Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı – Verici Adaylarının Genetik Değerlendirilmesi

Dr. Kenan Keven Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji B.D.

Böbreğin Kistik Hastalıkları

• Polikistik Böbrek Hastalığı (Dominant-Resesif) • Tubero-sklerozis: OD, 1/10.000

• Von-Hippel Lindau: OD, 1/50.000

• Medüller Sünger Böbrek:1/5000 • Orofasiodigital sendrom: Çok nadir, X’e bağlı • Basit renal kist: Yaşla artış gösteriyor • Kazanılmış renal kistik hastalık

ODPKBH

• Böbreğin en yaygın genetik hastalığıdır • 1/500-1/1000 • SDBH’na sahip hastaların %5’i ODPKBH • %50’den azı tanı almakta

ODPKBH-Tipleri

• Kromozom 16 – PKD1 : Hastaların %85 kadarından sorumlu • Kromozom 4 – PKD2 : Yaklaşık %15’inde gözükmekte • PKD1- Polycystin 1’i kodlamakta • PKD2-Polycystin 2’yi kodlamakta Cilia’ da lokalize Diğer kistojenik proteinlerle Tubuloepitelyal hücrelerde mekanosensor

ODPKBH Tanı

Ravine, Lancet 1994

PKD1 geni için geçerli olmak üzere

Yaş Tanı Kriteri Sensitivite <30 >2 kist, uni veya bilateral %96 30-59 > 2 kist her böbrekte %100 >60 > 4 kist her böbrekte US 30 yaşına kadar hastalığı ekarte edemez MRI ve CT daha yüksek oranda kist belirlemekte %100 Spesifite %100 %100 %100

ODPKBH Tanı

Yaş

PKD genotip bilinmiyor

Tanı Kriteri <40 >3 kist, uni veya bilateral 40-59 > 2 kist her böbrekte >60 > 4 kist her böbrekte Pei, JASN 2008

ODPKBH Klinik Özellikler

• Erken çocuklukta, fetusda dahi görülebilir • Hematüri, hipertansiyon, lomber kitle • Ekstra renal bulgular dikkat çekici – Karaciğerde kistler – Mitral valv prolapsusu – Kolon divertikülleri – Beyinde anevrizma

ODPKBH:Genotip-Fenotip

• PKD1 daha ciddi seyirli. SDBH PKD1 54 PKD2 74 yaş •PKD2 erkeklerde daha hızlı seyirli •PKD1 için cinsiyet farklılığı yok

ODPKBH-Spontan Mutasyon

• %5 spontan mutasyon olduğu bildirilmiş • 1/1000 sıklık göz önüne alınırsa • 1/20.000 de novo mutasyon olacaktır

ODPKBH Moleküler Tanı: Kime

• A.B.D.’de ODPKBH nedeni ile 2322 hasta kadavra bekleme listesine eklenirken • 667 hasta canlı vericiden böbrek nakli olmuştur (175 donor alıcının çocuğu veya kardeşi) • Kaç canlı donor adayı muhtemel ODPKBH şüphesi ile geri çevrildi?

• ODPKBH olan hastalarda daha az canlı vericili nakil gerçekleşmekte • ODPKBH alıcıya 30 yaş ve altında akraba verici varlığında genetik test yapılmalı Huang, Transplantation 2009

ODPKBH Genetik Tanı

• PKD1 16p: 46 exona sahip ve polycyctin 1 proteini kodlamakta (4303 amino asit) • PKD2 4q: 15 exona sahip ve polycyctin 2 proteini kodlamakta (968 a.a) • Her iki gende de yüksek allojenik heterojenite var • PKD1 için tanımlanmış 298 mutasyon • PKD2 için tanımlanmış 136 mutasyon http://pkdb.mayo.edu

ODPKBH Genetik Tanı

• PKD1 için: %67 mutasyon patojenik (frameshift, nonsense) ve %33 missense.

• PKD2 için: %92 truncating ve %8 frame

ODPKBH Moleküler Tanı

• Linkage testler • Mutasyon analizi Ticari kitler mevcut http://www.genetests.com

ODPKBH Moleküler Tanı: Linkage Analiz

• DNA sekans analizinden daha hızlı ve cost efektiftir (3 haftada 2500 vs 6 hafta 5000 US dolar) • En az 3 hasta aile bireyi • Etkilenmemiş aile bireyleri olmalı • Değişik kuşaktan bireyler

ODPKBH Moleküler Tanı: Mutasyon Analizi

• Linkage analizin yapılması için uygun aile yapısı olmayan olgularda yapılmalıdır • Definitif mutasyon saptanamayan olgular %10 sıklıkla gözükürken • Değişik polymorfizm veya indetermine mutasyonlarda gözlenebilmektedir

ODPKBH Moleküler Tanı: Mutasyon Analizi

Olgu 1, 2

• Anne ODPKBH nedeni ile SDBH • Çocuk verici adayları ve 30 yaş altında • Verici USG’de kist yok Linkage analiz Yeterli aile bireyi yok Mutasyon analizi Olgu 1. PKD1 Exon 45: 12608delC, codon pozisyon 4133 Frameshift mut.

2. PKD1 Exon 15: G3694A, T1161X Stop codon Verici adaylarında mutasyon saptanmadığından nakil gerçekleştirildi Huang,Transplantation 2009,

Olgu 3

• 45 yaşında kadın verici adayı • 36 yaşında erkek kardeşine (ODPKBH) böbrek vermek istiyor. Ancak genetik test ile ODPKBH olmadığından emin olduğunda böbreğini bağışlayacağını ifade ediyor MRI’da 3 adet sağ renal kist (her iki böbrekte 2 kist yok) Ailede yeterli sayıda hasta olmadığından linkage analiz yapılamıyor Alıcı mutasyon analizi PKD1 Exon 1: 364delC, codon 51 Frameshift mutasyon Verici mutasyon analizinde patoloji saptanmıyor ve verici böbrek bağışını kabul ediyor Huang,Transplantation 2009,

Olgu 4

• 73 yaşında ODPKBH hasta (PKD2?) • 35 yaşında oğlu verici adayı • Donor CT: solda 3 adet kist, sağ normal Ailede başka hasta yok Alıcı mutasyon analizi Linkage analiz yapılamıyor

Olgu 4

Olgu 4

• Bilinen mutasyon saptanamıyor • Donor için ileri moleküler inceleme, alıcıda sonuç alınamaması nedeni ile yapılmıyor • Verici olamıyor

26 yaşında SDBH

Olgu 5

55Y, Evre 3 KBH 24 yaşında: kist yok

Olgu 5

• De novo mutasyona sahip bireyde somatik ve germ line mutasyon için mozaik yapı olabilir • Bu yapı hastada daha hafif klinik tabloya yol açarken aktardığı sonraki kuşakta %100 geçiş ile daha ciddi klinik oluşur

ODPKBH:Allel Fenotip İlişkisi

• PKD2 için 71 aileden 461 hasta analiz edildiğinde – Mutasyon tipi Hastalık ciddiyeti ile ilişkili değil – Mutasyon pozisyonu • PKD1 için 5’ mutasyon 3 yıl daha erken SDBHA gidiş • Geberth – SDBH anne veya babada var ise çocukta • Anne veya babada SDBH ortaya çıkış yaşından 26 yıl erken veya 27 yıl geç olabilir • PKD1 için fenotip %18-59 genetik olarak öngörülebilir Rosetti, JASN 2007

Sonuç

• ODPKBH olan hastaların potansiyel verici akrabaları 30 yaş altında ise genetik test yapılabilir • Son yıllarda MRI ve CT ile kistlerin daha iyi tanımlanması genetik testin kullanımını azaltabilir • Genetik testler pahalı, zaman alıcı ve her zaman sonuç vermiyor • Ancak gerektiğinde uygulanmalı