Transcript ANTIREYMATIKA FARMAKA

ANTIΡΕΥΜΑΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
ΓΕΝΙΚΕΣ ΑΡΧΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ
ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Τ ΜΠΟΥΜΠΑΣ
Αντιρευματικά φάρμακα που
συνταγογραφούνται συχνά
• ΜΣΑΦ
• Ακεταμινοφαίνη
• Αντιοστεοπορωτικά (διφωσφονικά,
οιστρογόνα)
• Αντιυπερουριχαιμικά
• Κορτικοειδή
• Μεθοτρεξάτη-υδροξυχλωροκίνη
Φάρμακα στην Τρίτη Ηλικία
• Φαρμακοκινητική
-Απορρόφηση
-Κατανομή
- Μεταβολισμός
-Απέκκριση
• Φαρμακοδυναμική
• Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
• Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων υποκειμένων
νοσημάτων (comorbidity)
ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ
ΦΑΡΜΑΚΑ (ΜΣΑΦ, NSAID)
• Αναστέλλουν την κυκλοοξυγενάση (COX-COX1,
COX2.
• Αναστολή σύνθεσης προσταγλανδινών
• Cox-1: γαστροπροστασία, συσσώρευση αιμοπεταλίων,
σπειραματική διήθηση
• Cox-2: σπειραματική διήθηση
• Εκλεκτικοί αναστολείς Cox-2 (κοξίμπες):celecoxib,
rofecoxib,valdecoxib
ΜΣΑΦ- ΓΕ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (Ι)
• Ευρέως διαδεδομένη χρήση-ένα από τα
συχνότερα συνταγογραφούμενα φάρμακα διεθνώς
• 2,600 θάνατοι ετησίως σε ασθενείς με ΡΑ
(ΗΠΑ) λόγω επιπλοκών έλκους πεπτικού
(συνήθως ασυμπτωματικά)!!!
• O ρόλος του H. Pylori ασαφής. Επί ιστορικού
έλκους συνιστάται εξέταση πριν από την
χορήγηση ΜΣΑΦ ή ασπιρίνης και θεραπεία
εκρίζωσης
ΜΣΑΦ- ΓΕ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ (ΙΙ)
• Παράγοντες κινδύνου(American College of
Gastroenterology)
-ηλικία >60 (x4-5)
- ιστορικό έλκους ή γαστρορραγία (x4-5)
-σύγχρονη λήψη κορτικοειδών (x4-5)
-σύγχρονη λήψη αντιπηκτικών (x10-15)
-υψηλή (>2x) δόση (x10)
• Σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου πρόληψη με
μισοπροστόλη ή αναστολείς της αντλίας πρωτονίων
(όχι ανταγωνιστές υποδοχέων H2-πρόληψη μόνο
ελκους 12δακτύλου) ή λήψη εκλεκτικών αναστολέων
της Cox2).
• Οι στρατηγικές αυτές μειώνουν σημαντικά τις
επιπλοκές αλλά δεν τις μηδενίζουν.
ΜΣΑΦ-ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΑ εκτός ΓΕ
• Νεφροί
– Οξεία ανεπάρκεια, νεφρωσικό σύνδρομο
– Παράγοντες κινδύνου: αφυδάτωση, καρδιακή
ανεπάρκεια, κίρρωση
• Πνεύμονες
– Βρογχόσπασμος σε επιρρεπή άτομα
• Αιμοπετάλια
– Αιμορραγίες, θρομβώσεις (σπάνιες)
• ΚΝΣ
– Άσηπτη μηνιγγίτιδα, ψύχωση, εμβοές, κατάθλιψη,
νοητική έκπτωση
Ακεταμινοφαίνη
– Φάρμακο πρώτης εκλογής σε δόσεις μέχρι
4g/ημέρα στήν οστεοαρθρίτιδα (Αμερικανικές και
Ευρωπαϊκές οδηγίες)
– Συνεχής χρήση ακεταμινοφαίνης (και ασπιρίνης)
έχει ενοχοποιηθεί για χρόνια νεφρική ανεπάρκεια
(N Eng. J Med 2001).
– Αληθής συσχέτιση οφειλόμενη σε υποκείμενα
νοσήματα που υπαγορεύουν αυξημένη χρήση
αναλγητικών;
– Άλλες μελέτες εγείρουν την πιθανότητα για ΓΕ
τοξικότητα της ακεταμινοφαίνης-το εύρημα αυτό
δεν έχει τεκμηριωθεί.
Αντιϋπερουριχαιμικά φάρμακα
• Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία θεραπεύεται μόνο
στην Ελλάδα !!!!!
• Μυοπάθεια από κολχικίνη. Μείωση δόσης σε
0.5mg/ημέρα επί κρεατινίνης > 1.6 mg/dl
• Αλοπουρινόλη (συνήθης δόση: 300mg/ημέρα) στους
ηλικιωμένους 50-100mg/ημέρα αρχικά.
• Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (τοξική
επιδερμική νεκρόλυση- θανατηφόρες στο 20-30%)
• Τοξικότητα μυελού, ηπατίτιδα, νεφρίτιδα, αγγειίτιδα,
πυρετός
• Μείωση της δόσης της αζαθειοπρίνης κατά 50-75%
επί συγχορήγησης με με αλοπουρινόλη (η
αζαθειοπρίνη ως ανάλογο της πουρίνης
μεταβολίζεται από την οξειδάση της ξανθίνης)
Ουρική αρθρίτιδα
Επιβεβαίωση ουρικής αρθρίτιδας με εξέταση αρθρικού
υγρού γιά κρυστάλλους ουρικού οξέως
ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ
• Κλινική φαρμακολογία
• Μηχανισμοί δράσεως
• Θεραπεία
– Γενικές αρχές
– Παρενέργειες
_______________________________________________
Βιολογική Τ 1/2 (ώρες)
Σχετική δραστηριότητα
_______________________________________________
Υδροκορτιζόνη
Πρεδνιζόνη
Πρεδνιζολόνη
Δεξαμεθαζόνη
8-12
8-12
8-12
36-54
1
5
6
> 30
_______________________________________________
Μοριακή δράση
•
•
•
•
Σύμπλεγμα κορτικοειδών-υποδοχέα
Μετακίνηση στον πυρήνα
Αύξηση/μείωση μεταγραφής γονιδίων
Αναστολή σύνδεσης μεταγραφικών
παραγόντων όπως NFκB, AP-1
Mechanisms of glucocorticoid action
Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208
Nuclear factors involved in regulation of interleukin-2 gene expression
Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208
Φλεγμονή
• Διαπύδηση φλεγμονωδών κυττάρων
– Χημειοκίνες
– Μόρια προσκολλήσεως
• Ενεργοποίηση
• Ιστική βλάβη
Models of the pathogenesis of inflammation and immune injury
Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208
Cellular adhesion molecules
Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208
Αντιφλεγμονώδεις/ανοσοκατασταλτικές ιδιότητες
Μηχανισμοί
• Μικρές δόσεις
– Μείωση προσταγλανδινών, λευκοτριενών
– Μείωση διαπύδησης κυττάρων στις εστίες φλεγμονής
– Αναστολή λειτουργίας μακροφάγων
• Μέτριες δόσεις
– Αναστολή λειτουργίας Τα κυττάρων
– Μείωση παραγωγής κυττοκινών
• Υψηλές δόσεις
– Αναστολή λειτουργίας ουδτεροφίλων/Β
λεμφοκυττάρων
Κλινική χρήση πρεδνιζόνης
• Χαμηλές δόσεις:
• Μέτριες δόσεις:
• Υψηλές δόσεις:
7.5mg-10 mg/ημέρα
10-40 mg/ημέρα
>40 mg/ημέρα
Medical Complications of Glucocorticoid Therapy
Boumpas, D. T. et. al. Ann Intern Med 1993;119:1198-1208
Παρενέργειες
• Επίδραση υποκείμενης νόσου/τροποποιητικοί παράγοντες
• Συνολική δόση
• Ιδιοσυγκρασιακές
Τροποποιητικοί παράγοντες: Παράδειγμα
1415 ασθενείς με έλκος πεπτικού
Συνολικά
Με ΜΣΑΦ
Χωρίς ΜΣΑΦ
______________
Ann Intern Med 1991
Σχετικός κίνδυνος
2
4.4
1.1
Υποκείμενη νόσος: Παράδειγμα
• Άσηπτη νέκρωση: ΣΕΛ, ΦΕΕ
• Λοιμώξεις
Νόσος
Νευρολογική νόσος
Γαστρεντερική
Νεφρική
Σχετικός κίνδυνος
2.8
1.4
1.0
Λοιμώξεις (Μετα-ανάλυση)
• Αύξηση κινδύνου μόνο για δόσεις πρεδνιζόνης
>700mg(π.χ. 40mg/ημέρα x 14 ημέρες)
• Δόσεις <10mg/ημέρα δεν αυξάνουν τον κίνδυνο
• Σχετικός κίνδυνος
Πρεδνιζόνη
<20mg/ημέρα: 1.3
>20mg/ημέρα: 2.1
• Ευκαιριακές λοιμώξεις ανά πρεδνιζόνη
>40mg/ημέρα για > 4 εβδομάδες
______________
Rev. Infect Dis 1989;11:954
Χρόνια θεραπεία (>3 μήνες)
• Απαράδεκτες οι υψηλές δόσεις (>
40mg/ημέρα
• Χαμηλές δόσεις επιτρεπτές (< 10mg/ημέρα
• Οφθαλμολογική εξέταση
• Πρόληψη/θεραπεία οστεοπόρωσης
Πρόληψη/Θεραπεία
• Κριτήρια
Χρόνια λήψη (>3 μήνες)
Δόσεις > 5 mg/ημέρα: μετά την εμμηνόπαυση
>7.5 mg/ημέρα: πριν την εμμηνόπαυση
• CaC03 1000mg/ημέρα V
Διφωσφονικά
Ετρετινάτη: 2 εβδομάδες 400 mg/ημέρα κάθε τρίμηνο
Αλενδρονάτη: καθημερινά 10 mg/ημέρα
• Ταυτόχρονα με την έναρξη της θεραπείας με
κορτικοστεροειδή !
Οστονέκρωση
• Δοσοεξαρτώμενη ιδίως σε υψηλές δόσεις
• ? Ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση
Πλεονεκτήματα ημέρα παρ’ημέρα χρήσεως
• Μείωση
–
–
–
–
Διαταραχής ΗΡΑ άξονα
Διαταραχής αυξήσεως
Χαρακτηριστικών Cushing
Κινδύνου λοιμώξεων
«Medrol pack»
• Πρεδνιζόνη 60 mg/ημέρα
• Μείωση κατά 10 mg/ημέρα
• Διακοπή εντός 6 ημερών
Αθηρωματώδης Νόσος
• Χρόνια χορήγηση πρεδνιζόνης > 10 mg/ημέρα
• Μηχανισμοί: ανταγωνισμός ινσουλίνης,
υπεργλυκαιμία, υπερινσουλιναιμία, δυσλιπιδαιμία,
υπέρταση
PULSE STEROIDS AND ANTICOAGULATION
Ann Intern Med 132: 631, 2000
• Case series:10 patients receiving
Vitamin K antagonists and pulse IVMP
• INR tripled after therapy
• Monitor INR during IVMP (?)
Οστεοπόρωση
Οστεοπόρωση: Μείζονα ζητήματα
•
•
•
•
Σημασία: Αύξηση καταγμάτων κατά 50-300%!
Ασφαλής δόση η οδός: ΌΧΙ
Αντιστρεπτή: ναι μεν αλλά…
Πρόληψη/θεραπεία: εφικτή
Ημερήσια παραγωγή κορτιζόλης
• Παλιές μελέτες 1-15mg/m2 ημέρα
(~6mg πρεδνιζόνης/ημέρα)
• Νέες μελέτες
5-7mg/m2 ημέρα
(2.1mg πρεδνιζόνης/ημέρα)
______________
J. Clin Endocrinol Metabol 71: 39,1991
Καταστολή επινεφριδίων
•
•
•
Καθημερινή χρήση > 1 μήνα
Υδροκορτιζόνη 100 mg κάθε 8 ώρες x 3 ημέρες
για εγχειρήσεις υπό γενική αναισθησία
«Ψευδορευματισμός» (μέσω IL-6)
ΚΟΡΤΙΚΟΕΙΔΗ ΣΤΗΝ ΤΡΙΤΗ ΗΛΙΚΙΑ
• Συχνές Ενδείξεις
- ΧΑΠ, Ρευματοειδής αρθρίτιδα, ρευματική
πολυμυαλγία/κροταφική αρτηριίτιδα, άλλες
αγγειίτιδες
• Δόσεις >5mg πρεδνιζόνης/ημέρα επί >3 μήνες
απαιτούν πρόληψη για οστεοπόρωση
• Διφωσφονικά
• CaC03 1000mg/ημέρα (με την τροφή!)
• Vit D 100-800 IU/ημέρα
• Δόσεις πρεδνιζόνης> 10mg/ημέρα για διάστημα
>2-3 μήνες απαράδεκτη σήμερα!!!!
ΜΕΘΟΤΡΕΞΑΤΗ
• Αντενδείκνυται σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού
>2.0-2.5 mg/dl
• Συνήθης αρχική δόση σε ηλικιωμένους 5mg-7.5
mg/εβδομάδα
• Αυξημένη τοξικότητα από το μυελό επί
συγχορήγησης τριμεθοπρίμης/σουλφομεθοξαζόλης
METHOTREXATE& PULMONARY
TOXICITY(1)
• Prevalence 0.7-7%
• Most often a subacute process (>1wk,
<1 month)
• Unpredictable. However 50% within
first 6-7 months
• Mortality up to 20%.
•
Positively NO RETREATMENT!!!!!
METHOTREXATE& PULMONARY
TOXICITY(2)
• Dyspnea (95%), non-productive cough
(80%), fever (70%).
• Hypoxia (02 sat <90% in Rm Air,
DLCO<70%)
• Alveolar on interstitial infiltrates. If CXR
is normal but high suspicion: chest CT
• Peripheral blood eosinophilia
• Have to R/0 infection (cultures, BAL)
New Drugs for the Treatment of Rheumatoid Arthritis
Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179
Rates of Response to Leflunomide as Compared with Other Disease-Modifying Agents and
Placebo
Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179
ADVERSE EVENTS % (2001)
LEF(n=315)
Plcb (n=210)
SSZ(n=133)
MTX(n=182)
Diarrhea
27
12
10
20
Nausea
13
1
19
18
Abn LFT 10
2
4
10
Pruritus
5
2
3
2
Mouth
ulcer
5
4
3
10
Pneumo- 0
nitis
0
0
1
LEFLUNAMIDE vs MTX
(A&R 44:1984, 2001)
• 2 year follow up of 3 original RCT.
• LEF (n=190), MTX (n=128).
• Mean (±SD) maintenance dose:LEF 19,6±1,99
vs MTX 12,6±4,69
• ACR response 20%:
LEF 79% vs MTX 67% (p=0,049)
• Mean change in total Sharp scores:
LEF 1,6 vs MTX 1,2
• HAQ DI:LEF –0,60 vs MTX –0,37 (p=0,005)
• Serious Rx related AE:LEF 1,6% vs MTX3,7%
Monitoring Recommendations
Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179
Drugs and Foods that Affect CsA
• Increase concentration
– Antifungals (Ketoconazole, Fluconazole,
Itraconazole)
– Macrolides (erythromycion, clarithromycin)
– Calcium Channel blockers (Diltrazem, Verapamil,
Nicardipine)
– Glucocorticoids
– Allopurinol
– Bromocriptine
– Grapefruit
Drugs and Foods that Affect CsA
• Decrease concentration
– Antibiotics (Nafcillin, Rifampin,
Rifabutin)
– Ticlopidine
– Octeotride
– Anticonvulsants (Phenytoin,
Phenobarbitol, Carbamazepine)
Rapamycin (sirolimus)
• 1999: Approved by FDA for prevention of
acute rejection in renal transplants (Lancet
2000)
• Non-nephrotoxic !!!!
• Combination with CsA, FK506 or MMF.
• Combination of sirolimus (3mg BID) with
subtherapeutic doses of CsA (1,25mg qd) in
psoriasis is efficacious and decreases
toxicity (Br J Derm, 2001)
Rapamycin (sirolimus)
• Main toxicity:
-myelosuppression
-hyperlipidemia (both cholesterol and TG)
- overimmunosuppression (CMV, PTLD).
• Other:
- headaches, polyarthralgia, diarrhea,
mild acne.
FK506 (Tacrolimus)
• Decreased number and severity of biopsy proven
acute rejection episodes compared to CsA.
• At 3yr, equivalent patient and graft survival but
significantly less loss of graft. Increase in
posttransplant diabetes melitus (Transpl Proc
29:304, 1997).
• Nephro – neurotoxicity.
• Compared to CsA hypercholesterolemia and
hypertension are less common. No hirsutism or
gingival hyperplasia !!!
• 1 or5mg tab.(0.1-0.2 mg/kg). Monitor blood levels
Metabolism of Cyclophosphamide
Activation pathways
Inactivation pathways
N
Cl
N
N-dechroethyl
CPA
Cl
O
O
N
4-KetoCPA
CYP2A6
CYP2B6
CYP2C19
CYP2C9
CYP3A4/5
N
Cl
4-hydroxy CPA
P
Cl
O
O
CYP2B6
Carboxy CYP2C19
CPA
CYP2C9
CYP3A4
CYP3A5
Cyclophosphamide (CPA)
P
O
NH 2
Cl
N
Cl
O
O
O
Acrolein
OH
Cl
+
H
Aldophosphamide
P
N
P
Cl
O
NH 2
Phosphoramide mustard
Preservation of Ovarian Function
• A. Women
– Two protocols in Abstract forms (LA)
#1. Leuprolide acetate (LA) 3.75 mg 10-14 days prior to ivCY (MA Dooley 2001)
#2. LA + transdermal estrogen + depo-progesterone for
contraception (J Mccune) 2001
– Significant protection
– Osteopenia in some patients with protocol #1
• B. Men
- Testosterone 100 mg im per month (Ann Inter Med
1997)
ΒΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΙΕΣ
ΧΡΟΝΙΑΣ ΦΛΕΓΜΟΝΗΣ
Βιολογικές Θεραπείες
• Αναστέλλουν ή διεγείρουν συγκεκριμένες
λειτουργίες τής ανοσολογικής απάντησης
• Προέρχονται ή ομοιάζουν μέ μόρια τού
σώματος (π.χ. αντισώματα, κυτοκίνες,
υποδοχείς κυτοκινών)
• Πρόκειται συνήθως γιά μεγάλα μόρια
Inhibition of Cytokines
Normal interaction
Neutralization of cytokines
Inflammatory
cytokine
Monoclonal
antibody
Cytokine
receptor
Soluble
receptor
Inflammatory
signals
No signal
Receptor blockade
Monoclonal
antibody
Receptor
antagonist
No signal
Activation of
anti-inflammatory pathways
Anti-inflammatory
cytokine
Suppression of
inflammatory
cytokines
Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med 2001;344:907-916.
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Βιολογικές Θεραπείες
Χαρακτηριστικά
Δοσολογία
Anakinra
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
Στόχος
IL-1
TNF
TNF
TNF/LT
Τ1/2
Ώρες
9 ημέρες
13 ημέρες
4 ημέρες
Χορήγηση
SQ
IV
SQ
SQ
Κάθε 4-8
εβδομάδες
Κάθε 2
εβδομάδες
2x1
εβδομάδα
Δοσολογία Καθημερινά
Rates of Response to TNF Antagonists Alone and in Combination with Methotrexate
Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179
Rates of Response to 24 Weeks of Anakinra Therapy
Olsen, N. J. et al. N Engl J Med 2004;350:2167-2179
Βιολογικές Θεραπείες
Δυνητικές παρενέργειες
•
•
•
•
•
•
Σοβαρές λοιμώξεις λ.χ. ΤΒ
Απομυελινωτικά νοσήματα
Αυτοαντισώματα και σύνδρομο δίκην ΣΕΛ
Καρδιακή ανεπάρκεια
Κακοήθειες
Αντιδράσεις κατά την χορήγηση
Λοιμώξεις στη ΡΑ
• Αυξημένη συχνότητα συγκριτικά με το
φυσιολογικό πληθυσμό (0.03-0.09 σοβαρές
λοιμώξεις ανά ασθενή το χρόνο)
• Αυξημένος κίνδυνος σε: σοβαρή ΡΑ, ασθενείς
υπό κορτικοειδή και ασθενείς με υποκείμενα
νοσήματα
• Συχνότερες λοιμώξεις: Αναπνευστικό,
δέρμα/μαλακών ιστών, ουροποιητικού, οστών
Φυματίωση στη ΡΑ
Πειραματόζωα
• Ο TNF απαραίτητος για το σχηματισμό
κοκκιωμάτων/περιορισμό της ΤΒ
Ασθενείς
• Αυξημένη συχνότητα ΤΒ-συχνά εξω-πνευμονική
• Συνήθως επανεργοποίηση-συχνότερη σε
διαβητικούς επί κορτικοθεραπείας και σε
πληθυσμούς με αυξημένο επιπολασμό
• Έλεγχος για λανθάνουσα ΤΒ προ της θεραπείας
Anti-TNF βιολογικές θεραπείες
Αντενδείξεις
Απόλυτες
• Απομυελινωτική νόσος (ΣΚΠ)
• Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια (ΝΥΗΑ ΙΙΙ και
ΙV)
• (Εγκυμοσύνη)
Έλεγχος για λανθάνουσα φυματίωση σε όλους τούς
ασθενείς
Σχετικές
• Ιστορικό λεμφώματος
• Ιστορικό οπτικής νευρίτιδος
• Υποψία ΣΕΛ
• Σοβαρή λοίμωξη
ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
• Σημαντικά κλινικά αποτελέσματα -σε μερικές
περιπτώσεις εντυπωσιακά
• Iκανοποιητική ασφάλεια
• Βελτίωση της ποιότητος ζωής
• Σημαντική αναστολή της ιστικής βλάβης (λ.χ.
οστικές διαβρώσεις)
• Ταχεία δράση
ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ
– Υπολειπόμενη νόσος –σπάνια επάγουν ύφεση
– Μείωση της αποτελεσματικότητος με την
πάροδο του χρόνου σε ένα σημαντικό ποσοστό
ασθενών
– Υψηλό κόστος
– Δυσκολίες στην χορήγηση
Έγκαιρη Εφαρμογή των Βιολογικών
Θεραπειών Προλαμβάνει τις
Παραμορφώσεις της Ρευματοειδούς
Αρθρίτιδας