Transcript Receptores de Ag, MHC,proc y pres.2011

Inmunidad Adquirida
Receptores de Antígeno
Procesamiento y presentación del Antígeno
Tolerancia
Dra Silvina Gutiérrez
Departamento de Sanidad Animal y Medicina Preventiva
¿Cómo distingue el sistema inmune lo “no propio”?
Mediante señales
• Innato:
– Receptores para estructuras
presentes en microorganismos
• Adquirido
– LB: BCR (inmunoglobulina)
– LT: TCR
El sistema inmunitario cuenta con dos
formas de reconocer las moléculas
INNATO
ADAPTATIVO
LT
LB
Mo
PMN
LT
LB
LT
LB
Reconoce muchas sustancias
microbianas diferentes.
Respuesta similar
Cada célula reconoce sólo
una sustancia.
Variable y flexible
Linfocitos T y B ven al antígeno
con ojos distintos
Los linfocitos B reconocen
la forma de las moléculas
tal cual se presentan
Los linfocitos T reconocen
moléculas procesadas y
presentadas en mMHC
Los linfocitos T reconocen Ag procesados
LT
Los linfocitos B reconocen antígenos nativos
LB
La parte del antígeno reconocida por cada
linfocito diferente es el epitope.
Los antígenos contienen epitopes reconocidos
por LB y LT
Epitope B
N
C
Epitopes T
Superfamilia de las inmunoglobulinas
BCR (Ig)
MHC II
MHC I
TcR
CD4
CD8
Estructura genética en el humano
D
Clase II
Clase III
Nomenclatura:
•Humano: HLA
•Ratón: H-2
•Bovino: BoLA
•Porcino: SLA
•Ovino: OLA
E
Clase I
F
Clase I
Clase II
Surco para la
unión con el Ag
Moléculas
del
MHC
Células nucleadas
Células presentadoras de Ag
Moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (mMHC)
•son propias de cada individuo
poligenismo
•(“DNI” inmunitario)
polimorfismo
codominancia
•controlan la discriminación “propio/no propio”
mMHC I
Unión al TCR
Tamaño de péptido
que pueden unir
dominio a3 se une a CD8
8 a 11 residuos
mMHC II
dominio b2 se une a CD4
10 a 30 residuos o más
Distribución en tejidos Todas las células nucleadas
GR de algunas especies
Epitelio tímico
APCs (Mf, cél. Dendríticas y LB)
Epitelio tímico
Función
Presentación de Ag extracelulares
a LT CD4+
Inmunidad celular y humoral
Presentación de Ag
intracelulares a LT CD8+
Rechazo de transplantes
Inmunidad celular
C. Lützelschwab, 2004
Una APC “muestra” en su superficie varios péptidos diferentes
en varias moléculas MHC diferentes que serán reconocidos por
varios LT, cada uno con diferentes especificidades.
Moléculas MHC
Péptidos
APC
w
y
z
x
z
w
y
x
gran polimorfismo en la población (las mMHC
varían entre individuos)
Cada individuo “ve”un antígeno con ojos
distintos.
Poblaciones linfocitarias
Médula
ósea
Cél.
Pluripotencial
Progenitor
Linfoide
Timo
Órg. Linf.
2º
B2
Ac
Plasmocito
B1
NK
Tab
Tgd
Epitelios
Órg. Linf. 2º
(rumiantes: órg.
Tejidos
linf. 2º)
Peritoneo,
pleura
Th
CD4+
Tc
CD8+
Órg. Linf. 2º
Th1
Tejidos
Th2
Ac
Naturales
Interleuquinas
C. Lützelschwab, 2004
Receptor de
LT (TCR)
Anticuerpo
Sitio de unión
para el Ag
Sitio de unión
para el Ag
• Gran variabilidad
• TCR se halla unido a la
membrana
• TCR es específico para
MHC+ péptido
antigénico
Sitio de unión
para el Ag
Receptor
de LT
(TCR)
• TCR se halla asociado al
complejo CD3
Linfocito T
El Receptor para antígeno del linfocito T colaborador
Co-receptor CD4
Complejo del TCR
S
I
S
a
S
I
S
S
I
S
S
I
S

d

g
S S
I I
S S
S S
I I
S S
b
S S
I I
S S
S
I
S
S
I
S
 
S-S
S-S
CD3
El Receptor para antígeno del linfocito T citotóxico
Complejo del TCR
Co-receptor CD8
a

d

g
S S
I I
S S
S S
I I
S S
a
b
S
I
S
S S
I I
S S
S
I
S
S
I
S
 
S-S
S-S
CD3
b
S
I
S
S-S
El receptor para antígeno del linfocito B
CD19
CD21
S-S
S-S
Igb
Iga
S-S
Iga
Igb
Cada clon de LB reconoce una
forma distinta específicamente
A
A
P
B
BB
X
N
Z
Z
T
Selección clonal
¿Cómo se genera esa especificidad?
Receptor LB
Cadena pesada
región variable
V
Algunas
combinaciones
posibles
D
región constante
J
m
d
¿Cómo se genera esa especificidad?
Receptor LB
Cadena liviana
región variable
V
Algunas
combinaciones
posibles
región constante
J
¿Cómo se genera esa especificidad?
Receptor LT
Cadena b
La porción variable se construye en forma similar a cadena pesada de Ig.
Cadena a
La porción variable se construye en forma similar a cadena liviana de Ig.
¿Cómo el sistema inmunitario
puede reconocer y responder
específicamente a una gran
variedad de antígenos (y al mismo
tiempo preservar su identidad sin
agredirse)?
Resultados de la Selección Tímica
SELECCION POSITIVA
• Supervivencia de clones de
LT cuyos TCR SÍ
reconocen moléculas
propias MHC con
moderada afinidad.
• Definición de funciones
(colaborador o citotóxico)
Repertorio de TCR está sujeto
a la restricción por MHC
SELECCION NEGATIVA
• Elimina clones de LT que
reaccionan en exceso con
moléculas MHC propias o
con MHC + péptidos
propios (autoantígenos)
Repertorio de clones de LT
inmunocompetentes y auto
tolerantes
Nemazee Nature Reviews Immunology 6, 728–740 (October 2006) | doi:10.1038/nri1939
Procesamiento y presentación de Ag
• Fragmentación de proteínas en péptidos
• Asociación con una mMHC de cada uno de los
péptidos.
• Transporte a la superficie celular para su
expresión.
• Ocurre en las CPA (células presentadoras de Ag)
Existen diferentes vías de procesamiento
para asociarse con mMHC I o mMHC II
Células Dendríticas
Macrófagos
Linfocitos B
Células Presentadoras
de Ag “profesionales”
(mMHC II) (y mMHC I)
Células Dendríticas
Macrófagos
Linfocitos B
Células Presentadoras de Ag “profesionales”
mMHC II (y mMHC I)
Macrófagos
C. Dendríticas
Linfocitos B
Captación
del Ag
Fagocitosis
+++
Fagocitosis
Captación
específica
Expresión
mMHC
Inducible
+++
constitutiva
++++
constitutiva
activación
Coestímulo
Inducible
constitutivo
Inducible
Ubicación
T. Linfoide
Conectivo
cavidades
T. Linfoide
Conectivo
epitelios
T. Linfoide
sangre
Maduración de las células dendríticas
Piel y mucosas
Eficientes en captación y procesamiento
del Ag
Baja expresión mMHC II en superficie
Baja expresión CD40, CD 80 y CD 86
En órganos linfoides secundarios
Muy eficientes en la presentación de Ag y
activación de linfocitos
Alta expresión de mMHC II en superficie
Alta expresión de CD40, CD 80 y CD86
Poca capacidad de captación de Ag
Vía endocítica:
Muestrea ambiente extracelular
mMHC II
Vía citosólica:
Muestrea ambiente intracelular
mMHC I
Vía citosólica de procesamiento del Antígeno
Vía de procesamiento endosómica
1
Ingreso de
proteínas
del amb.
extracelular
2
Degradación
de proteínas
en vesículas
3
Biosíntesis de
mMHC II y
transporte
hacia
endosomas
4
Asociación de
péptidos con
mMHC II en
vesículas
5
Expresión de
complejos
péptido-mMHC
en sup. celular
Lisosoma
Vesícula
endocítica Endosoma
LTh
Vesícula de
secreción
RE
Restricción del MHC
LT
LT
LT
Célula Presentadora
de Ag
Reconocimiento
Célula Presentadora
de Ag
No hay reconocimiento
Célula Presentadora
de Ag
No hay reconocimiento
La presentación del Ag es restringida: No solo se necesita el
péptido correcto y el TCR correcto, tambien se necesita el MHC
correcto
Señal específica y co-estimulación
MHC clase II
antígeno
receptor LT
LT
Activación del LT
Procesamiento y presentación de Ag
Localización del
Vía de
Molécula
patógeno
procesamiento presentadora
Citoplasma
(virus)
Fagolisosoma
(bacteria
extracelular o
virus)
Fagosoma
(bacteria
intracelular)
Citosólica
Endosómica
Endosómica
mMHC I
mMHC II
mMHC II
Célula
activada
Respuesta
predominante
LTc (CD8+)
Celular (lisis de
cél. Infectada)
LTh2 (CD4+)
Humoral
(producción de
Ac por
plasmocitos)
LTh1 (CD4+)
Activación de
Mf
(lisis de la
bacteria)
Los receptores que detectan señales de peligro
inducen B7 sólo en presencia de infección
Sin coestimulación a través de B7 se
produce ANERGIA
Bibliografía:
Tizard, IR. 2000. Inmunología Veterinaria. 6ta edición
Tizard, IR. 2009. Introducción a la Inmunología Veterinaria. Elsevier
España.
Fainboim, L; Geffner, J. 2005. Introducción a la Inmunología Humana.
5ta Ed. Editorial Médica Panamericana
Abbas, AK; Litchman, AH. Cellular and Molecular Immunology. 5ta Ed.