OPIJATNI AGONISTI I ANTAGONISTI



Narcotici su lijekovi koji imaju analgetičko i sedativno dejstvo



Opioidi su lijekovi koji imaju dejstvo slično morfinu

Klasifikacija opioida

  

prirodni



fenantreni

  morphine 10% codeine 0.5%  thebaine 0.2%

semisintetski

   heroin oxymorphone Hydromorphone

sintetski

    meperidine methadone morphinians benzamorphans

Hemija

       

Morfin

pentaciklični alkaloid (5 prstenova) Kiseoničke veze na 4,5 poziciji Tri glavna prstena(a, b, c) fenolne grupe (s/a hydroxyl, alcoholic, OH) na poziciji 3 i 6 Modifikacija na ovim pozicijama dovodi do promjena u farmakokinetici i potentnosti lijeka Azot na 16 poziciji (n16) Dodatkom alkilne grupe na n16 morfin se konvertuje u nalokson (agonista u antagonistu)

OPIJATNI RECEPTORI



Mi receptor (OP

3

)



Fizička zavisnost



E

uforija 

A

nalgezija (supraspinalna) 

R

espiratorna depresija

OPIJATNI RECEPTORI



kappa receptor(OP

2

)



S

edacija 

A

nalgezija (spinalna) 

M

ioza

OPIJATNI RECEPTORI



Delta receptor

 

(OP

1

)

a

nalgezija (spinalna i supraspinalna) Oslobađanje hormona rasta 

Sigma receptor

  disforija h alucinacije (vizuelne i slušne)  respiratorna i vazomotorna stimulacija  midrijaza

OPIJATNI RECEPTORI

 

Distribucija OP receptora u CNS nije uniformna Mjesta najveće koncentracije OP receptora: 1. cerebral cortex 2. amygdala 3. septum 4. thalamus 5. hypothalamus 6. midbrain 7. spinal cord

Endogeni opioidni peptidi

  Identifikovane su tri porodice peptida:

enkefalini, endorfini

i

dinorfini.

Svaka porodica potiče od različitih prekursorskih polipeptida: -proenkefalin (proenkefalin A), -proopiomelanokortin (nastaje endorfin, melano-stimulantni hormon i ACTH) -prodinorfin (proenkefalin B)

Farmakokinetika



apsorpcija

 Brza apsorpcija iz GI trakta, nazalne mukoze, potkožnog tkiva i mišića   Vezuje se za proteine plazme, ravnomjerno se raspdjeljuje u tkiva (bubrezi, jetra,pluća, slezina) Krvno moždanau barijeru dobro prolaze heroin i kodein, slabije morfin (osim kod djece!)  Svi dobro prolaze kroz placentu

Farmakokinetika

      

metabolizam/ekskrecija

Metaboliše se u jetri konjugacija sa glukuronskom kiselinom

Ekskrecija putem bubrega

Poluvrijeme života 2.5 do 3 sata morfin 3 glukuronid je glavni ekskretorni metabolit Dejstvo doze od10 mg je 3 do 5 sati

Narkotički analgetici se vežu za različite vrste opijatnih receptora Opijatni receptori : μ(OP3), К (OP2) , δ (OP1), σ (sigma) Fentanil je agonist, buprenorfin nije Fentanil je kompatibilan sa morfijumom, koji je zlatni standard

NAČIN DAVANJA

 Efekt oralno primjenjene doze morfina znatno slabiji od parenteralno datog (zbog efekta prvog prolaza kroz jetru)  Za izazivanje istog efekta oralna doza znatno veća od parenteralne  IV morfin djeluje brzo i njegovi glavni efekti se ispoljavaju na CNS

CNS je primarno mjesto djelovanja morfina

 Analgezija povišava prag za percepciju bola, bol i morfin su međusobno antagonisti  Sedacija san, u dubokom snu povišen prag za percepciju bola  promjena ponašanja (euforija, pospanost, apatija, smanjenje fizičke aktivnosti, letargija)  Disforija (kod zdrave osobe, bez bolova)

Efekti morfina na respiraciju

Dovodi do dozno zavisne depresije disanja

 Smanjuje brzinu respiracija  Smanjuje volumen  Smanjuje razmjenu gasova

Efekti morfina na respiraciju



Aktivacija mi (OP3) receptora produkuje respiratornu depresiju

 Morfin smanjuje osjetljivost medularnih respiratornih centrara prema CO 2  Disanje se održava zahvaljujući hipoksičnom stimulusu hemioreceptora u karotidnom sinusu i luku aorte.

Oprez kiseonik!!!

 Retencija CO 2 dovodi do vazodilatacije i porasta intrakranijalnog pritiska

Drugi centralni efekti morfina



nauzeja i vomitus

– stimulacija centra za povraćanje u produženoj moždini  Centralnim djelovanjem morfin prouzrokuje miozu (patognomoničan znak trovanja opioidima)  Inhibiše refleks kašlja (antitusičko djelovanje)

Predoziranje



Visoke doze (predoziranje) morfina:

 Dovode do konvulzija, stimulacijom sigma receptora

Kardiovaskularni efekti



vazodilatacija, hipotenzija zbog:

 oslobađanja histamina,  supresije centralnog adrenergičkog tonusa

i

 supresije refleksne vazokonstrikcije

Efekti morfina na GI trakt

 

Opstipacija Povećava tonus glatkih mišića crijeva i smanjuje peristaltičku aktivnost (motilitet) crijeva

Smanjuje sekreciju HCl   Usporava pražnjenje želuca ne razvija se tolerancija na opstipaciju

Efekti morfina na različite glatke mišiće

   

Bilijarni trakt

 Značajno povećava intrabilijarni pritisak,    10 puta veći nego normala (normal is 20 mm H 2 0 pressure) Zbog kontrakcije Oddi-jevog sfinktera U žučnim kolikama morfin se primjenjuje sa spazmoliticima

urinarni trakt

  Povećava tonus glatkih mišića mokraćnih puteva-retencija urina Za otklanjanje bubrežnih kolika sa spazmoliticima

Mišići bronha

 Bronhokonstrikcija, zbog povećanog oslobađanja histamina

uterus

 Kontrakcija utrusa

Neuroendokrini efekti morfina

 Inhibiše oslobađajućeg kortikotropin oslobađanje hormona oslobađajućeg zato smanjuje koncentraciju gonadotropin (GnRH) faktora (CRF), luteinizirajućeg hormone (LH), folikul stimulišućeg hormona (FSH), ACTH, i b- endorfina; i  Kao rezultat smanjenja koncentracije hormona hipofize, koncentracija testosterona i kortizola u plazmi pada.

trofičkih

Tolerancija na morfin

Tolerancija se razvija prvenstveno prema depresivnim efektima

 nauzeja  analgezija  sedacija  respitatorna depresija  kardiovaskularni efekti   euforija

ne prema nadražajnim dejstvima:

  mioza opstipacija

Toksičnost morfina



Akutno predoziranje

 Respiratorna depresija  Mioza (pupile veličine glavice čiode)  koma 

Tretman

 1. adekvatna ventilacija  2. dati OPIOIDNE antagoniste (naloxone)

Indikacije



Analgezija i za najjače bolove



preoperativna medikacija

 

postoperativna medikacija akutni plućni edem

 

Dijareja-neopravdano kašalj

Kontraindikacije

 P ovišen intrakranijalni pritisak  Bronhijalna astma   Akutno trovanje etanolom HOBP (emfizem,hronično plućno srce)  Hipotireoidizam, adisonizam    Konvulzivna stanja O štećenje funkcije jetre i bubrega K ombinacija čistih agonista i agonista/antagonista

Interakcije

**Generalno,koadministracija CNS depresora sa OPIOIDIMA dovodi do pojačanja depresornih efekata

Interakcije

OPIOIDI i fenotijazini

 P ojačanje depresornih efekata na CNS (respiratorna depresija)  Ortostatska hipotenzija

OPIOID I i triciklički antidepresivi

 Hipotenzija 

meperidine i MOA inhibitori

ekscitacija, rigidititet, hipertenzija, i ozbiljna respiratorna depresija

morfin i amfetamin

 P ovećano analgetičko djelovanje

Kodein

 promjena metilne grupe na 3 poziciji (substitucija hydroksilne grupe)  1/10 potentnosti morfina   Laka apsorpcija iz GI trakta Daje se oralno  M etabolizuje se slično morfinu preko glukuronske kiseline  antitusik

Heroin (diacetilmorfin)

 na 3 i 6 hidroksi poziciji, acetil grupumjesto hydroksilnih grupa  heroin je najlipofilniji OPIOID  morfin je najmanje lipofilan OPIOID

Apstinencijalni sindrom

 Apstinencijalni sindrom OPIOIDA (rebound effect)  midrijaza    dijareja vazokonstrikcija

Nesanica

, nemir, razdražljivost

Hidromorfon

       Čisti agonist 9 puta potentniji od morfina Izaziva intenzivniju sedaciju od morfina ali manje euforije, tako da nije “omiljen” za zloupotrebu R jeđe opstipacije u poređenju sa morfinom Ne izaziva miozu Toleranc ija i fizička zavisnost je intenzivnija nego kod morfina zbog visoke potentnosti Respiratorna depresija slično morfinu

Fentanil

      S intetički lijek 80 do 100 puta potentniji od morfina Veoma brzo nastupa djelovanje (5 min) Kratko djelovanje (30-45 min) Koristi se preoperativno Česta zloupotreba ,ulično ime “

china white ”

Meperidin (petidin)

 S lično dejstvo na CNS morfinu    sedacija, analgezija, respiratorna depresija P otentnost slična morfinu A pstinencijalni sindrom sličan morfinu

Meperidin



R azličito od morfina:

Češća respiratorna depresija Češća bronhokonstrikcija -R jeđe opstipacija -N ema antitusički efekat -uzrokuje midrijazu  T oksični efekti slični atropinu  Suva usta, poremećaj vida, crvena koža, tahikardija  Česta zloupotreba od strane zdravstvenih radnika

Metadon

 F armakološka aktivnost slična morfinu,  Dugo djelovanje (16 do 20 h)   Primjenjuje se oralno M oćan analgetik  Tolerancija i zavisnost se razvijaju sporije nego kod morfina, apstinencijalni simptomi blaži  Koristi se u tretmanu odvikavanja od narkotika

Difenoksilat

    koristi se kao lijek za liječenje dijareje S labo analgetičko djelovanje u terapijskim dozama N ema antitusičke efekte U visokim dozama može prouzrokovati respiratornu depresiju i euforiju

Analgetici sa agonističkim/antagonističkim djelovanjem  Buprenorfin -agonist na OP3 (niska efikasnost) -antagonist na OP2 i OP1 receptorima iako se koristi kao analgetik može antagonizovati dejstvo snažnih opijata -alternativa metadonu u terapiji zavisnosti od opijata

Analgetici sa agonističkim/antagonističkim djelovanjem 

Pentazocin -

kapa agonist (OP2)

-

blagi mi antagonist (OP3) Ne kombinovati mješovite agoniste/antagoniste sa čistim agonistima !!

Antagonisti opijata

 Dva lijeka:

nalokson

antagonisti) i

naltrekson

( čisti

Antagonisti opijata

Nalokson

 N ema analgetičku aktivnost  Kompetitivni antagonista na svim opijatnim receptorima  “Miče” morfin sa svih opijatnih receptora, poništava sve efekte opijata   Djelovanje nastupa za 3-5 min Trajanje djalovanja 30 45 minuta, potrebna češća aplikacija  Uvodi zavisnika u apstinencijalni sindrom  P ovećava krvni pritisak

Antagonisti opijata

Naltrekson

 Ima slične efekte naloksonu  Uzima se oralno, tako da nije podesan u akutnom trovanju  Dugo dejstvo, blokira dejstvo heroina 24h-48h  Koristi se u terapiji “održavanja” u liječenju zavisnosti od opijata i alkohola