Bolile genetice
Download
Report
Transcript Bolile genetice
Bolile genetice
Boli ereditare
Mostenite
-
fie sub aceeasi forma
fie ca susceptibilitate,
predispozitie
Tipuri de boli ereditare
1. Bolile cromozomiale
Monosomii (45, X; 5p-)
Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)
2. Bolile monogenice
Autozomale:
Gonozomale:
- dominante
- recesive
- dominante
- recesive
3. Bolile multifactoriale (boli cardiace, autoimune)
4. Bolile mitocondriale
5. Boli cauzate de mutatii dinamice
CURIOSI?
Bolile genetice
erau considerate raritati, intalnite intamplator de
catre medici
evidentierea lor este o urmare:
a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si
a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si
genic/molecular
impactul asupra sanatatii populatiei nu este
nesemnificativ
se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic
Afecteaza cel putin 5 – 8% dintre nou-nascuti (nn)
Bolile genetice
Au devenit o importanta cauza de morbiditate si
mortalitate
Sunt boli cronice
Genereaza handicap fizic si/sau psihic
Sunt o problema majora de sanatate publica
Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un
program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic,
screening pre- si neonatal, registre nationale si dg.
presimptomatic in familiile cu risc crescut
Genetica medicala
este o parte a geneticii umane
este in Romania o specialitate clinica distincta
se ocupa de:
dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice
familile pacientilor
anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de
boli genetice inainte de varsta de 25 ani in
Romania
acest fapt a necesitat crearea unei retele
nationale de Centre de Genetica Medicala
Regionale si Cabinete Judetene
BOLILE MONOGENICE
SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE
UNEI SINGURE GENE
SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR
RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA
NUMITE SI BOLI MENDELIENE
ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de
regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de
intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre
fenotip si genotip
se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de
defecte monogenice
BOLILE MONOGENICE
Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si
proteina pe care aceasta o codifica
Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala
sau din copilarie (ex.fenilcetonuria, mucoviscidoza)
Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile
mongenice cunoscute (ex.distrofia musculara Becker)
1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei
reproductive (ex. boala Huntington)
Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2 – 3%
In continuare numai cateva dintre
bolile monogenice
PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD)
ANEMIA FALCIFORMA (AR)
1 la 500 nounascuti
1 la 650 nn
afroamericani
RINICHIUL POLICHISTIC (AD)
1 la 1.250 nn
MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR)
1 la 2.000 nn
caucazieni
COREEA HUNTINGTON (AD)
1 la 2.500 nn
DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE/BECKER
(XR)
1 la 7.000 nn
HEMOFILIA (XR)
1 la 10.000 nn
FENILCETONURIA (AR)
1 la 12.000 nn
SINDROMUL MARFAN (AD)
1 la 20.000 nn
Caracteristicile bolilor autozomal recesive
Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru
mutatia cauzatoare a patologiei
De obicei persoana afectata are parinti sanatosi clinic,
dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei
Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi
mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat
de boala produsa de acea mutatie
Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar
este pe “orizontala”, putandu-se manifesta la mai multe
persoane intr-o generatie
Parinti
Genotipul descendentilor
1) AA
x
AA 100% AA (homozygotes)
Fenotipul
descendentilor
100% A
2) AA
x
Aa
50% AA ; 50% Aa
(homo-; heterozygotes)
100% A
3) AA
x
aa
100% Aa (heterozygotes) 100% A
4) Aa
x
aa
50% Aa; 50% aa (homo- 50% A; 50% a
; heterozygotes)
5) Aa
x
Aa
25% AA; 50% Aa;
25% aa
(homo-; heterozygotes)
75% A; 25% a
6) aa
x
aa
100% aa (homozygotes)
100% a
Hemoglobinopatiile
reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma
(drepanocitoza, sicklemia – ‘sickle- cell anaemia’)
sunt raspandite pe tot globul
aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene
responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor
in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii,
dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza
mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de
talazemii decat de drepanocitoza
prezenta mutatiei punctiforme ( A T = transversie) in codonul 6
al genei ß-globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce
are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu
talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)
Anemia falciforma
De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta
anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in
Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!
Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si
tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde
s-ar fi raspandit catre Asia si Africa.
Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3
in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste
evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de
generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani.
Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva
malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)
Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre
toate tesuturile.
Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in
interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea
pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate
capilarele sanguine; aa 6 al β-globinei (ac. glutamic) este
inlocuit de valina
Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot
transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele
capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand
dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata,
ajungand fara tratament chiar la deces.
Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce
la microinfarcte
Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea
imunitatii infectii bacteriene
(a se vedea cursul 9!)
Diagnostic molecular
Folosind enzime de restrictie
(endonucleaze)
RFLP-uri produse din fragmente ale genei pt beta globina
RFLP = restriction fragment length polimorphism /polimorfismul lungimii
fragmentului de restrictie
http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Williford/assignment1_home.htm
Tratamentul
Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase
Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani
Acid folic zilnic
Transfuzii
Transplant medular
Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat
Terapia genica: speranta de a reactiva genele in
vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru
oxigen
Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri
la risc
http://thalassemianme.webs.com/apps/blog/show/
3949609-life-span-of-thalassemia-major-patients
Talazemiile
Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor β si α
globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare
sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator
Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia,
Filipine si Africa
Exista 3 mecanisme de aparitie a α – talazemiilor;
Deletii mari al ambelor gene α (α1 si α 2)
Crossing-over inegal
Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon ‘stop’
pozitionat anormal), fie de tip ‘frameshift’ (decaleaza cadrul de
lectura)
Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip)
si numarul de gene α nefunctionale (genotip)
fenotip
genotip (cz. 16/ cz. 16)
normal
α1 α2 / α1 α2
Purtator “silentios”; htz. α2
α1 - / α1 α2
Caracter α – talazemic; htz. α2 si α1
- - / α1 α2
Caracter α – talazemic; homoz. α2
α1 - / α1 -
Hemoglobinoza H (Hb H = β4)
Anemie hemolitica; neletala
α1 - / - -
Hidrops fetal (Hb Bart = 4 lanturi
gamma)
-- /--
Aceeasi clasificare dupa Ed
Uthman, MD
Genele mutante sunt “bad guys”
http://web2.airmail.net/uthman/hemoglobinopathy/hemoglobi
nopathy.html
α – talazemia
Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:
- FAT NASCUT MORT
- DECES NEONATAL PRECOCE
Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A
In cazul hidropsului fetal, Hb fetala majoritara este un tetramer al
lanturilor γ numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei
tetramerul prezent la adulti este β4
Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului,
astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in
sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica,
deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a
face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest
travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin
edeme importante (“hidrops fetal”), ce sunt incompatibile cu
supravietuirea.
HIDROPS FETAL
β- Talazemiile
Spre deosebire de cele α, care sunt mai ales produse prin deletii,
acestea apar in urma mutatiilor punctiforme
Intre 1982 – 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii
diferite, ce pot determina β – talazemii, demonstrand
heterogenitatea alelica (diferite mutatii produc acelasi fenotip)
prezenta in acest caz.
De fapt, majoritatea pacientilor cu β – talazemie majora sunt
heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela β
– talazemica purtatoare a unei mutatii diferite.
Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei β – globinei,
inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face ‘cutia’ CCAAT)
Tipuri de mutatii in beta-talazemii:
1.
Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:
1.
Prima cutie CACCC are ultima CT
2.
A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G
3.
In cutia ATAA apare substitutia A G
Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip
2.
1.
‘nonsens’ (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal)
2.
‘frame-shift’
(decaleaza cadrul de lectura)
Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de ½ din structura proteica este absenta,
conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in
hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au β0- talazemie
3.
Mutatii la nivelul situsurilor de clivare
GT si AG conduc tot la β0- talazemii
In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare
un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide
suplimentare (≠ de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura.
Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia,
raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta
mutatie, va avea un fenotip β+- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate
redusa de β- globina.
In talazemia
intermediara: fie
ambele gene ale β –
globinei sunt
anormale, fie una
este anormala si
cealalta lipseste
Beta talazemia majora (anemia Cooley)
Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului
an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si
respectiv deficitului din ce in ce mai mare de β – globina.
Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa – in care hematiile
sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange – este sediul
unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina
se maresc (hiperplazie);
Hipotrofie staturo-ponderala, anomalii scheletice si fragilitate
osoasa (oase subitri), facies usor mongoloid
Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu
sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza
Modificari craniene (bose) datorita
expansiunii maduvei rosii
hematogene la acest nivel
Icter: o colorare galbena
a pielii si sclerei
TABLOUL CLINIC – ANEMIA COOLEY
-
SPLENOMEGALIE
ANEMIE (nr. redus de hematii)
HEPATOMEGALIE
ICTER
MODIFICARI OSOASE (fracturi frecvente)
Rx: hiperplazia maduvei osoase
la nivelul craniului
MODIFICARI ALE FORMEI SI
MARIMII FETEI SI CRANIULUI
http://www.unc.edu/courses/2007spring/nurs/842/00
1/Week%205/Thalessemia.html
http://medicinembbs.blogspot.com/2011/01/thalassemia.html
Beta talazemia majora (anemia
Cooley)
Fara tratament decesul survine inainte de
varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale,
paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie
severa si infectii grave.
Complicatiile ce conduc la deces sunt: ciroza,
insuficienta hepatica si cea cardiaca.
Cu tratament se poate atinge varsta adulta
TRATAMENT
- TRANSFUZII
- TRANSPLANT MEDULAR
-TERAPIE CU CHELATORI AI FIERULUI
(Deferoxamine)
- Acid Folic
- Splenectomie
- Terapie genica in vederea stimularii
sintezei de gamma globina
SFAT
GENETIC
Tratamentul β -talazemiei
Tratamentul conventional:
Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se
depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas)
Deferoxamina (Desferal) – chelator al Fe, favorizeaza
excretia urinara a acestuia
Tratamente posibile:
Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti
gasesc donor corespunzator; procedura in sine este si
ea riscanta)
Transplant de celule stem din cordonul ombilical
Splenomegalie;
Splenectomia evidentiaza
o splina giganta de 1 kg
Dar trata-
mentul nu
este lipsit de
complicatii
Rareori ajung
la varsta
adulta
http://www.nejm.
org/doi/full/10.105
6/NEJMra050436
Tratamentul β -talazemiei
Tratamentul genic (speranta pt. viitor):
Transferul unei gene normale de β – globina in
celulele stem, imature ale maduvei osoase, care sunt
precursorii tuturor celorlalte celule sanguine.
O alta forma de terapie genica ar putea implica
folosirea unor medicamente sau a altor metode de
reactivare a genelor γ – globinei in vederea producerii
de Hb F – ceea ce ar compensa deficitul de Hb A al
pacientilor