Transcript Χημειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών ουρολοιμώξεων: ναι, όχι

Χημειοπροφύλαξη υποτροπιαζουσών
ουρολοιμώξεων: ναι, όχι και με τι
Χαράλαμπος Ανταχόπουλος
3η Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ
Ουρολοιμώξεις
•
Συχνές βακτηριακές λοιμώξεις της παιδικής ηλικίας
•
Προδιαθεσικοί παράγοντες (κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση,
συγγενείς ανωμαλίες, νευρογενής κύστη)
•
Μακροχρόνιες επιπτώσεις (νεφρικές ουλές, έκπτωση νεφρικής
λειτουργίας)
•
Ευαισθητοποίηση των παιδιάτρων!
•
Μέχρι αρχές δεκαετίας 2000 σε εμπύρετες ουρολοιμώξεις:
ενδοφλέβια θεραπεία, έλεγχος με υπερηχογράφημα (U/S),
κυστεογραφία (ΚΟΥΓΡ), σπινθηρογράφημα (DMSA).
Χημειοπροφύλαξη (Χ/Π) σε παιδιά με κυστεοουρητηρική
παλινδρόμηση (ΚΟΥΠ)
2
Χημειοπροφύλαξη
•
Χορήγηση αντιμικροβιακών δραστικών έναντι ουροπαθογόνων σε
μικρές δόσεις
•
Παλαιότερα: σε κάθε παιδί με ΚΟΥΠ ή ανατομικές / λειτουργικές
ανωμαλίες του ουροποιητικού
•
Χ/Π → πρόληψη ουρολοιμώξεων → πρόληψη νεφρικών ουλών →
διατήρηση νεφρικής λειτουργίας
•
Τελευταία: συστηματική διερεύνηση της αποτελεσματικότητας της
Χ/Π στην πρόληψη των ουρολοιμώξεων και των νεφρικών ουλών
•
Evidence-based medicine, πρόβλημα αντοχής στα αντιβιοτικά
3
Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με
κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση
•
Αρκετές μελέτες από το 2000 και μετά
•
Ετερογένεια (σχεδιασμός, πληθυσμός ασθενών,
βαθμός ΚΟΥΠ, μελετούμενοι παράμετροι)
•
Ορισμένες μόνο ελεγχόμενες-τυχαιοποιημένες, καμία τυφλή
•
Ηλικίες 0-18 ετών
•
Συνήθως παιδιά με ΚΟΥΠ Ι-ΙΙΙ βαθμού, πολύ λιγότερα με IV-V
•
Έκβαση: αριθμός ουρολοιμώξεων (συνολικά / εμπύρετων), σπάνια
σχηματισμός νεφρικών ουλών
4
Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με
κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση
•
Αμερικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (2011): μετα-ανάλυση
σημαντικότερων μελετών
•
Η χορήγηση Χ/Π δεν συσχετίσθηκε με στατιστικά σημαντική μείωση
των υποτροπών των εμπύρετων ουρολοιμώξεων, ανεξάρτητα από
το βαθμό της ΚΟΥΠ (I, II, III, IV)
•
Όμως όσο αυξάνει ο βαθμός της ΚΟΥΠ τόσο ελαττώνεται ο αριθμός
των παιδιών που μελετήθηκαν καθώς και ο σχετικός κίνδυνος
εμφάνισης πυελονεφρίτιδας με χορήγηση Χ/Π
Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749, Montini G, Pediatrics 2008, 122:1064
Garin EH, Pediatrics 2006, 117:626, Pennesi M, Pediatrics 2008, 121:e1489
Craig JC, N Engl J Med 2009, 361:1748, Roussey-Kesler G, J Urol 2008, 179:674
5
Brandström P, J Urol 2010, 184:286
Σχετικός κίνδυνος υποτροπής εμπύρετης
ουρολοίμωξης σε παιδιά που λαμβάνουν
χημειοπροφύλαξη ανάλογα με το βαθμό της ΚΟΥΠ
Βαθμός ΚΟΥΠ
Αριθμός
παιδιών
Αριθμός
μελετών
Σχετικός κίνδυνος
(95% όρια
αξιοπιστίας)
0
549
3
0,62 (0,30-1,27)
I-II
455
5
0,94 (0,49-1,80)
III
347
6
0,74 (0,42-1,29)
IV
122
3
0,69 (0,39-1,20)
V
5
1
0,40 (0,08-1,90)
Finnell SM, Pediatrics 2011, 128:e749
6
Όφελος από χορήγηση χημειοπροφύλαξης σε
κορίτσια 1-2 ετών με ΚΟΥΠ III-IV βαθμού
Brandström et al, J Urol 2010, 184:286
7
Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με
κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση
•
Δεν μπορεί να αποκλεισθεί όφελος από τη χορήγηση Χ/Π σε παιδιά
με ΚΟΥΠ ≥ III βαθμού, ιδιαίτερα σε ορισμένες ομάδες (μικρή ηλικία,
κορίτσια) – ανάγκη μελέτης μεγαλύτερου αριθμού παιδιών
•
Λογική προσέγγιση (αναμένοντας περισσότερα δεδομένα, μελέτη
RIVUR): όχι Χ/Π σε παιδιά με ΚΟΥΠ I & II βαθμού, για μεγαλύτερου
βαθμού ΚΟΥΠ πιθανόν να έχει θέση
•
Μελέτη RIVUR: διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη,
ολοκληρώθηκε πρόσφατα:
- 607 παιδιά (558 κορίτσια, 49 αγόρια)
- Διάμεση ηλικία 12 μήνες
- ΚΟΥΠ I, II, III & IV βαθμού σε 11%, 42%, 38% και 8% αντίστοιχα
Carpenter MA, Pediatrics 2013, 132:e34
8
Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με
νευρογενή κύστη
•
Ατελής κένωση κύστης → στάση ούρων → ανάπτυξη μικροβίων →
ασυμπτωματική βακτηριουρία / απύρετη ουρολοίμωξη (επίταση
ακράτειας ούρων, δύσοσμα ούρα) / εμπύρετη ουρολοίμωξη
•
Πρόληψη: διαλείποντες καθετηριασμοί, αντιχολινεργικά φάρμακα
(αποβολή ούρων)
•
Χ/Π: χρησιμοποιείται συχνά, ωστόσο πρόβλημα ανάπτυξης αντοχής
ουροπαθογόνων (χρόνιες καταστάσεις)
•
Αξιολόγηση πιθανού οφέλους από Χ/Π:
- ασυμπτωματική βακτηριουρία;
- απύρετη ουρολοίμωξη;
- εμπύρετη ουρολοίμωξη;
de Jong T, Pediatr Nephrol 2008, 23:889
9
Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176
παιδιά με δισχιδή ράχη
Zegers, J Urol 2011, 186:2365
10
Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη μελέτη σε 176
παιδιά με δισχιδή ράχη
•
Διακοπή Χ/Π → στατιστικά σημαντική αύξηση επεισοδίων
ασυμπτωματικής βακτηριουρίας / απύρετης ουρολοίμωξης
•
Μη σημαντική αύξηση των επεισοδίων εμπύρετης ουρολοίμωξης
(ωστόσο: μικρός αριθμός επεισοδίων – λίγα παιδιά με ΚΟΥΠ)
•
→ Σε παιδιά με νευρογενή κύστη και μικρό αριθμό εμπύρετων
ουρολοιμώξεων, η διακοπή της Χ/Π φαίνεται ασφαλής.
Zegers, J Urol 2011, 186:2365
11
Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή
υδρονέφρωση
•
Δεν έχει τεκμηριωθεί επιστημονικά η χορήγησή της σε όλα τα παιδιά
με συγγενή υδρονέφρωση
•
2009, Αμερικανική Ουρολογική Ένωση: Χ/Π ενδείκνυται για σοβαρή
υδρονέφρωση (βαθμού III-IV κατά SFU, Society for Fetal Urology)
•
Καναδική Ουρολογική Ένωση: ρόλος Χ/Π αμφιλεγόμενος
12
Χημειοπροφύλαξη σε παιδιά με συγγενή
υδρονέφρωση
•
Μετα-ανάλυση μελετών από 1990-2010
•
Η Χ/Π είναι σκόπιμη σε παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση (III
& IV κατά SFU)
•
7 παιδιά με υψηλού βαθμού υδρονέφρωση θα πρέπει να λάβουν
Χ/Π για να προληφθεί ένα επεισόδιο ουρολοίμωξης
•
Η επίδραση σημαντικών παραγόντων (φύλο, ΚΟΥΠ, περιτομή) στο
αποτέλεσμα της Χ/Π δεν ήταν δυνατό να προσδιοριστεί με ακρίβεια
Braga LH, Pediatrics 2013, 131:e251
13
Χημειοπροφύλαξη: επιλογή
αντιμικροβιακών φαρμάκων
•
Κοτριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη – σουλφαμεθοξαζόλη),
νιτροφουραντοΐνη
•
Δραστικότητα έναντι ουροπαθογόνων, μεγάλος χρόνος ΗΖ, υψηλές
συγκεντρώσεις στο ουροποιητικό. OΧΙ σε έλλειψη G6PD
•
Κοτριμοξαζόλη: παιδιά ≥ 2 μηνών, δόση 2 mg/kg ΒΣ τριμεθοπρίμης,
x 1 (βράδυ)
•
Νιτροφουραντοΐνη: παιδιά ≥ 1 μηνός, δόση 1-2 mg/kg ΒΣ,
x 1 (βράδυ)
•
Δεν επάγουν την ανάπτυξη αντοχής σε άλλες ομάδες
αντιμικροβιακών (σε αντίθεση με τα β-λακταμικά αντιβιοτικά)
14
Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών
2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη
•
Προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη σε παιδιά 1 μηνός – 6 ετών που
έλαβαν Χ/Π για πρόληψη ουρολοιμώξεων
•
Τυχαιοποίηση μεταξύ κοτριμοξαζόλης – κεφαλοσπορινών 2ης γενιάς
(1:1), αλλαγή κάθε 6 μήνες (1 course)
•
Σύγκριση αποτελεσματικότητας
•
Σύγκριση είδους και ευαισθησίας μικροβίων από καλλιέργειες
ούρων ή από το στόμιο της ουρήθρας
•
N=97 παιδιά, διάμεση ηλικία 7,7 μήνες, 153 courses
Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki
15
Number of courses
Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών
2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη
Recurrence
No recurrence
100
p=0,62
80
60
40
20
0
SXT
2nd GC
Σύγκριση υποτροπών ουρολοιμώξεων
Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki
16
Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών
2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη
Enterobacteriaceae
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Pseudomonas aeruginosa
SXT Prophylaxis
Enterococci
2nd GC Prophylaxis
Αποτελέσματα κ/ων αποικισμού / ούρων από τις 2 ομάδες
(p≤0,002 για όλες τις διαφορές)
Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki
17
Κοτριμοξαζόλη έναντι κεφαλοσπορινών
2ης γενιάς ως χημειοπροφύλαξη
SXT prophylaxis
p=.00007
80%
p=NS
60%
Pre-course
40%
Post-course
80%
p=0.0027
60%
Pre-course
40%
20%
20%
0%
0%
SXT
p<0.01
100%
Resistance %
Resistance %
100%
2nd GC prophylaxis
b-lactams
Post-course
SXT
b-lactams
Διαφορές στην επαγωγή μικροβιακής αντοχής
Ioannidou M, ESPID 2012, Thessaloniki
18
Χημειοπροφύλαξη: επιλογή
αντιμικροβιακών φαρμάκων
•
Τα β-λακταμικά αντιβιοτικά (αμινοπενικιλλίνες με αναστολείς βλακταμασών, κεφαλοσπορίνες) δεν συνιστώνται γενικά ως Χ/Π για
πρόληψη ουρολοιμώξεων (δεν υπερέχουν ως προς την
αποτελεσματικότητα, μεγάλο πρόβλημα η ανάπτυξη αντοχής)
•
Πιθανές εξαιρέσεις: νεογνά-βρέφη ≤ 2 μηνών, έλλειψη G6PD
•
1/3 συνολικής ημερήσιας δόσης, 1 φορά την ημέρα (βράδυ)
19
Χημειοπροφύλαξη: επιλογή
αντιμικροβιακών φαρμάκων
•
Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ
παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli,
ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε
αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης
γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου
επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο
παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιού στη συνέχεια;
1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό
με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς)
2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη
20
Χημειοπροφύλαξη: επιλογή
αντιμικροβιακών φαρμάκων
•
Βρέφος 9 μηνών υπό Χ/Π με κοτριμοξαζόλη λόγω ΚΟΥΠ
παρουσιάζει εμπύρετη ουρολοίμωξη από Escherichia coli,
ανθεκτικό σε αμπικιλλίνη, κοτριμοξαζόλη και ευαίσθητο σε
αμοξυκιλλίνη / κλαβουλανικό οξύ, κεφαλοσπορίνες 2ης και 3ης
γενιάς. Αφού ολοκληρωθεί η θεραπεία του συγκεκριμένου
επεισοδίου ουρολοίμωξης, τι θα πρέπει να αποφασίσει ο
παιδίατρος σχετικά με τη Χ/Π του παιδιού στη συνέχεια;
1. Αλλαγή από κοτριμοξαζόλη σε κάποιο άλλο δραστικό αντιβιοτικό
με βάση το αντιβιόγραμμα (πχ, κεφαλοσπορίνη 2ης γενιάς)
2. Συνέχιση Χ/Π με κοτριμοξαζόλη
21
Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries)
•
Ρόλος στην πρόληψη ουρολοιμώξεων: ενδιαφέρει ιδιαίτερα λόγω
του προβλήματος μικροβιακής αντοχής
•
Προανθοκυανιδίνες: αναστολή προσκόλλησης εντεροβακτηριοειδών
στο επιθήλιο του ουροποιητικού, πιθανόν επίδραση και στη
φλεγμονώδη αντίδραση
•
2012, μετα-αναλύσεις: Cochrane (↓), Wang et al (↑)
•
2012, τρεις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες (μία σε παιδιά με
νευρογενή κύστη): προστατευτική δράση έναντι των υποτροπών
Jepson RG, Cochrane Database Syst Rev 2012, 10:CD001321,
Wang CH, Arch Intern Med 2012, 172:988, Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340
22
Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280, Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584
Χυμός / εκχύλισμα από κράνα (cranberries)
•
Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη δόση για την πρόληψη των
ουρολοιμώξεων
•
Δεν είναι γνωστή η βέλτιστη μορφή (χυμός ή εκχύλισμα σε δισκία)
•
Salo και συν., δόση: 5 ml/kg ΒΣ/ημέρα χυμού σε μία ή δύο δόσεις
(μέγιστο 300 ml/ημέρα) (μέση ηλικία 4,2 έτη).
•
Mutlu και συν., δόση: 1 κάψουλα εκχυλίσματος (500 mg)/ημέρα
(μέση ηλικία ασθενών 7,25 έτη)
•
Afshar και συν., δόση: 2 ml/kg ΒΣ χυμού 37% σε προανθοκυανιδίνη
(διάμεση ηλικία ασθενών 7 έτη)
Salo J, Clin Infect Dis 2012, 54:340
Mutlu H, ISRN Pediatr 2012, 2012:317280 23
Afshar K, J Urol 2012, 188 (4 Suppl): 1584
Ευχαριστώ για την προσοχή σας
24