Transcript 线粒体遗传病（C6
《医学遗传学》网络课程 主讲人：郭奕斌 中山医学院医学遗传学教研室 第六章、线粒体遗传病 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 2 第二节、线粒体基因突变的类型 一、碱基突变 1、错义突变：发生在编码区内，如Leber遗传性视神经病， 神经肌病等。 2、蛋白质生物合成基因突变：多为tRNA基因突变，如 MERRF综合征，MELAS综合征、心肌病等。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 3 二、缺失、插入突变： 多为缺失且多为mtDNA的异常重组或复制过程的异常滑动， 如KSS综合征，眼肌病。 三、mtDNA拷贝数目突变： 拷贝数大大低于正常，少见。如乳酸中毒、肝、肾衰竭等。 四、其他突变：具组织特异性，是核DNA与mtDNA共同作用 的结果。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 4 第三节、常见线粒体遗传病 一、Leber遗传性视神经病（MIM 535000） 1、临床症状：急性或亚急性发作，视神经坏死，双眼的中 央视力丧失，出现无痛性、完全或接近完全的失明。通 常两眼同时受累，或一只失明后，另一只也很快失明。 心脏传导缺陷及行动异常。通常20-30岁发病，平均为27 岁。男性患病风险是女性的4-5倍。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 5 2、发病机制：在9种编码线粒体蛋白的基因（ND1，ND2， CO1，ATP6，CO3，ND4，ND5，ND6，CYTB）中，至少有 18种错义突变可导致LHON表型的出现。LHON分两种类型： 一是单个线粒体突变引起的；二是需要两次突变或其他 变异才引起的。对于前者，90%以上存在三种突变 （MTND1*LHON 3460A,MTND4*LHON 11778A, MTND6*LHON 14484C），其中，11778A突变占50%-70%。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 6 11778 bp由 G变为A，使编码NADH脱氢酶亚单位4（ND4 ）中第340位高度保守的精氨酸变成组氨酸，从而影响线 粒体能量的产生。此突变称为Wallace突变，大多是纯质 性的。除了11778bp突变外，至少还有8种突变可导致 LHON，它们都位于呼吸链酶复合物I和呼吸链酶复合物 III基因中，这些突变都具有累积作用。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 7 Leber遗传性视神经病(LHON) 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 8 Leber遗传性视神经病(示眼 球) 2015/4/13 Leber遗传性视神经病(示全色 盲) ****《医学遗传学》CAI教学 **** 9 突变比例越高，症状相对就越重，但也有相反的情况。 3、基因诊断：利用Wallace突变可以对约50%LHON家系进 行基因诊断。由于11778bp的G突变为A，丧失了SfaN I酶 切位点同时又获得了MaeIII酶切位点，因此：⑴可进行 PCR扩增，再用两种酶进行酶切分析。用SfaN I酶切时， 正常人会出现两条带，而患者只有一条带；用MaeIII酶 切，则正好相反。如为杂合子则出现3条带。⑵可通过 PCR-SSCP结合序列分析进行确诊。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 10 Leber病的基因诊断 SfaN I：5’…GCATC (N)5 …3’ 3’…CGTA G (N)9 …5’ MaeIII： 5’…CANTG …3’ 3’…GTN A C …5’ (N为A或T、C、G) 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 11 基因诊断基本原理 假设PCR产物为600bp，用SfaN I酶可切成240bp和 360bp两个片段，而用MaeIII酶则切成250bp和350bp两 个片段。若为杂合子，不管是用SfaN I还是用MaeIII单 切， 均可切出三个片段，但SfaN I切出的三个片段分 别为240bp、360bp和600bp，而MaeIII切出的三片段则 分别为250bp、350bp和600bp。若用两种酶双切，则切 成240bp、250bp、350bp和360bp四个片段。 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 12 酶切示意图 正常人 Leber患者 携带者 (有SfaN I切点) (有MaeIII切点) (有SfaN I/ MaeIII) 240 360 250 350 240 360 240 360 250 350 250 350 SfaN I 2015/4/13 MaeIII ****《医学遗传学》CAI教学 **** SfaN I/MaeIII 13 Leber病患者11778 bp突变 PCR产物经SSCP银染后的结果 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 14 二、MERRF综合征（MIM 545000） 肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。 三、MELAS综合征（MIM 540000） 线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作 四、KSS病（MIM 530000） 慢性进行性外眼肌麻痹 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 15 五、非胰岛素依赖性糖尿病（MIM 200000） 六、线粒体心肌病（MIM 510000） 七、帕金森病(PD) 八、氨基糖甙诱发的聋（AAID） 九、衰老（MIM 502000） 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 16 先天性聋哑患者 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 17 一个先天性聋哑家系的系谱 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 18 107岁老阿婆 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 19 思 考 题 1、线粒体DNA的结构特征如何？ 2、从分子水平阐述线粒体是半自主性细胞器的原因。 3、简述线粒体遗传的特点。 4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征 ？ 2015/4/13 ****《医学遗传学》CAI教学 **** 20