Transcript Excreción de fármacos

¿Cómo se termina el efecto de
los fármacos?
Dr. Jacinto Santiago Mejía
Depto. de Farmacología, Facultad de
Medicina, UNAM
Mayo de 2010
Con su eliminación
Rutas principales
• Definición: procesos
mediante los cuales el
organismo termina con el
efecto de los fármacos o
sus metabolitos.
• En la práctica, la
eliminación es una suma
del:
1. Metabolismo
hepático, y
2. La excreción
Tomado de: N Engl J Med 2003;
348:529-557.
Excreción
• Excreción: procesos mediante los cuales el
organismo saca (expulsa) fármacos,
metabolitos, electrolitos.
Rutas de excreción (salida):
• Secreción en el tracto biliar (heces), ruta
importante para varios fármacos metabolizados
en hígado
• Pulmón: principal órgano de excreción de
sustancias volátiles
• Otras secreciones: sudor, saliva, lágrimas,
leche materna. Especialmente de fármacos
liposolubles, no ionizados.
2. Excreción renal de fármacos
• La mayor parte de los
fármacos y metabolitos
solubles en agua se
excretan (salen) por
riñón, a través de la
orina
Riñón, principal órgano excretor
Es el resultado de tres procesos fundamentales de la función renal
1. Filtración glomerular
2. Secreción tubular activa
3. Reabsorción tubular pasiva
en todo el túbulo
7
1. Filtración Glomerular
– Flujo sanguíneo a través de los
glomérulos: 1 200 ml/min
– 10% (120-125 ml/min) es filtrado,
constituyendo la tasa de filtración
glomerular (TFG)
– El fármaco libre, a través de las
fenestras capilares, acompaña a
este filtrado y entra al espacio de
Bowman
– La solubilidad y pH del fármaco no
influyen en este proceso
Factores que afectan la filtración glomerular
El tamaño del fármaco y su unión a proteínas sí influye
en la Filtración glomerular
– Las grandes fenestras capilares permiten que los fármacos
difundan al filtrado glomerular (peso molecular < 20 000)
– La mayor parte de fármacos cruzan libremente porque
tienen pesos moleculares de 200 a 1000 daltons, excepto
macromoléculas como heparina,
– La albúmina (PM 68 000) no se filtra y los fármacos que se
unen a ella, como la warfarina que se une 98 % , tiene
filtración reducida.
Consecuencias…
1. Los compuestos liposolubles y los no
ionizados, se pueden reabsorber
2. Los compuestos polares y los
hidrosolubles se filtran por
glomérulos, difícilmente se
reabsorben y se secretan poco.
– Pueden ser herramientas para medir
la filtración glomerular.
•
Inulina
La creatinina y la inulina no se unen
a proteínas, se filtran, no se
reabsorben y:
– Sus valores de excreción se
usan como medidas de la
Tasa de Filtración Glomerular.
Creatinina
Parámetros: 1) tasa de filtración glomerular estimada y 2) tasa de
depuración de un fármaco
1.
2.
Volumen de sangre que se filtra en los riñones en un minuto
Volumen de sangre que ha sido depurado del fármaco en un minuto
– Inulina vía i.v. (se elimina exclusivamente por filtración),
– Se depuran 125 ml de sangre/min = depuración de inulina
ml/min
• Depuración (ml/min) = U x V
P
• U = [sustancia] por ml de orina
• V = volumen de orina excretada por minuto
• P = [sustancia] por ml de plasma
=125
• Depuración de inulina = 1mg/ml x 1 ml/min = 125 ml/min
0.008 mg/ml
• La depuración es idéntica al ritmo con que se filtra en los glomérulos
B. Cociente de excreción = a la
Depuración renal del fármaco (ml/min)
Filtración glomerular normal (ml/min)
Cociente de excreción:
= a 1: igual a velocidad de filtración glomerular: inulina
< a 1: fármaco es filtrado, posiblemente también secretado, y
después reabsorbido en parte.
= a 0: p.ej., glucosa es filtrada, en condiciones normales la
depuración es 0, debido a que se reabsorbe por completo en
los túbulos
> a 1: indica que la excreción incluye secreción, además de
filtración: penicilina
Niveles de Creatinina; medida aprox. de la eficiencia de
filtrado glomerular.
• En condiciones normales, la depuración de creatinina = 90-120
ml/min (100%),
–
una  de la depuración indica insuficiencia en el filtrado.
• En la práctica, existe una correlación entre:
–
Creatinina sanguínea y
•
•
•
•
<1.3 mg/Decilitro
1.3 – 2.5
2.5 – 10
>10
% de filtrado glomerular
>50%
25 – 50%
10 – 25%
< 10 %
Factores que afectan la filtración
Enfermedad renal
2. Depuración por Secreción tubular (activa).
– Fármaco que escapó a la
filtración, deja el glomérulo a
través de la arteriola
eferente, la cual forma un
plexo capilar que rodea a los
túbulos proximales.
– La secreción ocurre allí por
dos sistemas de transporte
activo:
• Para fármacos ácidos
débiles (c/carga
negativa, aniones)
• Para fármacos bases
débiles (c/carga positiva,
cationes)
Consecuencias sobre secreción tubular
• A este nivel se dan
interacciones deseables o
indeseables
– Bases con bases
• Cimetidinaprocainamida
Vasos en la corteza renal
– Ácidos con ácidos
First-orde r e limination
P las m a c onc entration (C p)
• Probenecid-penicilina,
prolonga su acción
• Los procesos activos son
saturables, de forma que el
aclaramiento renal puede ser
no lineal en dosis altas.
Tim e (h)
Comentarios sobre la secreción tubular
• 80-90% del fármaco libre pasa por los capilares peritubulares
del túbulo proximal
• Los sistemas de transporte los transfieren a la luz tubular
– Para ácidos como furosemide, glucorónidos,
indometacina, metotrexato, penicilina, diuréticos tiazída,
ác. úrico.
– Para bases como amilorida, dopamina, histamina, morfina,
5-HT, triamtereno.
• Es un transporte contra un gradiente de electroquímico,  
la concentración plasmática casi a cero.
• Es un mecanismo muy eficaz en la eliminación renal de
fármacos.
• Ej. Penicilina, unida a proteínas en 80%, se filtra poco pero se
secreta mucho, tasa de depuración muy alta.
Utilidad práctica
• En los recién nacidos, especialmente
prematuros, el desarrollo de los mecanismos
de secreción aun son incompletos.
3. Difusión pasiva en el túbulo renal
(reabsorción)
Rutas de eliminación
• 99% del agua se reabsorbe
en los túbulos, solo 1% del
filtrado  orina
• Entonces, 99% del fármaco
filtrado puede ser
reabsorbido si es:
– Liposolubles
– No ionizado
– pH urinario, adecuado
N Engl J Med 348:529-557, 2003
Consecuencias del atrapamiento iónico en la luz
tubular: excreción
• F. Básico se excreta fácilmente en
orina ácida (frutas cítricas). El
cloruro de amonio eleva la acidez
al incrementar la concentración
de hidrogeniones (H+) libres.
• F. Ácido se excreta en orina
alkalina (bicarbonato,
acetazolamida)
• Los fármacos ionizados (digoxina,
aminoglucósidos) se excretan
fácilmente,
Depuración renal = filtración + secreción – reabsorción.
B. Cociente de excreción = al
Depuración renal del fármaco (ml/min)
Filtración glomerular normal (ml/min)
Interpretación del cociente de excreción:
= a 1: igual a velocidad de filtración glomerular: inulina
< a 1: fármaco es filtrado, posiblemente también secretado, y
después reabsorbido en parte.
= a 0: glucosa es filtrada, en condiciones normales la depuración
es 0, debido a que se reabsorbe por completo en los túbulos
> a 1: indica que la excreción incluye secreción, además de
filtración: penicilina
Requisito: administración intravascular
Factores que afectan la tasa de filtración
glomerular
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Enfermedad renal
Embarazo (aumenta)
Perfusión renal reducida
Edema o déficit del líquido extracelular
Uso de antiinflamatorios no esteroides
Carga proteínica aguda e ingesta proteínica habitual
Control de glucosa sanguínea (en pacientes con diabetes)
Nivel de presión arterial y clase de antihipertensivos usados
Otros factores que modifican la depuración renal
Por lo tanto, cuidar pacientes con:
– Enfermedad renal
– Ancianos
– Enfermedad aguda grave
– Interacción entre fármacos
Error médico común en los hospitales del
mundo es que no se ajuste la dosis
• De 20% a 46% de las prescripciones requieren ajuste de dosis por
función renal inapropiada.
Si no se hace este ajuste
Algunas conclusiones
1. La eliminación es la suma del metabolismo (hepático) y de la
excreción (renal).
2. La excreción renal es el efecto neto de la filtración, secreción
y reabsorción tubular.
3. Para fármacos que sólo son filtrados, la excreción depende
de la tasa de filtración glomerular y de la fracción libre.
4. La secreción tubular es un proceso activo, susceptible de
saturación y competitividad.
5. La reabsorción tubular, generalmente, es por difusión pasiva.
6. Depuración total es la suma de todos los sitios que
metabolizan y excretan fármacos o sus metabolitos.
Lecturas recomendadas
1.
2.
3.
4.
5.
Levine’s Pharmacology. Drug actions and reactions. Seventh
edition, 2005.
Introduction to pharmacokinetics and pharmacodynamics. The
quatitative basis of drug therapy. Tozer and Rowland, 2006.
Glomerular filtration rate, proteinuria, and other markers. Am
Fam Physician. 2004;70:1091-1097.
Snyder S, Pendergraph B. Detection and evaluation of chronic
kidney disease. Am Fam Physician. 2005;72:1723-1732, 17331734.
Masereeuw R, Russel FG. Mechanisms and clinical implications of
renal drug excretion. Drug Metab Rev 2001;33:299-351.
Ácido acetilsalicílico
¿Como se elimina?
Metabolismo hepático
Se convierte a salicilato (activo)
¿Cómo se elimina el salicilato?
Metabolismo hepático
• The metabolites include salicyluric acid, salicyl
phenolic
glucuronide,
salicylic
acyl
glucuronide, gentisic acid, and gentisuric acid.
The formation of the major metabolites,
salicyluric acid and salicyl phenolic
glucuronide
Por los riñones sin cambios
• Depends on urinary pH, about 30% of a dose
being excreted in alkaline urine compared
with 2% of a dose in acidic urine.
• Renal excretion involves glomerular filtration,
active renal tubular secretion, and passive
tubular reabsorption.
¿Cómo se eliminan los metabolitos?
Excreción renal
El ácido acetilsalicílico tiene un valor
de depuración total de 10 mL/min/kg
¿Qué significa?
Uno de los parámetros
farmacocinéticos del proceso de
eliminación ¿es?
Tiempo de vida media
para el ácido salicílico en dosis
terapéuticas es de 2 a 3 horas pero en
dosis tóxicas se incrementa (15 a 30
horas) ¿Por qué?
Porque se elimina por metabolismo
hepático y puede saturarse