Transcript (CYC) kezelés

Lupus nephritis kezelése
Dr. Deák György
osztályvezető főorvos
Uzsoki utcai Kórház, Budapest
• Az SLE prevalenciája: 30 - 50 / 100.000
• Az SLE-es betegek 50-60%-ában alakul ki lupus nephritis
• A dializált betegek ~ 1%-a lupus nephritises
• SLE 10 éves túlélés 92%
• SLE + LN 10 éves túlélés 88%
• VESEÉRINTETTSÉG
 Proteinuria  0,5 g/nap, UPCR:  50 mg/mmol
 Aktív vizelet üledék, Dysmorf hematuria
 Vesefunkció romlás
• Nincs szoros összefüggés a vizelet lelet és a szövettani kép között!
 Korai vesebiopszia indikált
Glomeruláris laesiók osztályozása lupus nephritisben
International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) 2003
Endotheliális
forma
Mesangiális
forma
• LN I-II.
LN III. fokális prolif.
IV. diffúz prolif.
- Segmentalis
- Globalis
A/C
Epitheliális
forma
• LN V.
Membranosus
• Mesangiális forma: mesangiális sejt proliferáció, hematuria, proteinuria, GFR 
• Endotheliális forma: gyulladás, exsudáció, endo-, extrakapilláris proliferáció, GFR 
hematuria, proteinuria
• Epitheliális forma: ++proteinuria, nincs gyulladás, nincs hematuria, nincs proliferáció
A kezelés céljai
• A vese túlélés javítása
• A beteg túlélés javítása
• Remisszió elérése
• A relapsusok megelőzése
• Jó életminőség biztosítása
• A kezelés toxicitásának minimalizálása
– A legkevésbé toxikus és leghatékonyabb kezelés kiválasztása
– A toxicitás megelőzése, szoros beteg monitorozás
Remisszió
A gyulladás megszűnése
- Részleges remisszió: proteinuria  50% csökken, UPCR 50-200 mg/mmol
GFR stabil marad
- Teljes remisszió: proteinuria < 0,5 g/nap, UPCR < 50 mg/mmol
Vizelet üledék inaktív
Vese túlélés
Prediktor:
remisszió,
kreatinin,
proteinuria
Vese túlélés, LN IV.
GFR normalizálódik vagy visszatér a kiindulási szintre
Remisszió (10 hónapon belül)
Nincs remisszió
AJKD 2000;35:904-14, Am. Coll. Rheum. Arthritis Rheum 2006; 54:421.
hó
Joint European League Against Rheumatism and European Renal
Association–European Dialysis and Transplant Association
(EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of
adult and paediatric lupus nephritis
Ann Rheum Dis 2012;71:1771–1782
American College of Rheumatology Guidelines for Screening,
Treatment, and Management of Lupus Nephritis
Arthritis Care & Research 2012;64:797–808
Treatment for lupus nephritis (Review)
Henderson L, Masson P, Craig JC, Flanc RS, Roberts MA,
Strippoli GFM, Webster AC
The Cochrane Library 2012, Issue 12
LN kezelése - általános szempontok
• Minőségi beteggondozás
•ACE gátló vagy ARB adása szükséges
• Célvérnyomás: < 130/80 Hgmm
• Hydroxychloroquine adása ajánlott: relapsusok megelőzése,
vesekárosodás mértékének csökkentése, thrombosis rizikó
csökkentése. (3C)
• Statin: cél a 2,6 mmol/l alatti LDL
• Antifoszfolipid antitest pozitivitás esetés aspirin
• D3 vitamin pótlás
• Immunizálás nem élő vakcinával
Mesangiális LN
LN I. + podocitopátia vagy intersticiális nephritis
LN II.
ACE gátló vagy ARB és < 130/80 Hgmm vérnyomás ellenére
fennálló proteinuria (> 1g/nap, UPCR > 100 mg/mmol):
Metilprednisolon 0,25- 0,5 mg/kg/nap
+/- azathioprin 1-2 mg/kg/nap
Ann Rheum Dis 2012;71:1771–1782
Súlyos LN kezelése: III., IV., V.
• Remisszió indukció
- MP + cyclophosphamide (CYC)
- Probléma: CYC kumulatív dózis
leukopenia, infekció, gonad toxicitás, hólyag cc.
- Megoldás
Iv lökéskezelés folyamatos po kezelés helyett
Az indukciós kezelés rövidítése - kis adag CYC
Alternatív szerek: mycophenolate mofetil (MMF)
• Remisszió fenntartás
Kevésbé toxikus szerrel: AZA, MMF, LN V.: CNI
• Rezisztens betegség kezelése
Biológiai kezelés, IVIG, PEX
LN IV. : Diffúz proliferatív lupus nephritis
drótkacs laesio
Súlyos fokális proliferatív ill.
diffúz proliferatív lupus nephritis kezelése I.
Nagy dózisú cyclophosphamid (CYC) kezelés: NIH protokoll
• Solu-Medrol 1 g/m2 havonta egy évig.
• Metil-prednisolon 0,5 mg/kg/nap → 0,25 mg/kg másnaponta
• CYC 0,5-1 g/ m2 havonta 6 hónapig, majd 3 havonta 24 hónapig
Hatékony:
5 év: remisszió: 85%,
11 év: creatinin megduplázódása: 5 %
Probléma:
25-35%: súlyos fertőzés
A nők 50%-ánál amenorrhoea
Gourley M et al. Ann Intern Med 1996;125:549. Illei G et al., Ann Intern Med 2001;135:248.
A súlyos fokális proliferatív- és a diffúz proliferatív
lupus nephritis kezelése II.
Kis dózisú cyclophosphamid (CYC) kezelés: EURO-Lupus
• Metyl-prednisolon (Solu-Medrol) 750 mg iv 3 napig
• Metyl-prednisolon po 0,5 mg/kg/nap → 0,25 mg/kg másnaponta
• CYC : 500 mg iv 2 hetente 6 alkalommal
• Fenntartó kezelés:
Azathioprin 2 mg/kg/nap 30 hónapig + kisadagú MP
• 3,5 év: remisszió: 71%
Houssiau F. Arthritis & Rheumatism 2002;46:2121–31, Arthritis Rheum 2004;50:3934.
nagy adag CYC
kis adag CYC
Relapsus mentesség (%)
Remisszió valószínűsége
Euro-lupus: 5 éves eredmények
hó
hó
- Súlyos fertőzés: Nagy adag CYC: 35%
Kis adag CYC: 16%
Houssiau F. Arthritis & Rheumatism 2002;46:2121–31
Euro-lupus: 10 éves eredmények
Kumulatív CYC dózis
Nagy adag
5,5 g
betegek 2/3-a:
3g
nagy adag CYC
kis adag CYC
Túlélés
Vese túlélés
9,5 g
Kis adag
Houssiau F. Ann Rheum Dis 20 Jan 2009
Mycophenolate mofetil (MMF)
guanosine nucleotide szintézis gátlása
LN III, IV, V indukciós kezelés: MMF vs CYC - mortalitás
MMF
CYC
MMF vs po CYC
MMF vs iv nagy adag CYC
(ALMS)
The Cochrane Library 2012, Issue 12
MMF CYC
hatékonyabb
LN III., IV., V. Indukciós kezelés: MMF vs CYC
Vesefunkció stabilitása
MMF
CYC
MMF vs iv nagy adag CYC
(ALMS)
The Cochrane Library 2012, Issue 12
CYC MMF
hatékonyabb
LN Indukciós kezelés: MMF vs CYC
Szövődmények
RR
Infekció
1,11 ns
Leukopenia
0,49
Amenorrhea
0,15
Alopecia
0,22
Hasmenés
2,53
The Cochrane Library 2012, Issue 12
LN indukciós kezelése
A kis dózisú iv CYC kezelés azonos hatású, mint a nagy
dózisú iv CYC kezelés kisebb mértékű toxicitás mellett.
A MMF legalább olyan hatékony, mint a CYC, és
kedvezőbb a mellékhatás profilja.
Rituximab kezelés LN III., IV. -ben - a LUNAR vizsgálat
N = 144, MP iv 1 g x2, MP po, MMF 3 g/nap , egy éves kezelés
+ Placebo vagy Rituximab 1 g : 1., 15., 168., 182. napon
Proteinuria 50% csökkenés
Hét
52.
78.
Komplett
remisszió
Részleges
remisszió
Plac. RTX
41
41
48
53
p
0.18
0.04
Rezisztens
Rovin B. ARTHRITIS & RHEUMATISM 2012;64:1215–1226
B sejt depléciós kezelés rezisztens LN-ben
Retrospektív elemzés
N = 45, class IV: 27, rezisztens betegség (MTX, MMF, ivCYC, AZA)
Protocol: 1 g Rituximab + 750 mg CYC + 100-250 mg MP 1., 15. napon
Remisszió:
42%
Részleges remisszió: 47%
C3 (mg/l)
pre
post
0,81
0,95
<0,02
42
<0,0001
a-dsDNs (IU/ml) 102
p
Arthritis & Rheumatism 2009,61:482–7.
B sejt depléciós kezelés rezisztens LN III., IV., V-ben
Prospektív elemzés
N = 25, Rituximab 375 mg/m2 heti 1x, négy alkalommal, + CYC
Fenntartó kezelés: MP +/- AZA vagy MMF
Rebiopszia: aktivitási index 4.5 -ről 2.3-ra csökkent (P = 0.001)
Rheumatology 2013;52:847855
LN III ±V vagy IV ±V: Indukciós kezelés
• 500-1000 mg MP iv 3x
(3C)
• 0,5 mg/kg MP po 4 hétig, 4-6 hó alatt napi 10 mg alá csökkentve
• Sejtes félholdak: 1 mg/kg MP kezdő adag
Kis dózisú CYC iv (1B)
(Euro-lupus: 3g/3hó)
vagy
Napi 2-3 g MMF po
6 hónapig (1A)
Sejtes félhold, RPGN (1A)
Nagy dózisú CYC: 0,5-1 g/m2/hó x 6
Kezdeti kezelés hatástalansága esetén váltás CYC-ről MMF-re
vagy MMF-ről CYC-re + MP lökéskezelés (4C)
Hatástalanság esetén Rituximab (4C)
vagy calcineurin inhibitor (Cyclosporin-A, Tacrolimus) + MP
Ann Rheum Dis 2012;71:1771, Arthritis Care & Research 2012;64:797
Membranosus LN, V.
Randomizált vizsgálat membranosus LN-ben
J Am Soc Nephrol 2009;20: 901–11 .
c
Relapsus (%)
Remisszió (%)
N = 42
c
LN V + nephrosis: Indukciós kezelés
Metilprednisolon 0,5 mg/kg/nap
+
MMF 2-3 g/nap
6 hónapig (2B)
CYC 0,5-1 g/m2
6 alkalommal (2A)
CSA 3-5 mg/kg
6-12 hónapig (2A)
Tacrolimus
0,05-1 mg/kg (3B)
Ann Rheum Dis 2012;71:1771, Arthritis Care & Research 2012;64:797
Rituximab (4C)
Fenntartó kezelés III., IV., V. LN-ben: MMF vs AZA
Renális relapsus mentes betegek
N = 227, MP po + MMF: 2 g/nap vagy AZA: 2 mg/kg/nap
N Engl J Med 2011;365:1886
hó
proteinuria g/24ó
LN IV.: Fenntartó kezelés - AZA vs cyclosporin A
N = 75
Clin J Am Soc Nephrol
2006;1:925–932
CsA
AZA
C-creatinin ml/min
hó
Fenntartó kezelés lupus nephritisben
• Időtartam: 3 év (3C)
• Kis adagú metylprednisolon 5-7,5 mg/nap
+
• Azathioprin: 1-2 mg/kg/nap (1A)
vagy
• Mycophenolate mofetil: 1-2 g/nap (1A)
vagy
• Normális vesefunkció esetén Cyclosporin A :
2,5-4 mg/kg/nap, mélyszint: 75 - 200 ng/ml
Ann Rheum Dis 2012;71:1771, Arthritis Care & Research 2012;64:797
Új kezelési lehetőségek lupus nephritisben
B sejt depléció
Rituximab, Ocrelizumab: anti CD20 (1)
Epratuzumab: anti-CD22 (2)
B-T cell costimuláció gátlása
Abatacept: CD28-Ig fúzió (4)
IDEC-131: anti CD40L (5)
B sejt tolerancia indukálás
Abetimus (ds-oligoDNA molecule) (3)
IVIG
B-cell stimuláció gátlása
Belimumab: anti BlyS (6)
Autolog őssejt transplantáció
Kidney Int 2008;73:261–8.
remisszióig eltelt idő (nap)
N=645
proteinuria változás (%)
Renális remisszió (%)
Belumimab hatása renális végpontokra (BLISS vizsgálatok)
Lupus (2013) 22, 63–72.
Hírek innen, onnan
• Az FDA 2011-ben törzskönyvezte a belimumab-ot (anti B-Lys) a
közepesen súlyos SLE kezelésére.
• Ocrelizumab (OCR): humanizált anti-CD20 mAb
BELONG vizsgálat : LN III, IV-ben - súlyos fertőzések miatt
korai befejezés.
• ACCESS: Abatacept (CD28-Ig) and Cyclophosphamide
Combination: Efficacy and Safety Study folyamatban.
• Epratuzumab (anti-CD22): placebo kontrollált, fázis III
vizsgálat folyamatban.
• Tocilizumab (anti IL-6 receptor antitest): Placebo kontrollált,
fázis II/III vizsgálat folyamatban.
Köszönöm
a figyelmet!
CsA and Tacrolimus: Although these trials indicate that CNIs
may be well tolerated and effective in lupus nephritis,
the lack of data on its efficacy in larger and more
diverse cohorts prevents the designation of CNIs as
first-line induction therapy. However, data showing
improved outcomes with CNIs combined with
MMF in ‘multitarget’ therapy highlights their value,
particularly in difficult-to-treat patients
The Lupus Nephritis Assessment with Rituximab (LUNAR) trial
is the largest study using RTX in lupus nephritis and randomized 144
patients with lupus nephritis to MMF and steroids plus add-on
intravenous RTX therapy (1 g on day 1, 15, 168, and 182) or
intravenous placebo given at similar intervals [34&&].
Although there was a trend toward improvement in
the primary endpoint (renal response) in the RTX
group, this result did not reach significance.
The results of the LUNAR trial and the
EXPLORER trial [35], which showed no difference
in disease severity with RTX compared to placebo
in SLE patients without lupus nephritis, were disappointing.
One review analyzed 26 reports comprising 300
patients with lupus nephritis treated with RTX
with a mean follow-up of 60 weeks [36&] and found
total (complete remission plus partial remission)
remission rates achieved were 87, 76, and 67% in
class III, IV, and V lupus nephritis, respectively.
Plasma exchange in SLE
No. of studies
NN
RR
95% CI
There is no indication of PEX in diffuse proliferative lupus nephritis
Flanc R. Am J Kidney Dis 43:197-208.
PEX indications in selected caeses of SLE:
Refracter lupus nephritis (RPGN)
Alveolar bleeding
Thrombotic thrombocytopenic purpura
Catastrophic antiphospholipid syndrome
Hyperviscosity
Symptomatic cryoglobulinemia
Cerebritis
Pagnoux C, Transfus Apher Sci. 2007;36:187
The MAINTAIN Nephritis Trial [38] found no difference
in renal flares over a 4-year follow-up period
in European patients treated with MMF (19%) or
AZA (25%), after induction with ELNT protocol
intravenous cyclophosphamide and steroids in both
groups.
The ALMS maintenance trial randomized
227 patients who had achieved initial renal response
during the induction trial (see above) to receive
MMF or AZA [39&&]. Over a 3-year follow-up period,
the MMF group had less treatment failures (renal
failure, death, and doubling of serum creatinine)
and demonstrated a longer time-to-renal-flare and
time-to-rescue-therapy. These results favored MMF
The first trial compared cyclosporine
plus steroids to AZA plus steroids after
3 months of induction therapy with oral cyclophosphamide
and steroids [43]. The SLE relapse rates were
the same in both groups, there was no difference in
renal function, andmore patients in the cyclosporine
group achieved continued undetectable proteinuria
at 4 years of follow-up.
2: maintenance therapy with cyclosporine or oral cyclophosphamide
[20]. At 9 months of maintenance
therapy (18 months total therapy), remission rates
were similar, but more patients in the cyclosporine
group had complete remission in proteinuria.
HCQ use was
associated with significantly lower incidence and
prevalence of renal disease [48,49] and improved
renal outcomes in lupus nephritis [50–53]
Given the extensive experience
demonstrating the renal and extrarenal benefits of
HCQ use, it should be considered in patients with
lupus nephritis unless a contraindication exists.
Súlyos fokális proliferatív ill.
diffúz proliferatív lupus nephritis kezelése I.
Sikeres kezelés aránya
CYC + MP
CYC
MP
p=0,002 vs MP
p=0,04 vs MP
Ann Intern Med 2001;135:248.
Disease
• Immune complex RPGN
Indication category
Grading
III
2B
Severe
II
Cerebritis, Alveolar hemorrhage,
Catastrophic APS, Cryoglobulinemia,
Hyperviscosity
Thrombotic Thrombopenic purpura
2C
Nephritis
1B
• Systemic lupus erythematosus
IV