Transcript Raphe kerner

modulator
Hjernens store transmittersystemer 1
Acetylkolin
Noradrenalin
Serotonin
Dopamin
Gade
Gade
Kanyler implanteret i n. caudatus
Dopamin: agonist og antagonist
Acetylkolin: agonist og antagonist
Ivan Divac
1972
Gade
To modi:
Fasisk
(hurtig;
information)
og
tonisk
(langsom;
vedvarende;
modulering)
+ en tredje:
fasisk
modulerende
Gade
Dopamin
Gade
Hjernestammens
modulerende
transmittersystemer
Locus coeruleus (A6, A4)
Spredte neuroner i laterale tegmentum
(A1-A3, A5, A7)
Raphe kerner (DR, MR)
Dorsolaterale tegmentumkerne
Pedunkulopontine kerne
Ch1-Ch4 i den basale
forhjerne
Gade
Kemisk struktur
”oxidering”
Gade
Gade
Otto Loewis eksperiment, 1921
Vagusnerven
R: Modtager
D: Donor
S: Stimulation af vagus
T: Tid i 5-sek. intervaller
Gade
Acetylkolin er transmitter i
det autonome nervesystem
(parasympatisk del)
- i muskel-endepladen
- og i ca. 10-15 % af hjernens
neuroner
- og med tonisk virkning i omtrent hele kortex
Gade
Acetylkolin fra den kolinerge
hukommelseshypotese
til opmærksomhed
Shinotoh et al., 2000 AG# d417a
Gade
Den basale forhjerne
- tværsnit fra
accumbens (A)
til kaudal
amygdala (D)
Gul: Den udvidede amygdala
Rød:
Kolinerge
cellegrupper
12
Gade
Nukleus basalis
(Meynert)
6: Septum (Ch1)
10: Brocas diagonale
bånd (Ch2)
Kronesnit med nukleus
basalis neuroner
Saper & Chelimsky, 1984
#3115b
Gade
Nukleus basalis (Meynert)
Nissl og histokemisk
farvning for acetylkolinesterase
Saper & Chelimsky, 1984
#3115b
Gade
Saper & Chelimsky, 1984
#3115b
Gade
Kolinerg
projektion
til kortex
Selden et al., 1998, Brain 121:2249-57 #a511a
Kolinerg
projektion
til kortex
Selden et al., 1998, Brain 121:2249-57 #a511a
Nukleus basalis: Fra den ”kolinerge demenshypotese”
til aricept
Krav til kolinerge hypotese (Bartus et al., 1982):
Bl.a.: kolinerg
blokade hos unge
skal ligne
* Skopolamin giver
hukommelsesdefekter
* Fysostigmin reducerer
skopolamindefekten
Drachman & L., 1974
Gade
Problemerne med den ”kolinerge demenshypotese” som
forklaring på hukommelsesdefekter ved Alzheimers
sygdom
1.
Ikke specifik for Alzheimers sygdom
Acetylkolin-esterase (PET)
(gennemsnit for kortex)
AD
let
PD+dem
-9%
-20%
MMSE
22
23
Bohnen et al., 2003
PD-dem
-12%
27
#d417c
Gade
Problemerne med den ”kolinerge demenshypotese” som
forklaring på hukommelsesdefekter ved Alzheimers
sygdom
1.
Ikke specifik for Alzheimers sygdom
2.
Dyremodeller tydede snarere på opmærksomhed
3.
Andre neurotransmitter-systemer også involveret
4.
nbM er blot ét af adskillige områder med
degeneration
5.
Bedre alternativ forklaring: Tidlig affektion af
hippocampus og kortex entorhinalis
Gade
Alzheimers sygdom: Topografien i
neuropatologiske forandringer
Neurofibrillære
tangler
Van Hoesen & Solodkin, Ann.N.Y.Acad.Sci. 1994,747:12-35
Gade
Nukleus basalis
Hvad er de
kolinerge
projektioners
funktion ?
To eksperimenter
og en oversigt
Aktivitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering
af kortikale repræsentationskort
(Kilgard & Merzenich, Science 1998, 279:1714-8)
Gade
Aktivitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af kortikale repræsentationskort
Representative map in rat auditory cortex before and after NB stimulation paired with pure
tones (300-500/d for ab. 20 days)
Kilgard & M., 1998
Gade
Aktivitet i nukleus basalis faciliterer reorganisering af kortikale repræsentationskort
Representative map in rat auditory cortex before and after NB stimulation paired with pure
tones (300-500/d for ab. 20 days)
Kilgard et al., 1998
Gade
Arbejdshukommelse for ansigter
fMRI design
Furey et al., 2000, Science 290:2315-8 #d418c
Ungerleider et al., 1998, Proc.Natl.Acad.USA, 95:883-90; Haxby et a., 2000, NeuroImage 11: 380-391; Furey 1999, 2000
Kolinerg stimulation og arbejdshukommelse:
Konklusion
Øgning af kolinerg aktivitet synes at forbedre
arbejdshukommelse ved at fokusere perception
på de relevante stimuli, især ved indkodning.
Aktiviteten i præfrontal kortex er nedsat,
fordi behovet for eksekutiv kontrol er mindsket
Furey et al., 2000, Science 290:2315-8 #d418c Ungerleider et al., 1998,
Proc.Natl.Acad.USA, 95:883-90; Haxby et a., 2000, NeuroImage 11: 380-391; Furey 1999, 2000
Gade
Gade
Hasselmo & Sarter (2011), Neuropsychopharmacology, 36, 52-73
#d410f
Gade
Muskarinerg opretholdelse af vedvarende neuron-aktivitet
Hasselmo & Sarter (2011), Neuropsychopharmacology, 36, 52-73
#d410f
Gade
Nukleus basalis input
Amygdala
Dopamin-systemet
Kortex – især præfrontal kortex
o.a.
Gade
Kolinerge mekanismer i opmærksomhed
Gade
Noradrenalin
(norepinefrin)
Gade
Kemisk struktur: NA og DA ligner hinanden
”oxidering”
Gade
Noradrenalin
- er transmitter i det
autonome nervesystem;
sympatisk del
- med funktioner
i bl.a. stress-respons
Gade
Noradrenalin
Locus coeruleus
- og transmitter
i hjernen udløst
fra locus coeruleus
Gade
Noradrenalin
Locus coeruleus projektion til
cerebrum, cerebellum,
midthjerne etc. (men ikke striatum)
*
Få axoner - mange afgreninger
*
Projektionen er størst til områder med roller i
opmærksomhed: fx parietallap, pulvinar,
colliculus, frontallap
*
Både tonisk og fasisk virkning
*
Tre ”familier” af receptorer
Alfa1, alfa2, beta-receptorer
Gade
Noradrenalin
*
Både tonisk og fasisk virkning
Regulering af balance
mellem fokuseret og
fleksibel adfærd
(Sammen med DA)
Gade
Noradrenalin
*
Både tonisk og fasisk virkning
* stress-reaktivitet
Alfa 2 receptor: Høj affinitet for NA
Alfa 1 receptor: Lav affinitet for NA
Gade
*
Rolle i langtidspotentiering
Noradrenalin
- og
emotionel
hukommelse
Gade
Noradrenalin
*
Både tonisk og fasisk virkning
*
Arousal og søvnregulering
Søvn: - nedsat fyring i SWS
- ophør af fyring i REM-søvn
* Teori: ”Netværks-resetting” – ved vigtige stimuli:
Afbrydelse af aktivitet i eksisterende netværk;
Facilitering af reorganisering til ny hurtig tilpasning
Sara, 2005
Gade
Noradrenalin
og
emotionel
hukommelse
Amygdala ……
Dyreforsøg …..
Strange, Hurlemann, & Dolan, 2003; Strange & Dolan, 2004:
Amygdala-modulering af hippocampus er via noradrenerge
mekanismer (modvirkes af antagonist - propranolol – i event-relateret fMRI)
- også retentionen er NA-afhængig
fMRI
Neutrale
ansigter
på baggrund
af neutrale
eller aversive
billeder
5 min.
senere
Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23
Sammenhænge ved genkendelse
mellem amygdala-aktivering
(ved indkodning), autonom
arousal (pupiludvidelse),
og aktivering af NA-systemet
(locus coeruleus)
30 forsøgspersoner skannet 16 brugt i analyserne
- De andre 14 viste ikke emotionel
modulering af hukommelse
Individuelle forskelle
Cahill og Hamann
Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23
AG# a691-1a
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
435 unge svejtsere med hukommelsesprøve
10 neutrale
10 positive
10 negative billeder
International
Affective
Picture
System
Genkaldelse efter 10 min.;
store individuelle forskelle
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
435 unge med hukommelsesprøve og gen-bestemmelse
ADRA2B-genet: koder for én af noradrenalin-receptorerne.
Polymorfi:
2 varianter (”alleler”): med 209 og med 200 basepar
(”deletions-varianten”).
Del-varianten optræder
hos ca. 30% af hvide;
ca. 12% af sorte
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
Noradrenalin
Kliniske tilstande: ADHD
Depression
Angst
PTSD
Bedste oversigtsartikel:
Sara, S.J. (2009). The locus coeruleus and
noradrenergic modulation of cognition.
Nature Reviews Neuroscience, 10, 211-223
Bedste artikler om NA og frontallapsfunktion: A.F.Arnsten (men svære!)
AG# t200b
Gade
Serotonin (5-HT)
Gade
Serotonin (5-HT)
Tryptofan
5-hydroxytryptofan (5-HTP)
Raphé kerner
5-hydroxytryptamin (5-HT;
serotonin)
Gade
Serotonin (5-HT)
Antidepressive midler
Monoamin-oxydase-hæmmere
(hæmmer nedbrydning af især NA og 5-HT)
Raphé kerner
Tricykliske antidepressiva
(Hæmmer genoptagelse af især NA)
SSRI
(Hæmmer genoptagelse af 5-HT)
Alle virker med påfaldende lang latenstid (uger)
Gade
Social dominans og serotonin i
amygdala og orbitofrontal kortex
Raleigh et al., 1991, 1996
Grupper med tre voksne
hanaber (marekatte),
mindst tre hunaber,
samt unger
Raleigh et al., 1991
#a640a
Gade
Social dominans og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex
Betydningen af serotonin for at opnå
dominans
* 12 grupper med dominant han fjernet
* Overkrydsede forsøg
* SSRI-midler (fluoxetin 2mg/kg/dag) og
serotonin-hæmmere)
* Adfærdsmonitorering over 8 uger
* I alle 12 tilfælde med SSRI blev den behandlede han dominant
* I alle 12 tilfælde med serotonin-hæmmer blev den ikke-behandlede han
dominant
Raleigh et al., 1991, 1996
Gade
Social dominans og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex
Betydningen af serotonin for at opnå
dominans
Typiske sekvens i opnåelsen af
dominans (rækkefølge i signifikante forskelle)
1 - ”prosociale” interaktioner” med hunner
(fx mere pelsrensning) (fra uge 1)
2 - øget støtte af hunner i koalition mod den
anden han (fra uge 2)
3 - gevinst i rivalkampe (fra uge 3)
Raleigh et al., 1991, 1996
Gade
Stabile adfærdstræk og serotonin i amygdala og
orbitofrontal kortex
16 voksne hanmarekatte
med adfærd vurderet
gennem flere år:
1) ”Aggression”
2) ”Prosocial adfærd”
3) ”Kooperation”
Men, men, men ….
Raleigh et al., 1996
Gade
Stabile adfærdstræk og serotonin i amygdala og orbitofrontal kortex
Sammenhængen mellem stabile
individuelle forskelle i adfærd og
5-HT2A receptortæthed i 13
forskellige hjerneområder
Aggress. Prosoc.
Posterior orbitofrontal- .74*
.86*
Medial frontal kortex - .63*
.14
Amygdala
- .61*
.63*
Coop.
.65*
- .23
.30
(også temporalpol og hippocampus;
øvrige 8 områder: alle NS)
Nok ikke rigtigt
Raleigh et al., 1996
Gade
Transporter
1A
1B
2A
Anatomisk fordeling
af 5-HT receptorer i
rottehjernen.
1A: Overvejende
hippocampus
1B: Subiculum og SN
2A: Kortex
Neurobiologisk Forskningsenhed, Rigshospitalet
&
Center of
Integrated
Molecular
Brain
Imaging
Gitte Moos Knudsen
Gade
Serotonin
5HT2A receptorer
5HT2A-ligand til
PET- studier
Personlighedstests:
Sensation Seeking (SES)
Eysenck Personality Q. (EPQ)
MMPI (kort version)
SCL-90
NEO-PIR
Gade
Vibe Frøkjær
Personlighedstrækkene
selvdisciplin og
vulnerabilitet
er forbundet med
regional 5-HT2A
receptor-tæthed
hos normale
forsøgspersoner
(delskalaer fra NEO-PIR)
Gade
Tost &
MeyerLindenberg,
2010
PNAS
Gade
5-HT2A receptorer og arvelighed
MZ
tvilling
A
DZ
tvilling
A
MZ
tvilling
B
DZ
R=
0.94
Lars Pinborg foreløbige data
tvilling
B
R=
0.56
Gade
Serotonin transporter genet (5-HTT)
Polymorfi i promotor-regionen med to alleler (”kort” og ”lang”).
Den lange har højere transskription og medfører mere 5-HT genoptag
i synapsen og dermed mindre tilgængelig serotonin i synapsen
- og mindre ”neuroticisme”
AG# 1548d
Lesch et al., 1996
Gade
Serotonin transporter genet og fMRI-respons i amygdala
ved emotionel ansigtsperception (vrede og frygt)
Valg af samme emotion som
foroven
AG# 1548e
Sensorimotorisk kontrolopgave
Hariri et al. (2002) Science 297: 400-3 (Normale fpp.)
Gade
Serotonin transporter genet og fMRI-respons i amygdala
ved emotionel ansigtsperception (vrede og frygt)
Konklusion:
Polymorfien
udtrykkes mere
i hjernemekanismen
(den hyperaktive
amygdala) end i
adfærden
Større amygdala-respons i højre amygdala
ved kort 5-HTT end ved lang 5-HTT genotype
i begge af to uafhængige grupper
AG# 1548e
Hariri et al. (2002) Science 297: 400-3
Gade
Replikation i ny gruppe
Forøget amygdalaaktivitet ved vrede
og frygtsomme
ansigter hos bærere
af s-allel i forhold
til l-allel
Men ingen
sammenhæng med
”harm avoidance”
# 1548e
Hariri et al. (2005)
Gade
Depression:
Hypoperfusion i subgenual AC
Formindsket volumen af subgenual AC
Drevets
et al., 1997
Gade
Pezawas et al., 2005; Hariri & Holmes, 2006:
Amygdala-cingularis interaktion i angst og depression
Pezawas et al. (2005), Nat.Neurosci., 8: 828-834
Hariri & Holmes (2006), TICS
Gade
Pezawas et al., 2005
Strukturelle (N:114) og funktionelle (N:94)
MR-studier (24 i begge).
Personlighedsmål: ”Harm avoidance”
Strukturel og funktionel covarians (”funktionel konnektivitet”)
Gade
Pezawas et al., 2005
Statistisk kort –
mindre volumen
af grå substans
hos bærere af Sallel sammenlignet
med bærere af
L-allel
Gade
Hariri & Holmes, 2006
Model for mekanismerne
i SERT-S-allel
sårbarheden
Gade
Akut og kortvarig SSRI-administration til normale fpp.
Harmer et al. (2006) Biol. Psychiatry, 59: 816-820
Gade
Harmer et al. (2006)
Biol. Psychiatry,
59: 816-820
Nedsat fMRIrespons til
maskerede
ansigter med
frygt efter 7
dages SSRIadministration
Gade
Gade