Transcript Legionellosis

A súlyos fertőzések klinikuma,
a széklettranszplantáció helye a
terápiában
Dr. Nagy Gergely György
osztályvezető-helyettes főorvos
B-A-Z Megyei Kórház és Egyetemi Oktatókórház, KAITO, Miskolc
A súlyos Clostridium fertőzés klinikuma,
a széklettranszplantáció helye a
terápiában
Dr. Nagy Gergely György
B-A-Z Megyei Kórház KAITO,
DEOEC Belgyógyászati Intézet
Esetbemutatás
Anamnesis
59 éves féfi
1989
1994 1997 2000
2012
május
2012
június
Fizikális vizsgálat
Gyenge, elesett állapot, hamuszürke bőr, riadt tekintet
Csökkent turgor, száraz nyelv, beesett arc és szemek
Katekolamin mellett RR: 110/70 Hgmm, pulzus: 110/min
Felnyomott renyhén kitérő rekeszek, hordószerű mellkas
Nyugalmi dyspnoe, pangásos zörejek, jobboldali tompulat
Extrém meteoristicus, hordószerű, elődomborodó has
Körkörösen dobszerű percussiós hang
Medioclavicularis vonalban hiányzó májtompulat
Diffúz érzékenység, feszülés
Renye bélhangok
Rectum fala egyenetlen, érzékeny
Esetbemutatás
Laboratóriumi vizsgálatok
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fvs:
Hgb:
Thr:
Na:
K:
Cl:
tCa:
iCa:
Urea:
Kreat:
GFR:
Alb:
CK:
39 G/l
134 g/l
344 G/l
133 mmol/l
4.8 mmol/
108 mmol/l
1.98 mmol/l
1.04 mmol/l
27.1 mmol/l
437 μmol/l
12 ml/min/m2
22 g/l
34 U/l
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
GOT: 27
U/l
GPT: 20
U/l
LDH: 263 U/l
AP:
61
U/l
GGT: 49
U/l
APTI: 38.4 sec
PI:
9.5 sec
TI:
16.3 sec
INR: 1.08 sec
Ddim: 4.87 FEU/l
CRP: 130.1 mg/l
PCT: 2.72 μg/l
Haemocultura negatív
• Széklet Clostridium difficile toxin gyorsteszt pozitív
• Később Clostridium difficile széklettenyésztés is pozitív
Esetbemutatás
Képalkotó vizsglatok
Esetbemutatás
Mellkas röntgen és natív hasi röntgen
Felnyomott rekesz, jobb oldalon széterülő pleuralis folyadék,
distelectasiás tüdő. Gázos belek, számos niveau. Szabad
levegő nincs.
Hasi UH
Hasban és pleura űrben kp. mennyiségű szabad folyadék. A
colon fala teljes hosszában megvastagodott, helyenként a 3
cm-t eléri, a fala polypoid.
Hasi és mellkasi CT
Mko. 3-4 cm-es pleuralis folyadék, kiterjedt kompressziós
atelectasia. Elmosott, egyenletesen vastag falú colon (4-10
mm), extrém tág colon ascendens, beszűrt zsírszövet.
Colonoscopia
Teljes, diffúz vastagbél érintettség, összefolyó, sárgásfehér ,
polypoid álhártyás plakkok, nagyfokú nyálkahártya oedema,
sérülékenység.
Hasi CT vizsgálat
Esetbemutatás
Colonoscopia
Esetbemutatás
A diagnózis...
Esetbemutatás
Súlyos, Clostridium difficile okozta
pseudomembranosus colitis
toxicus megacolonnal
CDC, Lois S. Wiggs
A Clostridium difficile kórokozó
A kórokózó
• Gram-pozitív, spóraképző, anaerob bacillus
• toxinjával az epithelsejtek elhalását okozza
Vegetatív forma
• képes a toxin termelésre
• környezetben 4-6 óráig életképes
• gyomorsav, antibakteriális szappan megöli
Spóra
• vegetatív formából képződik
• külső „stressz” indukálja kialakulását
• rendkívül ellenálló
• alkoholos kézfertőtlenítő nem pusztítja el
• gyomorsavat túléli
• antibiotikumok többségének ellenáll
• könyezetben évekig életképes
• csak „sporocid” szerekkel eliminálható
A fertőzés pathogenesise
Antibiotikum kezelés
cephalosporinok
clindamycin
fluoroquinolonok
Bélflóra megváltozása
Kolonizációs rezisztenica megszűnik
CDiff expozíció és kolonizáció
Toxintermelés
Nyálkahártya sérülés és gyulladás
Szekunder sepsis
A fertőzés klinikai manifesztációi
Tünetmentes hordozó állapot
Clostridium difficile asszociált hasmenés colitis nélkül
Clostridium difficile asszociált hasmenés colitissel
Pseudomembranosus colitis (PsmC)
Fulmináns PsmC toxikus megacolonnal, ileussal
Néhány gyakorlati megjegyzés
• Rizikófaktorok: PPI, NG-szonda, ITO, idős kor, műtét, malignoma
• Nem a CRP és PCT jelzi a fertőzés súlyosságát!
• Jellemző a „leukemoid reakció” extrém leukocytosissal!
• Mindig romlik a vesefunkció, ez nem praerenalis!
• Nem mindig van hasmenés (kb. 17%-ban nincs)!
• Sajnos nem ritka az álnegatív toxin kimutatás vagy tenyésztés!
• Vitás helyzetben sigmoidoscopia segítheti a diagnózist!
• Ne szemléljük tétlenül a terápia refrakter hasmenést!
Clostridium infectio és veseelégtelenség
Praerenalis
•
•
•
•
volumen depletio
hypotonia - shock
alacsony cardiac output
alacsony intravascularis volumen
Renalis
• SIRS
• TTP-HUS
• Toxin mediálta direkt tubularis károsodás
• Rho-GTPase inhibíció
• tubularis necrosis, apoptosis
• aquaporin-2 transzlokáció gátlása
Abdominalis hypertonia
• renalis perfúziós nyomás csökken
• glomerularis filtrációs gradiens csökken
Alvardo et al., 2013, Clin. Nephrol.
Miért „sláger” téma a Clostridium?
Mortalitás változása az USA-ban
Hypervirulens & antibiotikum rezisztens
törzsek jelentek meg,
megváltozott az epidemiológia
Fokozott toxin termelésre képesek, a
TcdA és TcdB mellett egy ún. bináris
toxint is szintetizálnak
Sokkal súlyosabb lefolyás és magas
mortalitás jellemzi őket
900
Európában, Észak-Amerikában
járványok alakultak ki
800
700
600
500
Új célpopulációkat is megtámad (pl. eü.
dolgozók, terhesek)
400
300
200
Kórházi osztályok bénulnak meg a
járvány miatt
100
0
Publikációk száma a PubMed-en
Már a média is foglalkozik a témával...
Országos Epidemiológiai Központ friss adatai
A Clostridium difficile fő klinikai problémái
•
Hazánkban is drasztikusan nő az esetek száma
•
A mortalitás súlyos eseteknél eléri a 20-40%-ot
•
A betegek jelentős hányadánál, kb. 25%-ban relapsus lép fel
•
Metronidazol és vancomycin gyakran, 14-22%-ban hatástalan
•
A vancomycin per os alkalmazása katasztrófával fenyeget
• Vancomycin resistens Enterococcusok
• Vancomycin resistens Staphylococcus & MRSA
•
VanA resistentia gén
Alternatív kezelési és megelőzési stratégiák szükségesek!
Mi legyen a kezelés súlyos esetben?
• Hasfogó adása?
• A kiváltó antibiotikum elhagyása?
• Műtét (totál colectomia, ileostoma)?
• Probiotikum alkalmazása?
• Újabb antibiotikum adása?
Jelenleg irányelv: metronidazol iv./p.os, vancomycin p.os
• Szupportív kezelés
Táplálás, volumenpótlás, albumin adása, szövődmények kezelése
• Egyéb (pl. IVIG, toxin kötő polymerek)?
Esetbemutatás
✖


✖


✖
Fulminans colitis és colectomia
Mortalitás rizikófaktorai1
Evidencia
• Hypoalbuminaemia
B
• Magasabb ASA score
B
• Laktát > 5 mmol/l
B
Magas rizikó
• Immunoszupresszió
B
• Tudatzavar
+
C
• Elhúzódó kezelés
Alarmírozó hasi státusz
C
• Életkor > 65 év
C
±
• Heveny légzési elégtelenség
B
• Heveny veseelégtelenség
C
• Fehérvérsejtszám > 35 G/l
C
• Fehérvérsejtszám < 4 G/l
C
• Éretlen neutrophil arány > 10%
C
• Vasopressor-igény
B
Markáns CT eltérések
Colectomia mérlegelése
Betegek száma
Fulmináns colitis rizikófaktorai
p-érték
• Életkor > 65 év
B
• Laktát 2.2-4.9 mmol/l között
B
• Műtét 30 napon belül
B
• IBD az anamnesisben
B
• IVIG alkalmazása
B
1Butala
et al., 2010; 2Sailhamer et al., 2009
Sebészet
Egyéb
Colectomia
40/47 (85%) 10/89 (11%)
< 0.001
Mortalitás
6/47 (13%)
35/89 (39%)
0.001
Mortalitás colectomia után
5/40 (13%)
7/10 (70%)
< 0.001
Diverziós „loop” ileostomia
• Homogén beteganyagon, hagyományos kezeléshez (colectomia)
képest szignifikánsan csökkentette a mortalitást (19% vs 50%)
• Hazánkban is végezték már (pl. Markhot Ferenc Kórház, Eger)
• Egyre gyakrabban alkalmazzák
© 2011 Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Published by Lippincott Williams & Wilkins, Inc.
Vancomycin vs. metronidazol
Gyógyulási arány (%) CDAD súlyosság és
antibiotikum típus szerint
Súlyossági score
1 pont:
• életkor > 60
• láz > 38.3 °C fok
100
90
• albumin < 25 g/l
80
• fvs szám > 15 G/l
60
70
50
2 pont:
p = 0.02
p = 0.36
40
• endocoppal pseudomembrán
30
• intenzív osztályos kezelés
10
98%
90%
97%
76%
20
0
Ha a beteg ≥ 2 pontot kapott,
súlyosnak minősül a fertőzés
Zar et al., Clin. Infect. Dis., 2007
Enyhe CDAD
Vancomycin
Súlyos CDAD
Metronidazol
Jelenlegi antibiotikum ajánlás (elavult)
Forrás: OEK módszertani ajánlás 2011. Megjegyzés: már módosításra szorul!
Kezelés és kórlefolyás betegünknél
Esetbemutatás
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Négy hét intenzív osztályon élet és halál között
3x500 mg iv. metronidazol + 4x125-500 mg per os vancomycin
Parenteralis és enterális táplálás
Albuminpótlás
Haemodinamikai támogatás
Légzéstámogatás
Thoracocentesis
Szupportív kezelés (transzfúzió, fiziotherápia, LMWH)
Szövődmények (pl. nosocomialis sepsis) kezelése
2012. július 13. javuló állapotban általános osztályra kerül
• székletből toxin vagy kórokozó nem mutaható ki.
•
2012. július 20. recidiváló colitis, láz, hasmenés, septicaemia
• kontroll széklettenyésztés megint pozitív.
Ekkor a diagnózis...
Esetbemutatás
Recidiváló Clostridium difficle okozta
súlyos pseudomembranosus colitis
Hogyan tovább?
• A korábbi antibiotikum visszadása?
Pulzus vancomycin, lassan leépített vancomycin
• Újabb antibiotikum adása?
Fidaxomicin (Dificlir), rifamixin (Normix), teicoplanin
• Műtét (totál colectomia, ileostoma)?
• Szupportív kezelés tovább?
• Alternatív módszerek megfontolása?
• intravénás immunoglobulin
• toxin-kötő polymerek
• faecalis bacteriotherápia - széklettranszplantáció
Esetbemutatás


✖


Evidenciák az új fidaxomcin előnyeire
Szempont
Clostridium ellenes hatás (MIC90) 1
Szisztémás mellékhatások
Fidaxomicin
Vancomycin
Metronidazol
0.125
2.0
0.5
-
≈
-
++
Klinikai hatékonyság2,3
++++
≈
++++
++
Klinikai hatékonyság antibiotikum szedésnél4
++++
+++
++
≈11-13%
≈23-24%
≈22-35%
Normál bélflórát károsító hatás5
+
+++
++
Spóraképzés gátlása (MIC alatti dózisnál) 6
+
-
-
Toxinképzés gátlása (MIC alatti dózisnál)7
+
-
-
VRE vastagbél colonizáció kezelés során8
+ (7%)
+++ (31%)
N/A
Candida vastagbél colonizáció kezelés során8
+ (19%)
++ (29%)
N/A
Recidiva ráta kezelés után2,5
Talán át kéne értékelni az aktuális kezelési irányelveket???
1Credito
2004; 2,5Louie 2011, 2012; 3Cornely 2012; 4Mullane 2011; 6,7Babakhani 2012, 2013; 8Nerandzic 2012
Vázlatosan a széklettranszplantációról
Egészséges egyénből nyert, szuszpenzióvá homogenizált
széklet bejuttatása a beteg tápcsatornájába
• Történet
•
•
•
•
IV. sz. széklet suspensio itatása hasmenésben
XVI. sz. „széklet termékek” hasi panaszokra
XVII. sz. állatgyógyászati felhasználás kezdete
1958, pseudomembranosus colitis kezelése
• Kivitelezés
•
•
•
•
•
•
•
•
Indikáció felállítása
Betegtájékoztatás, engedélyeztetés
Donorkiválszatás, donorkivizsgálás
Transzplantációs útvonal megválasztása
Betegelőkészítés
Transzplantátum előkészítés
Transzplantáció
Utógondozás
Vajon hogyan hat? – Gondolatok
• Kolonizációs rezisztencia helyreállítása
• Tápanyagokért történő kompetíció
• Bacteriocinek termelése
• Clostridium toxinok proteolyticus hasítása
• Epithelialis toxinkötőhelyek elfoglalása
• Cukor fermentáció miatt csökkenő pH
• Immunmoduláns hatás
• Szekretoros IgA termelés fokozása
• Epitheliális micronutriensek termelése
• Epitheliális barrier restitúciója
Javasolt indikációk
1. Adekvát terápiára refrakter pseudomembranosus colitis
• fulmináns esetben 48 óra után
• súlyos esetben 7 nap után
• chronicus, protein-vesztő enteropathia esetén
2. Toxikus megacolonnal szövődött pseudomembranosus colitis, ha
• sebészi beavatkozás nem jön szóba
• sebészi beavatkozás még halasztható
• beteg nem vállalja a műtétet
3. Recidiváló pseudomembranosus colitis
• súlyos esetet követő első súlyos recidiva
• nem súlyos esetben harmadik recidiva
Felmerülő fontosabb kontraindikációk
Abszolút
Relatív
• Általában
• Általában
• beleegyezés hiánya
• akut has, perforatio
• friss alsó tápcsatornai műtét
• Felső útvonal esetén
•
•
•
•
felső tápcsatornai vérzés
subileus
csillapíthatatlan hányás
friss felső tápcsatornai műtét
• Alsó útvonal esetén
• diverticulitis
• obstructiót okozó colon tumor
• eleve rossz életkilátások
• haemorrhagiás diathesis
• súlyos neutropenia
• Felső útvonal esetén
•
•
•
•
gastroparesis
aspiratio veszélyével járó állapot
oesophagus varicositas
PEG fennállása
• Alsó útvonal esetén
• toxikus megacolon
• panaszokat okozó diverticulosis
Donorkiválasztás
Kérdőív széklettranszplantációhoz donorok számára*
Igen Nem
Általános kérdések
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Egészségesnek érzi magát?
Áll-e kivizsgálás alatt tisztázatlan betegséggel?
Kezelik-e valamilyen betegséggel?
Szed-e bármilyen gyógyszert?
Dolgozik-e fertőző anyagokkal?
Tud-e családjában Cretuzfeld-betegségről?
Élt-e 1980-96 között az Egyesült Királyságban?
Adott-e már vért?
Zárták-e már ki véradásból?
Van-e, volt-e krónikus fertőző betegsége?
Van-e, volt-e nemi betegsége?
Van-e, volt-e malignus daganatos betegsége?
Van-e, volt-e gyulladásos bélbetegsége?
Vannak-e visszatérő hasi panaszai?
Vannak-e székelési rendellenességei?
Igen Nem
Egy éven belül:
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Kapott-e vérkészítményt?
Részesült-e szervpótló kezelésben?
Részesült-e kemoterápiában?
Részesült-e biológiai kezelésben?
Kapott-e tetoválást, testékszert?
Volt-e kockázatos nemi kapcsolata?
Használt-e intravénás kábítószert?
Volt-e kullancs-csípése?
Volt-e állatharapása?
Volt-e endoszkópos vizsgálata?
Járt-e egzotikus országban?
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
□
Fél éven belül:
• Volt-e fertőzéses hasmenése?
• Szedett-e antibiotikumot?
• Volt-e lázas fertőző betegsége?
* Az Országos Vérellátó Szolgálat által rendszeresített ún. Véradói Kérdőívnek a széklettranszplantációhoz adaptált verziója.
Donorkivizsgálás
• Gondos anamnesis
• Belgyógyászati vizsgálat
• Rutin laborvizsgálatok
• kvantitatív és kvalitatív vérkép
• máj- és vesefunkció
• gyulladásos paraméterek
• Mellkas röntgen
• Hasi UH (35 év felett)
• Szerológia
• HIV-1, HIV-2 (antitest)
• Hepatitis B (HBsAg, antitest)
• Hepatitis C (antitest)
• Szifilisz (antitest)
• Székletvizsgálat
• C. difficile toxin gyorsteszt
• széklettenyésztés
• parazitológiai vizsgálat
• Immunszuppresszió esetén
•
•
•
•
•
Cytomegalis vírus szerológia
Epstein-Barr vírus szerológia
Herpesvírus szerológia
Varicella zoster vírus szerológia
Toxoplasma gondii szerológia
Transzplantációs útvonal megválasztása
Hátrány
Előny
Útvonal
Felső
traktus
Alsó
traktus
Nasogastricus Colonoscopos
Nasojejunalis Beöntés során














egész tápcsatorna expozíciója lehetséges
Clostridium enteritisre is hatékony lehet
könnyen, helyben kivitelezhető
bélelőkészítés lehet kevésbé erélyes
nincs komoly perforációs veszély
endoscopos szakembert, eszközt nem igényel
a beteg számára nem túl megterhelő
kontaminált vékonybél syndromát okozhat
faeculens aspiratiós pneumonia veszélye
hányás és regurgitatio veszélyes lehet
kisebb mennyiség transzplantálható
nem a fertőzés fő helyén koncentrálódik
subileusban-ileusban kontraindikált
gyomorsav ronthatja a hatékonyságát














nem okoz kontaminált vékonybél syndromát
pneumonia veszélye nem áll fenn
regurgitatio, aspiratio nem léphet fel
nagyobb mennyiség transzplantálható
fertőzés predilekciós helyén koncentrálódik
subileusban is megkísérelhető
gyomorsav nem befolyásolja
Clostridium enteritisre hatása kérdéses
fontosabb a jó bélelőkészítés
komoly a perforáció veszélye
gázinsufflatio ileust eredményezhet
optimálisan endoscopos szakembert igényel
nehezebb az időzítés, eszközt igényel
a beteg számára kellemetlen, megterhelő
A „transzplantátum” előkészítése
Esetbemutatás
A széklet homogenizálása
Esetbemutatás
Esetbemutatás
Széklettranszplantáció*
Felső útvonal esetén
25- 50 g széklet
50-100 ml homogenizátum
Alsó útvonal esetén
100-250 g széklet
250-500 ml homogenizátum
* Egyedi etikai engedéllyel végzett beavatkozás, DEOEC RKEB/IKEB azonosító: 3671-2012
Kimenetel betegünknél
Esetbemutatás
•
Egy héttel a transzplantáció után (antibiotikum nélkül!):
• formált széklet
• láztalan
• hasi panasz nélkül
• szemmel látható jó közérzet, étvágy, táplálkozás
• hazabocsátás
• széklet toxin és kórokozó negatív
•
Két hónappal a transzplantáció után:
• kb. 8-10 kg-t hízott
• panaszmentes
• formált széklet
• kiváló általános állapot (alig lehet ráismerni)
• széklet toxin és kórokozó negatív
Evidenciák a széklettranszplantáció sikerére
Szerző
N
Útvonal
Sikerráta
Recidiva
Aas, 2003
18
NG
94 %
6.6 %
Macconnachie, 2009
15
NG
73 %
6.6 %
Garborg, 2010
40
NG / colonoscopia
73 %
N/A
Wettstein, 2007
16
Colonoscopia
94 %
N/A
Yoon, 2008
12
Colonoscopia
100 %
0%
Rholke, 2010
19
Colonoscopia
95 %
0%
Mellow, 2011
13
Colonoscopia
85 %
9.1 %
Kelly, 2012
26
Colonoscopia
92 %
4.2 %
Mattila, 2012
70
Colonoscopia
94 %
6.1 %
Louie, 2008
45
Enema
98 %
N/A
Silverman, 2010
7
Enema
100 %
0%
Moore, 2011
65
Enema
99 %
N/A
Összesítve (múlt évtized)
346
92 %
kb. 3-6 %
Irodalomban összesen
426
93%
kb. 3-6 %
Az első prospektív randomizált tanulmány...
Emlékeztető, konklúziók
•
A C. difficile klinikuma & epidemiológiája drámaian megváltozott
•
Gondolni kell a korábban ritka pseudomembranosus colitisre
•
Teljesen át kell értékelni az eddigi klinikai gyakorlatunkat
•
Az antibiotikumok életveszélyes gyógyszerekké léptek elő
•
Szigorúan ügyelni kell az infekciókontroll intézkedésekre
•
Fulmináns esetben vancomycin legyen az első választandó szer
•
Elméleti érvek alapján a fidaxomicin ígérkezik a legjobb szernek
•
A széklettranszplantáció egy potencionálisan életmentő eljárás
•
Szorgalmazni érdemes a transzplantáció térnyerését
•
Várjuk az új Clostridium difficile szakmai ajánlást...