Transcript Angstens neuropsykolologi

Angstens
neuropsykologi
Anders Gade
Københavns Universitet
Gade
Angst
vs.
frygt
2
Gade
angst
GAD
SAD
PTSD
Fobisk angst
frygt
3
Gade
Disposition:
Amygdala: anatomi og
formodede funktion –
* Insula-forbindelsen
* ACC-amygdala-forbindelsen
Social angst
PTSD
ACC: Udslukning og
angstregulering
4
Gade
32 normale forsøgspersoner - ”bred fordeling på STAI”
Baur et al. (2013), Biol. Psychiatry, 73, 85-92
#1549d
5
Gade
6
Gade
Teoretisk model for amygdala-insula interaktion i angst
Blå: bottom-up ”salience” bane; Rød: feedback/interoceptiv bane
I
Sensorisk
Information
kropstilstand
b
tilpasning ..
autonom
feedback
II
Stimulusbetydning
III
Øget
opmærksomhed
a
Aktuel
kropstilstand
Sensorisk
information
c
Autonom
reaktion
Baur et al. (2013), Biol. Psychiatry, 73, 85-92
#1549d
7
Gade
Frygtbetingning og -aflæring (udslukning)
Kortikal kontrol af amygdala:
Hæmmet betingning og faciliteret
udslukning fra ventromedial præfrontal
kortex / gyrus cingularis anterior
ACC-amygdala
forbindelsen
er også vigtig
i andre former
for emotionsregulering
8
Gade
Milad, M. & Quirk, G. J. (2012).
Fear extinction as a model for translational neuroscience: Ten years
of progress. Annu. Rev. Psychol., 63, 129-151
Phelps, E.A. (2009).
The human amygdala and the control of fear. In P.E.
Whalen & E.A. Phelps (eds.), The human amygdala,
New York: Guilford
9
Gade
VBM hjernevolumen ved angst
og depression
MDD (N:68)
MDD + angst
(PD, SAD, GAD)
(N:88)
Formindsket
volumen hos
hele patientgruppen vs.
normale
Angst uden
MDD (N:68)
NC (N:65)
Van Tol et al. (2010), Arch.Gen.Psychiatry, 67, 1002-11
#1032i
Gade
Social
angst
11
Damsa et al., 2009
Gade
Kontrol: grim lugt
Neutrale ansigter
12
Gade
frygt
Kontrast: ansigter vs.
’scrambled’ faces
vrede
glæde
+ afsky og neutrale
Brain Res.Bull.,77, 286-292 (2008)
#1546k
13
Gade
SAD vs. NC
STS
insula
amygdala
3) gyrus fusiformis
Gentili et al. (2008) Brain Res.Bull.,77, 286-292
#1546k
14
Gade
Fredrikson, Furmark, Tillfors et al.:
Uppsala-studierne af social angst
PET-skanneren i Uppsala
15
Mats Fredrikson - i København september 2012
16
Gade
18 patienter med social fobi
6 normale kontrolpersoner
Sammenligning af foredrag
med og uden tilhørere,
og før og efter behandling
17
Symptom-provokation ved social fobi
Før behandling:
”Overaktiv”
højre amygdala
- jo mere amygdala-aktivitet,
des mere angst
18
Tillfors et al., Am. J. Psychiatry (2001)
Social angst - behandling med effekt medfører
nedsat rCBF i peri-amygdale områder i PEToptagelser under foredrag
18 patienter A) Før-efter sammenligning efter behandling
i 2 måneder (farvekode: signifikant nedsat CBF)
Furmark, 2000; Furmark et al., 2002
19
Gade
Social angst - behandling med effekt medfører nedsat
rCBF i peri-amygdale områder i PET-optagelser under
foredrag
B) Gruppeforskelle i ændring (CBGT: kognitiv adfærdsterapi;
SSRI: citalopram; WL: venteliste)
Furmark, 2000; Furmark et al., 2002
20
Gade
Trial I: Furmark et al., 2005
Trial II og III: Furmark et al., 2008
21
Gade
”anxiolytisk”
effekt
(respons, både
SSRI og placebo)
SSRI Non-anxiolytisk
Effekt af
gentagne
undersøgelser
Faria et al. (2012) Neuropsychopharmacology, 37, 2222-32
#1546b
22
Gade
Rød: Fælles anxiolytisk
effekt af SSRI og placebo
Blå: Non-anxiolytisk effekt
af SSRI
Gul: Effekt af gentagne
undersøgelser (alle 4 gr.)
Faria et al. (2012) Neuropsychopharmacology,
37, 2222-32
#1546b
23
Gade
128 patienter med social angst randomiseret til …
Phenelzine er en MAOhæmmer
Blanco et al. (2010)
Arch.Gen.Psychiatry,
67, 286-295
#1543b
24
Gade
Præfrontal kortex: Rolle i angstniveau ved
1) Udslukning 2) Bevidst redefinition af angstens betydning
Er der evidens
for, at social
angst kan
skyldes
manglende
medial frontal
kontrol?
25
Gade
Paralimbisk aktivering; medial frontal aktivitet nedsat
Lorberbaum et al. (2004), NeuroReport, 15, 2701-05
26
# 1546f
Gade
Fasciculus uncinatus ved angst
30
patienter
med
social
angst
+ 30
NC:
Nedsat ”fraktionel anisotropi” i f.
uncinatus nær orbitofrontal kortex
Phan et al. (2009) Biol.Psychiatry,
66, 691-694 #1547a
Samme fund ved GAD
Tromp et al. (2012)
Arch.Gen.Psychiatry,
69, 925-934
# 1547e
27
Gade
Tromp et al. (2012)
Arch.Gen.Psychiatry,69,
925-934
# 1547e
28
Gade
Korrelation med rACC-amygdala konnektivitet
ved implicit emotions-regulering (aversiv forventning)
Tromp et al. (2012) Arch.Gen.Psychiatry,69, 925-934
# 1547e
29
Gade
Generaliseret angst
Etkin et al.
(2010)
Am.J.Psychiatry,
167, 545-554
30
#1547b
Gade
Posttraumatisk stressforstyrrelse
PostTraumatic
Stress
Disorder
31
Gade
Bøger om posttraumatisk stressforstyrrelse
2005
2004
2003
33
Gade
34
Gade
35
Gade
Granatshock
Krigsneurose
KZ-syndrom …
USA fra 1980 (DSM-III): Posttraumatisk
stressforstyrrelse (PTSD):
En væsentlig stressfaktor
Genoplevelse
Undgåelse
Hyperarousal
36
Gade
Posttraumatisk stressforstyrrelse (PTSD): DSM-III-R
En væsentlig stressfaktor
Genoplevelse 1) Gentagne og påtrængende erindringer om traumet
(mindst 1 af 4)
Undgåelse /
dissociation
(mindst 3 af 7)
Hyperarousal
(mindst 2 af 6)
Varighed mindst 1 måned
2) Gentagne drømme (mareridt) om traumet
3) ”Flashbacks”
4) Intenst ubehag ved udsættelse for minder om traumet
1) Undgåelse af tanker og følelser forbundet med traumet
2) Undgåelse af situationer, som minder om traumet
3) Glemsel for vigtigt aspekt af traumet (psykogen amnesi)
4) Formindsket interesse i væsentlige aktiviteter
5) Følelse af fremmedgjorthed eller afsondrethed fra andre
6) Affektretention
7) Følelse af håbløshed
1) Søvnforstyrrelser
2) Irritabilitet
3) Koncentrationsvanskeligheder
4) Hypervigilitet
5) Overdreven startle-respons
6) Fysiologisk reaktivitet ved udsættelse for minder
om traumet (gruppe B i DSM-IV)
37
Gade
Den korte PTSD-definition:
Den manglende evne til at glemme,
og manglende evne til at undertrykke
de følelser, som var tilstede ved traumet
38
Gade
2 hypoteser om det cerebrale grundlag for PTSD-symptomer
Vedvarende stress giver øget
kortisol-udskillelse, som ødelægger
celler i hippocampus
?
Frygtindlæring (klassisk betingning)
i hyperaktiv amygdala. Frygten
udslukkes ikke pga. hypoaktiv
medial frontallap
39
Gade
Stress og PTSD: Øget kortisoludskillelse
giver hippocampus-atrofi ??
Metaanalyse af
13 studier:
Hippocampus
er ca 7%
mindre hos
patienter
med PTSD
end hos
kontroller
Smith, 2005, Hippocampus
40
15:798-807
Gurvits et al., 1996
Gade
Stress og
HPA-aksen:
Hypothalamus
Kortikotropinfrigørende faktor (CRF)
Hypofysen
Adrenokortikotropt hormon (ACTH)
Binyrerne
Kortisol (fra bark)
Adrenalin (fra marv)
41
Gade
”Stress giver hjerneskade !” Akut virkning:
Omvendt U-relation
mellem kortisol og
hukommelse ?
Joëls et al. (2006)
TICS, 10, 152-158
42
Gade
”Stress giver hjerneskade !”
Akut virkning:
Omvendt U-relation
mellem kortisol og
hukommelse ?
Kronisk virkning:
Celledegeneration
i hippocampus ?
Dyreforsøg:
Sapolsky et al., 1986 og frem
Mennesker:
PTSD hos især
Vietnamveteraner
43
Gade
Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen:
Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ?
Ko-morbiditet (f.eks. depression, andre angstlidelser,
alkoholisme, stofmisbrug)
Ko-morbiditet …….
44
Gade
Ko-morbiditet i 2 prospektive traumestudier
Israel (Shalev & Yehuda, 1998)
N: 211
Australien (McFarlane)
N: 174 (trafikulykker)
Yehuda, McFarlane, & Shalev (1998). Biol. Psychiatry, 12: 1305-13
45
Gade
Ko-morbiditet i Dunedin-kohorten
PTSD ved 26 år
(andre diagnoser 11-15 år)
(93/100 % andre
diagnoser 11-21 år)
Nye PTSD-tilfælde ved 32 år
(andre diagnoser 11-15 år)
(26 af de 27 nye PTSD-tilfælde havde en anden diagnose i alderen 11-26 år)
Koenen et al. (2008). J.Abn.Psychol., 117: 460-466 #1573c
46
Gade
Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen:
Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ?
Ko-morbiditet (f.eks. depression, andre angstlidelser,
alkoholisme, stofmisbrug)
Kortisol er uændret eller formindsket ved
kronisk PTSD
Akut kortisol ? …
47
Gade
Kortisol i blodet ved akut stress og
prædiktion af senere (6 mdr.) PTSD
.. Er forhøjet
ved senere
depression,
men ikke ved
senere PTSD
Yehuda, McFarlane, & Shalev (1998). Biol. Psychiatry, 12: 1305-13
Replikeret i flere senere studier, senest Shalev et al. (2008)
48
Int.J.Neuropsychopharmacol., 11, 365-72 (N: 155)
Gade
163 konsekutive civile traumatiserede set på skadestue
Kortisol i plasma
akut og 10 dage,
1 måned og 5
måneder senere
- PTSD efter 5
måneder
Shalev et al. (2008) Int.J.Neuropsychopharmacol., 11, 365-72 (N: 155)
49
Gade
Væsentligste kritikpunkter / problemer for hypotesen:
Kan dyreforsøgene generaliseres til mennesker ?
Ko-morbiditet (f.eks. depression, alkoholisme,
stofmisbrug)
Kortisol er formindsket ved kronisk (og akut) PTSD
Funktionel billeddannelse peger i stedet på en
betydning af amygdala og medial frontal kortex /
gyrus cingularis ant. – (og små hippocampi er
nok alene en risikofaktor)
50
Gade
2002
Design: 17 PTSD og 23 non-PTSD tvillingepar (énæggede)
PTSD
non-PTSD
Hippocampusforskel
a) replikation
17 + 23 Vietnamveteraner
17 + 23 ueksponerede
tvillinger
b) neurotoksisitet
c) genetisk
prædisposition
(”sårbarhedsfaktor”)
51
#1575a
Gade
Gilbertson et al., 2002, Nat.Neurosci., 5, 1242-7
Korrelationer mellem volumen af hippocampus og
PTSD-sværhedsgrad
Tvillinger med PTSD
Ueksponerede tvillinger
(PTSD-sværhedsgrad er tvillingens)
Konklusion:
Prædisponerende faktor !
52
Gade
MRI – voxel-baseret morfometri (VBM) - første
9 PTSD tilfælde (8 tidligere; 1 aktuelt)
fra Sarin-angrebet i Tokyos
undergrundsbane 1995
9 matchede kontroller
Eneste sign. forskel: ve. ACC
Korrelation med sværhedsgrad
Yamasue et al., 2003
#1586a
53
Gade
VBM
Kvantitativ (ALE)
meta-analyse af
9 voxel-baserede
MRI-studier
(114 PTSD; 205
traume-eksponerede
uden PTSD)
Kühn & Gallinat (2013),
Biol.Psychiatry, 73, 70-74
#1586g
54
Gade
Amygdala ?
Formindsket
volumen
Forøget
Aktivering
- Kan hænge sammen, og begge hænge sammen med øget
angstindlæring: Hartley et al. (2011), Cer.Cortex, 21, 1954-62
#1542h (insula volumen stærkt positivt korreleret)
200 Irak og Afghanistanveteraner. 99 med PTSD;
101 uden PTSD;
3 Tesla MRI; automatiseret
registrering af amygdalaog hippocampus-størrelse
Morey et al. (2012),Arch.Gen.Psychiatry,
69, 1169-1178 #1586f
55
Gade
PTSD:
Overdreven aktivering af amygdala ved maskeret frygt
8 Vietnam-veteraner
med PTSD
8 kontroller:
Vietnam-veteraner
uden PTSD
AG# 1587c
Rauch et al., 2000
56
Gade
Kontrast: Maskeret
frygt minus maskeret
glæde –
alle 16 veteraner
Højre amygdala:
aktivering højere
ved PTSD end ved
kontroller
PTSD-sværhedsgrad korrelerede
med højre amygdala-aktivering.
Rauch et al., 2000
Replikation ved akut PTSD: Armony et al., 200557
Gade
PET & fMRI
Meta-analyse af studier med negativ emotionsprocessering
Regions of interest (ROIs): ACC, insula, amygdala, thalamus
Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88
#1582c
58
Gade
L
Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88
#1582c
R
59
Gade
Hypo- og hyperaktivering på medialsiden
Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88
#1582c
60
Gade
Etkin & Wager (2007), Am.J.Psychiatry, 164, 1476-88
#1582c
dACC/aMCC: både
hyper- og hypoaktivering
Tvillingestudie (som Gilbertson et al., 2002)
Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, 1099-1107
#1575d
61
Gade
FDG-PET
14+14; 19+19 énæggede tvillinger
Voxel-baserede analyser
Shin et al., (2009) Arch.Gen.Psychiatry, 66, 1099-1107
#1575d
62
Gade
Alternativet til hippocampus-teorien:
Frygtbetingning som det primære grundlag
for PTSD
US =
traumet
UR =
den øjeblikkelige respons (angst)
CS =
påmindelser
CR =
symptomer
63
Gade
Øget frygtbetingning (og langsommere udslukning)
ved PTSD
#1574b
CS -
- stød
CS +
+ stød
Orr et al. (2000), J.Abnorm.Psychol. 109: 290-8
64
Gade
Cerebral aktivering (PET) ved frygtbetingning
og udslukning ved PTSD
11 kontroller
8 kvinder med PTSD efter
seksuelle overgreb i barnealder
PTSD
CS: blå firkant
US: Elektrisk stød på armen
Kontroller
Ko-morbiditet:
I alt 17 diagnoser,
herunder 6 med tidligere
og/eller aktuel depression
Bremner et al., 2005
#1587f
65
Gade
Cerebral aktivering (PET) ved frygtbetingning
og udslukning ved PTSD
Øget aktivering af amygdala under betingning
(kontrolsession: uparrede CS og US; separat dag);
PTSD minus kontroller
Nedsat aktivering af gyrus cingularis ant./vmPFC under udslukning
Bremner et al., 2005
#1587f
66
Gade
Betingning:
Blå lampe + stød
Udslukning:
Blå lampe alene
i andet rum
(aktivering minus CS- (gul lampe))
Biol. Psychiatry, 66, 1075-82 (2009)
#1602b
67
Gade
”Udsluknings-genkaldelse” (CS+U = ikke-udslukt betinget stimulus)
Biol. Psychiatry, 66, 1075-82 (2009)
#1602b
68
Gade
Manglende udslukning af indlært frygt ved PTSD:
Følge af traumet eller disponerende faktor?
249 soldater testet før afgang til Afghanistan: betingning og udslukning
PSS: Posttraumatic Symptom Scale; EPQ-N: Neuroticisme på Eysenck Personality Questionnaire;
PTES: Potentially Traumatizing Events Scale
Lommen et al., (2013), Behav.Res.Ther., 51, 63-67
#1602e
69
Gade
Manglende udslukning af indlært frygt ved PTSD:
Følge af traumet eller disponerende faktor?
249 soldater testet før afgang til Afghanistan: betingning og udslukning
Unik varians forklaret
PSS: Posttraumatic Symptom Scale; EPQ-N: Neuroticisme på Eysenck Personality Scale;
PTES: Potentially Traumatizing Events Scale
Lommen et al., (2013), Behav.Res.Ther., 51, 63-67
#1602e
70
Gade
2011 Tohoku jordskælv
og tsunami
9.0 Richter; ca. 16.000
døde
Nærmeste storby: Sendai
80 km fra epicenter
Mol.Psychiatry (2013), in press
#1586i
71
Gade
MR-studie før og efter: 40 studerende på
Tohoku University, Sendai. Ingen i direkte livsfare.
Mol.Psychiatry (2013), in press
#1586i
72
Gade
CAPS
20-39
let PTSD,
’subthreshold’
Mol.Psychiatry (2013), in press
#1586i
73
Gade
Kognitiv adfærdsterapi
(8 sessioner med
forestillet eksposition
og kognitiv
restrukturering).
fMRI
Gyrus cingularis ant.
Amygdala
(ansigter: frygt minus neutrale)
før og efter –
korrelation med bedring
Felmingham et al.,
(2007), Psychol.Sci.,
18: 127-9
#1597a
74
Gade
Nuværende forståelse af de vedvarende
symptomer ved PTSD
.… som varer ved,
fordi den normale
mediale frontale (ACC)
udslukning og kontrol
ikke fungerer
Abnorm frygtrespons medieret
af overaktiv amygdala
… mekanismerne er delvist fælles for PTSD og
anden angst (meta-analyse: Etkin & Wager, 2007)
75
#1582c
Gade
Psykolog Nyt
Nr. 1, 2004
Meta-analyser
Rose et al., 2002
(Cochrane; p.d.)
Roberts et al., 2009
(multiple sessions)
”Jeg nåede således aldrig at møde
sygesikringsklienter, hvis liv var
relativt let, inden de blev ramt af
en tragisk og reelt udefra kommende
begivenhed – selv om det var på
baggrund af begivenheden, de fik
mulighed for økonomisk tilskud til
psykologhjælp”
John Lerche, p.2276
Gade
Eksponeringsterapi
Edna Foa
Time Magazine
2010
The 100 most influential
people in the world
77
Gade
Bryant et al. (2008). Arch.Gen.Psychiatry, 65, 659-667
#1593c
Meta-analyse: Roberts et al. (2009), Am.J.Psychiatry, 166, 293-301
#1593d
78
Gade
rACC-aktivering præ kan forudsige
graden af respons ved CBT
Bryant et al. (2008), J.Psychiatry Neurosci.,
33, 142-6 #1597b
Bryant (2010), Am.J.Psychiatry, 167, 879-881
#1597d
79
Gade
Sammenhænge ved genkendelse
mellem amygdala-aktivering
(ved indkodning), autonom
arousal (pupiludvidelse),
og aktivering af NA-systemet
(locus coeruleus)
30 forsøgspersoner skannet 16 brugt i analyserne
- De andre 14 viste ikke emotionel
modulering af hukommelse
Individuelle forskelle
Cahill og Hamann
Sterpenich et al. (2006) J.Neurosci., 26: 7416-23
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
435 unge svejtsere med hukommelsesprøve
10 neutrale
10 positive
10 negative billeder
International
Affective
Picture
System
Genkaldelse efter 10 min.;
store individuelle forskelle
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
435 unge med hukommelsesprøve og gen-bestemmelse
ADRA2B-genet: koder for én af noradrenalin-receptorerne.
Polymorfi:
2 varianter (”alleler”): med 209 og med 200 basepar
(”deletions-varianten”).
Del-varianten optræder
hos ca. 30% af hvide;
ca. 12% af sorte
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
202 Rwanda-flygtninge i lejr i Uganda
133 med PTSD; 69 uden
Ingen sammenhæng med ADRA2B-polymorfien
Derimod var antallet af
genoplevelses-symptomer
højere hos bærere af delvarianten (N: 42)
De Quervain et al. (2007) Nat.Neurosci., 10: 1137-9
Dissociation
- udgør den en speciel
undertype af PTSD med andre karakteristika
og andre behandlingskrav?
Lanius et al. (2010). Am.J.Psychiatry, 167, 640-647
#1562a
86
Gade
Angstens neurosykologi:
Konklusioner
1) Amygdala fungerer som et hurtigt og effektivt
advarselssystem ved fare
2) Der er hurtig indlæring (og langsom aflæring) i amygdala
3) Kliniske tilstande med abnorm angst har som fællestræk
øget aktivering af amygdala - og nedsat aktivitet (”kontrol”)
i medial frontal kortex / gyrus cingularis anterior
4) Ved både medicinsk og psykologisk behandling kan ses
en normalisering/bedring af den abnorme aktivitet i amygdala
5)
Der er sammenhænge mellem genetiske polymorfier,
normale personlighedstræk, betingningslethed, og
87
angsttilstande
Gade
88
Gade