裂
稳定奥氏体：加Ni
晶粒尺寸：<100m, 凝固过程，热处理，冷加工（形变量30%）
腐蚀机理：缝隙腐蚀；应力腐蚀
用途：骨折及脊柱固定，可从体内取出
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骨科金属材料-材料
 钴基合金
 优点：易加工性，性能易控，抗腐蚀性
抗腐蚀性：表面氧化铬钝化膜>不锈钢
铸造钴合金：避免晶粒长大和偏析
锻造钴合金：力学性能>铸造型
冷加工：立方相—六方相，晶粒细化（<0.1 m ）
力学强度：最强的骨科材料
用途：人工关节，骨折固定，多孔涂层
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骨科金属材料-材料
钛和钛合金
优点：高的抗腐蚀性：表面钝化的TiO2膜，>不锈钢、Co合金
优良的生物相容性—骨性结合
良好的力学相容性—弹性模量低，应力屏蔽作用小
缺点：硬度低，较Co合金低15%，对缺口的敏感性
质量关键：低的且适当增加的氧含量
纯钛（IV级CP）
氧：0.4wt%, 屈服强度：485MP
0.18wt%, 屈服强度：170MP
相组成的相对控制
用途：人工关节，骨折及脊柱固定，牙种植体
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骨科金属材料-材料
过量的Co、Cr、Mo、V、Ti、Al可溶性离子导致
的毒性：






Co：红细胞增多，甲状腺功能减退，心脏病，致癌
Cr：肾病，过敏症，致癌
Ni：湿疹，皮疹，过敏，致癌
V：心、肾功能障碍，高血压，抑郁性精神病
Ti：易患肺病，血小板降低
Al：肾衰，贫血，骨软化，神经功能失调
---防止措施：生成和保持表面完整的钝化膜；恰
当的材质和结构减少磨屑。
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骨科金属材料-显微组织
组成和微观结构
组成：化学成份（元素）
微观结构：晶体结构，相组成，晶
粒尺寸——与加工工艺
密切相关
奥氏体及双相不锈钢金相组织 00Cr17Ni14Mo2 (316L)
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骨科植入体
主要力学性能参数（机械性能）
弹性模量——力学相容性
屈服强度——弹性/塑形转变强度
抗拉强度——断裂强度
断裂韧性——破坏材料所需的能量
疲劳强度——循环加载一定次数（107次）能承受的最
大应力。
硬度——材料的使用性能
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骨科植入体
主要力学性能参数
 多向应力状态
股骨皮质骨的强度
加载方式
最大强度（MPa）
长轴方向
拉伸
133
压缩
193
剪切
68
横向
拉伸
51
压缩
133
数据来源：Reilly, DT, Burstein AH: The elastic and ultimate properties of
compact bone tissue. J Biomech 1975; 8; 393-405.
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骨科金属材料
 耐腐蚀性能
恒温水浴筛选、点蚀电位
YY 0341-2002 骨结合用非有缘外科金属植入物通用技术
条件；
YY/T 1074-2002 外科植入物不锈钢点蚀电位
植入物与人体长期接触，耐腐蚀性实验用于模拟人体环境，
但请注意：现有的方法不能完全模拟人体内的真实环境，
并且，材料植入体内后，腐蚀现象无时无刻都在发生，其
释放的物质可能造成机体组织的损伤，也可能由于腐蚀，
导致器械的使用性能发生变化，最终导致植入物失效。
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骨科植入体
 表面缺陷
YY 0341-2002, YY/T 0343-2002
骨结合金属植入物表面不得有不连续性缺陷；
采用液体渗透检验；
 表面粗糙度
YY 0017, YY 0018, YY 0019, YY 0119, YY 0120, YY
0345, YY 0346;
标准块比较法；
表面缺陷与表面粗糙度不仅关系着材料的机械性能及耐腐
蚀性，也是器械加工质量的标志，也决定了植入后周围组
织与器械的反应。
 重要部位尺寸和公差（关节假体尤其重要）
决定器械各部分之间，以及器械与器械之间的装配及使用
性能；
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骨科植入体
 消毒灭菌和封装
 菌检：消毒灭菌剂残留量：环氧乙烷、微生物和
细菌灭活
 消毒灭菌导致的性能变化
 产品标记
有可能会影响产品的预期
性能及最终的使用
From：http://www.disanto.com/Product%20Pics.htm
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骨科植入物-生物相容性评价
 评价项目的选择---依据标准：GB/T 16886.1-2001 推荐进
行的生物学评价项目：
基本评价试验：
细胞毒性；
致敏（迟发型超敏反应）；
遗传毒性；
植入；
补充评价试验：
慢性毒性；
致癌性；
注意：此选择为制定评价程序的框架，不是核对清单！决定
评价项目选择的依据是预期用途以及风险/受益的分析！
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骨科植入物-生物相容性评价
 ISO 10993.1-2003
基本评价试验：
细胞毒性；致敏（迟发型超敏反应）；刺激与皮内反应；
急性全身毒性；亚急性或亚慢性全身毒性；遗传毒性；植
入；
补充评价试验：
慢性毒性；致癌性；
强调：评价可以基于相应的经验和实际的试验数据。如果材
料本身具有明确的，与预期使用用途一致的临床应用历史，
得到评价结论可能无需进行实验。
由于医疗器械本身的多样性，列表中的试验对某一器械
而言可能是不必要的或可操作的。同样，某些没有在列表
中的试验在针对某一特定器械时有必要进行的，因此，对
医疗器械生物学评价项目的选择需在充分考虑器械的预期
用途与特点后由有经验的评价人员进行。
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骨科植入物-生物相容性评价
性能要求
生物相容性：
影响因素：生理腐蚀；磨损微粒
淋巴管
近端（局部反应）
刺激，炎症，异
物反应 骨丢失
血管
From：
http://e
ngineeri
ng.dart
mouth.
edu/db
ec/direc
tions_of
_wear.h
tml
远端（全身反应）
淋巴结坏死，组织
细胞病；肝、脾、
淋巴肉芽肿，过敏
反应，遗传毒性，
致癌性
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生物相容性评价
生物相容性试验和评价
 材料/器械在机体中的反应
• 材料反应：由体液、细胞、酶等机体作用引起的材料
降解、生理腐蚀、性能褪变等
• 宿主（机体）反应：材料/器械引起的机体反应
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生物相容性及其检验评价
反应结果
 植入材料或器械被机体接受；
由于器械或材料的物理、化学、力学和生物学
性能等各方面的性能优良，能被机体所接受，
未出现组织反应或只出现轻微的组织反应；
 植入材料或器械部分被机体组织接受；
因材料或器械的某些性能还不能为机体接受而
出现一些不良反应；
 植入材料或器械不能为机体组织接受，因而
引起很多不良反应，甚至危及生命
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骨结合植入物-概述
 骨接合植入物：
主要是临床用于治疗骨折的产品；
主要包括：金属接骨板、金属接骨螺钉、金属髓内针、金属矫形用钉、金属
矫形用棒等
 AO临床骨折治疗4原则：
复位与固定重建解剖关系
根据骨折的特点选择固定方式
细致操作，轻柔复位以保护软组织及血供
全身及患部的早期和安全的活动训练
 决定手术成功的因素：
材料系统
植入器械的形态结构设计
生物学环境：手术设计及技术，术后护理和维护
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骨结合材料的失效原因评价
临床使用中的最大问题-断裂：
 当一个内固定物连接一处很长的缺损并受到不断增加的负
荷时（如不断负重），所产生的应力最终会达到强度极限
而致内固定物断裂。这种常见的情况被称为“负荷始动断
裂”。
 另一种情况存在于骨折高负重区域。当骨折面吸收而间隙
加宽时，内固定的应变最终达到了临界极限——“形变始
动断裂”。有效负荷一定时，钢板的断裂则取决于钢板的
厚度和间隙的宽度。一块较厚的钢板在较小的弯曲角度会
断裂，这是由于在同样弯曲角度上，较厚的钢板承受着较
高的应变。对于内固定物的这种分析很为重要，因为在内
固定中“形变始动”的情况很常见。
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骨结合植入物的断裂
 目前，无论怎么选择，骨结合植入物所使用的材料与天然
的自体骨依然有较大的差距，骨结合植入物只能部分的替
代天然骨的功能，同时，由于其没有生命，不能动态的适
应机体内的复杂的连续变化，因此，断裂失效的危险只能
控制，而无法完全消除。
 长期植入后发生断裂的植入体，因其已经与复杂的体内环
境发生了持续的相互作用，以目前的科技水平，尚不能对
这些复杂的相互作用进行细致的评价，因此除非是显而易
见的制造上的缺陷，追寻其失效的原因是极为困难的。这
种情况下对同批生产的未使用的器械进行评价可能会更有
价值。
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骨与关节替代物-概述
 骨与关节替代物：
用于骨与骨关节损伤后的替代；
 关节替代物因质量问题引起事故的危害：
物理性能不合格，造成关节替代物断裂，致使患者必须进行二次手术；
化学性能，生物学性能不合格，植入体内后发生腐蚀，造成不愈性炎症，导
致患者残疾；
 髋关节假体：
结构分为全髋与半髋关节假体；全髋：髋臼、股骨球头
股骨柄；半髋：股骨球头、股骨柄；
固定方式：骨水泥型与非骨水泥性（生物型）；
涉及材料类型：金属、高分子聚合物、陶瓷
YY 0118—2005《髋关节假体》
 羟基磷灰石人工骨
ISO13779-1：2000；目前多用于非承重部位的骨替代；
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人工髋关节
主要技术性能要求：
YY 0118—2005《髋关节假体》
骨水泥固定人工关节
关节柄：钛合金——符合医用钛合金规范，加工精度及表面光洁度
关节臼：超高分子量聚乙烯
分子量、灰份、强度、辐照灭菌后性能的 变化、加工精度
金属杯：钛合金——符合医用钛合金标准
关节头： Co-Cr合金，陶瓷
材质、缺陷、表面光洁度、强度、加工精度、
与关节柄的配合、灭菌后结构性能的变化（陶瓷）
骨水泥：相应的性能规范
耐磨性， 抗疲劳性；
涂层人工髋关节（生物型，无骨水泥固定）
涂层厚度、涂层化学组成及结晶度，涂层—基体界面结合强度
其它性能同于骨水泥固定人工髋关节
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关节假体-针对其特点的评价项目
疲劳和磨损性能
股骨部件的疲劳性能试验：ISO 7206-4；
股骨柄部件的头颈部位疲劳性能：ISO 7206-6；
全髋关节置换植入物的磨损特性
内部质量
铸造合金产品应该进行X射线检查；
锻造合金产品应该进行显微组织检查；
From：
http://www.azom.com/d
etails.asp?ArticleID=909
#
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髋关节的磨损
Form http://www.cgmh.org.tw/intr/intr4/c8270/ortho
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http://engineering.dartmouth.edu...e
ar.html
http://www.tsuhp.com/implant_bone_ing
rowth.jpg
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羟基磷灰石陶瓷
 羟基磷灰石烧结形成的生物活性陶瓷
 生物活性：植入体内后可通过生物化学反应与骨形成化学键
性结合
 有多种形态：粉体、颗粒、块状
 主要检测指标
化学分析：钙磷原子比（Ca/P）应为：
1.65 ≤ Ca/P ≤ 1.82
微量元素 ：金属总量最大允许极限值是 50mg/kg
结晶相含量：应不少于95%
抗压强度：>1.5MPa
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