线粒体遗传病(C6

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《医学遗传学》网络课程
主讲人:郭奕斌
中山医学院医学遗传学教研室
第六章、线粒体遗传病
2015/4/13
****《医学遗传学》CAI教学 ****
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第二节、线粒体基因突变的类型
一、碱基突变
1、错义突变:发生在编码区内,如Leber遗传性视神经病,
神经肌病等。
2、蛋白质生物合成基因突变:多为tRNA基因突变,如
MERRF综合征,MELAS综合征、心肌病等。
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二、缺失、插入突变:
多为缺失且多为mtDNA的异常重组或复制过程的异常滑动,
如KSS综合征,眼肌病。
三、mtDNA拷贝数目突变:
拷贝数大大低于正常,少见。如乳酸中毒、肝、肾衰竭等。
四、其他突变:具组织特异性,是核DNA与mtDNA共同作用
的结果。
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第三节、常见线粒体遗传病
一、Leber遗传性视神经病(MIM 535000)
1、临床症状:急性或亚急性发作,视神经坏死,双眼的中
央视力丧失,出现无痛性、完全或接近完全的失明。通
常两眼同时受累,或一只失明后,另一只也很快失明。
心脏传导缺陷及行动异常。通常20-30岁发病,平均为27
岁。男性患病风险是女性的4-5倍。
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2、发病机制:在9种编码线粒体蛋白的基因(ND1,ND2,
CO1,ATP6,CO3,ND4,ND5,ND6,CYTB)中,至少有
18种错义突变可导致LHON表型的出现。LHON分两种类型:
一是单个线粒体突变引起的;二是需要两次突变或其他
变异才引起的。对于前者,90%以上存在三种突变
(MTND1*LHON 3460A,MTND4*LHON 11778A,
MTND6*LHON 14484C),其中,11778A突变占50%-70%。
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11778 bp由 G变为A,使编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4
)中第340位高度保守的精氨酸变成组氨酸,从而影响线
粒体能量的产生。此突变称为Wallace突变,大多是纯质
性的。除了11778bp突变外,至少还有8种突变可导致
LHON,它们都位于呼吸链酶复合物I和呼吸链酶复合物
III基因中,这些突变都具有累积作用。
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Leber遗传性视神经病(LHON)
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Leber遗传性视神经病(示眼
球)
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Leber遗传性视神经病(示全色
盲)
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突变比例越高,症状相对就越重,但也有相反的情况。
3、基因诊断:利用Wallace突变可以对约50%LHON家系进
行基因诊断。由于11778bp的G突变为A,丧失了SfaN I酶
切位点同时又获得了MaeIII酶切位点,因此:⑴可进行
PCR扩增,再用两种酶进行酶切分析。用SfaN I酶切时,
正常人会出现两条带,而患者只有一条带;用MaeIII酶
切,则正好相反。如为杂合子则出现3条带。⑵可通过
PCR-SSCP结合序列分析进行确诊。
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Leber病的基因诊断
SfaN I:5’…GCATC (N)5 …3’
3’…CGTA G (N)9 …5’
MaeIII: 5’…CANTG …3’
3’…GTN A C …5’
(N为A或T、C、G)
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基因诊断基本原理
假设PCR产物为600bp,用SfaN I酶可切成240bp和
360bp两个片段,而用MaeIII酶则切成250bp和350bp两
个片段。若为杂合子,不管是用SfaN I还是用MaeIII单
切,
均可切出三个片段,但SfaN I切出的三个片段分
别为240bp、360bp和600bp,而MaeIII切出的三片段则
分别为250bp、350bp和600bp。若用两种酶双切,则切
成240bp、250bp、350bp和360bp四个片段。
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酶切示意图
正常人
Leber患者
携带者
(有SfaN I切点) (有MaeIII切点) (有SfaN I/ MaeIII)
240
360
250
350
240
360
240
360
250
350
250
350
SfaN I
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MaeIII
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SfaN I/MaeIII
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Leber病患者11778 bp突变
PCR产物经SSCP银染后的结果
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二、MERRF综合征(MIM 545000)
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。
三、MELAS综合征(MIM 540000)
线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作
四、KSS病(MIM 530000)
慢性进行性外眼肌麻痹
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五、非胰岛素依赖性糖尿病(MIM 200000)
六、线粒体心肌病(MIM 510000)
七、帕金森病(PD)
八、氨基糖甙诱发的聋(AAID)
九、衰老(MIM 502000)
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先天性聋哑患者
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一个先天性聋哑家系的系谱
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107岁老阿婆
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思 考 题
1、线粒体DNA的结构特征如何?
2、从分子水平阐述线粒体是半自主性细胞器的原因。
3、简述线粒体遗传的特点。
4、常见的线粒体遗传病有哪几种?它们有什么共同特征
?
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