Transcript COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
UNIVERSIDAD DE SANTANDER UDES MEDICINA VETERINARIA INMUNOLOGIA Y VIROLOGIA VTERINARIA JOHN J. URIBE GONZALEZ
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Grupo de genes, el Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH) o MHC del inglés Major Histocompatibility Complex), cuyos productos se asocian con el reconocimiento intercelular y con la discriminación de lo propio / no propio.
Cuando se transplanta un tejido o un órgano: el sistema inmunitario reaccione en contra de este y lleve al rechazo, o que sea aceptado.
El CMH es un conjunto o familia de genes alineados en una región grande y continua del genoma.
Brazo corto del cromosoma 6 cuyos productos están implicados en la presentación de antígenos a los linfocitos T.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
ESPECIE RATON PORCINO BOVINO EQUINOS POLLOS CROMOSOMA
17 7 23 20 16
DENOMINACION
H-2 SLA BoLA ELA B
Grupos sanguíneos (Landstainer).
Rechazo a implantes entre ratones de distintas cepas y ratones de la misma cepa: Cepas endogámicas (misma secuencia de a.n. en todos los alelos del genoma.
El sistema inmunitario reaccione en contra de este y lleve al rechazo, o que sea aceptado.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
El reconocimiento de un tejido como propio o extraño es un carácter hereditario. Genes encargados de esto varían de un individuo a otro. polimorfismo de los genes encargados del reconocimiento tisular.
Todos los ratones poseen los genes del reconocimiento de lo propio de lo extraño, existen variaciones entre cada cepa.
Genes de histocompatibilidad.
Gen era el encargado del rechazo a injertos, y se descubrió que no era solo uno, al contrario era un grupo de genes.
Los genes encargados de estas respuestas se ubican en el MHC. El MHC codifica diferentes moléculas que difieren en su capacidad para interactuar con los péptidos extraños.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Los seres humanos, es llamado HLA antigen ( Human leukocyte ), se llevo acabo a través de estudios de transfusiones sanguíneas y transplantes de órganos.
Jean Dausset - Jan Van Rood: Rechasos de los transplantes de riñón donante.
presentan elevadas concentraciones de anticuerpos en el suero dirigidos hacia los leucocitos del A este suero que reacciona en contra de células de individuos alogenéticos se lo conoce como aloantisuero y se dice que contiene aloanticuerpos que están dirigidos contra los aloantígenos.
ORGANIZACIÓN COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
El HLA sirve para la presentación de antígenos a los linfocitos T, que lo reconocen mediante el RCT. Las moléculas CPH forman parte de las super familia de las inmunoglobulinas.
Aunque la organización de los genes es algo diferente en las distintas especies, en la mayoría se pueden apreciar tres grandes zonas, que determinan tres tipos de moléculas: Genes de clase I (CMH-I): Determinan glicoproteínas de membrana que aparecen en casi todas las células nucleadas y sirven para presentar antígenos pepiticos de células propias alteradas a los linfocitos T citotóxicos (TC).
ORGANIZACIÓN COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Genes de clase II (CMH-II): Determinan glicoproteínas de membrana que sólo se expresan en células presentadoras de antígeno (macrófagos, células dendríticas, linfocitos B) y sirven para presentar antígenos peptídicos a linfócitos T colaboradores (TH). Genes de clase III (CMH-III): Codifican proteínas que están relacionadas con el sistema inmune, como proteínas del complemento o el factor de necrosis tumoral (TNF), así como otras no relacionadas con la respuesta inmune.
Constituyen el principal puente entre la respuesta inmune innata o natural y la específica al capturar las moléculas procesadas por los fagocitos y presentarlas a los LT.
ESTRUCTURA COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD TIPO I Y II
ESTRUCTURA COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD TIPO III
Componentes del complemento (C2, C4A, C4B y factor B) y los factores de necrosis tumoral α y ß (TNF α y TNF-ß).
A diferencia de las moléculas de clase I y II, éstas proteínas de membrana y no juegan ningún papel en la presentación de antígeno .
no son La asociación genética de algunos alelos del CMH con ciertas enfermedades puede, en algunos casos, reflejar desórdenes en la regulación de la región de clase III.
CARACTERISTICAS DE LA INTERACCION ENTRE PEPTIDO Y LA MOLECULA DE MHC
Las moléculas del MHC muestran una amplia especificidad para unirse a los péptidos: (6 moléculas tipo I y 10 – 20 moléculas tipo II.) El péptido que se una a la molécula del MHC presenta determinadas características MHC II poseen de 10 a 20.
que favorecen a la interacción (tamaño): los péptidos que interactúan con el MHC I deben estar compuestos por 8 a 11 residuos, mientras que los péptidos que sean presentados por el La velocidad de asociación del péptido al MHC es muy baja, pero la velocidad de disociación es aun mas baja: solución los péptidos tardan entre 15 a 30 minutos en establecer una unión estable con la molécula del MHC, pero una vez unidos tardan horas e incluso días en disociarse.
CARACTERISTICAS DE LA INTERACCION ENTRE PEPTIDO Y LA MOLECULA DE MHC
Las moléculas del MHC es que pueden presentar tanto antígenos exógenos como propios: Maduración de linfocitos T en el timo, lugar en el que se realiza un proceso conocido como “selección positiva. Alta afinidad a los MHC unidos a los péptidos propios, y que reaccionen contra estos, son estimulados a la apoptosis.
Estos poseen secuencias de “anclaje” que interactúan con “bolsillos” ubicados en el suelo de la hendidura creados por las secuencias en lámina plegada β . Pero no todos los péptidos poseen secuencias de anclaje, en especial los que se unen a las moléculas de clase II, estos establecen enlaces tipo puente de hidrogeno con las hélices α .
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
Degradado en péptidos pequeños que luego tienen que formar complejos con moléculas de clase I y/o II.
Esta transformación de las proteínas en péptidos asociados al CMH es denominada “procesamiento antigénico”.
Ruta por la que el antígeno penetra en la célula (por lo tanto podremos distinguir entre “antígeno endógeno” y “antígeno exógeno”.
La unión de un péptido a la hendidura de una molécula del CMH carece de la especificad de la unión antígeno anticuerpo.
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
Las moléculas de clase I del MHC se expresan en todas las células nucleadas. Relacionado con las funciones de los linfocitos T CD8+, quienes al reconocer a los péptidos presentados por las moléculas de clase I se activan y lisan a la célula que se encuentre infectada por un microorganismo .
Las moléculas de clase II del MHC solo se expresan a un grupo celular denominado “células presentadoras de antígeno” (APC antigen presenting cells ). En este repertorio celular se encuentran los Linfocitos B, Macrófagos y principalmente las células Dendríticas.
Células son capaces de reconocer, fagocitar, procesar y luego presentar en su superficie celular a los péptidos exógenos unidos a las moléculas de clase II.
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
Las moléculas de clase II es poder presentar antígenos exógenos, mientras que las moléculas de clase I presentan a los antígenos endógenos. Los INF α , β , y γ son secretados en la respuesta inmunitaria frente a los virus, TNF (factor de necrosis tumoral) y las LT (Linfotoxinas) se liberan en las infecciones microbianas. Todas estas Citoquinas aumentan significativamente la expresión de las moléculas de clase I. Las moléculas de clase II son reguladas principalmente por el INF γ , esta Citoquinas es la mas importante activadora de macrófagos, y estos una ves activados aumentan la expresión de moléculas del MHC.
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
ANTIGENO ENDOGENO:
Fenómeno de tolerancia.
Sin embargo, las células alteradas expresan Ag diferentes: Ag Viral, Tumoral.
Antígenos endógenos se degradan en péptidos que se unen a las moléculas de clase I dentro del retículo endoplásmico, siendo el complejo transportado a la superficie celular.
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
La cadena calnexina α del CMH recién sintetizada se asocia en el interior del RER con la proteína Microglobulina ß2 se une a la cadena α .
Los péptidos procedentes del procesamiento en el proteosoma entran al RER mediante el complejo de transporte de péptidos antigénicos (proteínas TAP-1 y TAP-2).
complejo formado por el CMH I unido al péptido abandona el RER.
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
ANTIGENO EXOGENO:
Las células presentadoras de antígeno procesan este antígeno exógeno en péptidos, a través de la ruta de procesamiento endosómico.
El conjunto CMH II-péptido es exportado a la superficie celular la expresión del CMH de clase II está limitada a las CPAs.
CPAs expresan tanto moléculas de clase Iy II.
II se asocia con cadena invariante li.
PRESENTACION DEL ANTIGENO Y LA MOLECULA DE MHC
La cadena Ii es escindida por proteasas, de modo que la molécula de CMH-II queda unida a un fragmento (llamado CLIP), que sigue cubriendo su surco.
CLIP-CMH II se fusiona con una vesícula "descendente" que contiene péptidos procedentes de endocitosis/fagocitosis de antígenos exógenos.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y ENFERMEDAD
Enfermedades se asocian con determinados alelos del CMH: Procesos autoinmunes, susceptibilidad a virus, alteraciones neurológicas y del sistema del complemento y alergias.
En el caso de las enfermedades infecciosas, la susceptibilidad a un patógeno dado puede reflejar el papel de unos determinados alelos del CMH en la respuesta o ausencia de respuesta frente a ese patógeno.
La importancia adaptativa del polimorfismo CMH en una población radica en que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que amplía la variedad de antígenos que se pueden reconocer.
COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y ENFERMEDAD
Guepardo (amenazado de extinción) posee poca variedad de haplotipos de CMH, ya que proceden de un número muy limitado de animales. Esto limita el rango de péptidos procesados con los que esas moléculas del CMH pueden interactuar, por lo que los guepardos actuales (y otros félidos salvajes) son más susceptibles a los ataques de ciertos virus que otros grandes felinos.
APLICACIONES CLÍNICA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
El transplante es el proceso de tomar células, tejidos u órganos, denominados “injertos”, de un individuo y colocarlos en un otro distinto.
Los injertos pueden ser del mismo individuo, de otro de la misma especie o incluso de individuos de distintas especies. A los primeros se los conoce como injerto autógeno ,injerto alogénico e injerto xenogénico .
La mayor limitación respecto a los transplantes es la respuesta inmunitaria que desencadena el huésped frente a los tejidos del dónate.
APLICACIONES CLÍNICA DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
El MHC es el responsable del reconocimiento de los tejidos extraños, y es por esto son los responsables de casi todas las reacciones de rechazo intensas.
Presentación directa: Reconocimiento de una moléculas del MHC intacta ofrecida por APC del donante existentes en el injerto y se debe a la similitud entre la estructura de la molécula del MHC extraño (alomolécula) intacta y las moléculas del MHC propias.
Presentación indirecta: Supone el procesamiento de las moléculas del MHC del donante por parte de las APC de receptor y de la presentación de los péptidos derivados de las alomoléculas del MHC asociadas a moléculas del MHC propio. En este caso las moléculas del MHC ajeno recibe el mismo procesamiento que cualquier antígeno proteico extraño.