Transcript Diapositiva 1

Hipoglucemiantes Orales
•
Inhibidores de la α-glucosidasa
•
Biguanidas
•
Secretagogos de insulina
•
Sintetizadores de insulina
•
Inhibidores de la lipasa intestinal
Inhibidores de la α-glucosidasa
• Acarbosa
• Miglitol (no disponible en México)
Mecanismo de acción
• Actúan inhibiendo a la α-glucosidasa, enzima
responsable de romper los oligosacáridos y
disacáridos en monosacáridos para permitir su
absorción.
Sitio de acción de la
α-glucosidasa
SACAROSA
• Su acción se da principalmente en la mitad proximal
del intestino delgado.
• Al inhibir la α-glucosidasa, la absorción de
carbohidratos se retrasa y se lleva a cabo
posteriormente en las partes más distales del
intestino delgado y el colon.
• Este retardo en la absorción de carbohidratos
disminuye la hiperglucemia postprandial
Eficacia
Eficacia
• El efecto en la disminución de la glucosa plasmática de los
inhibidores de la α-glucosidasa es menor que el observado
en otros HGO.
• Comparado con placebo, la disminución de la hemoglobina
glucosilada es en promedio de 0.5 a 1%.
• También disminuyen en forma modesta el nivel de
triglicéridos.
• Debido a su menor eficacia comparados con otros
HGO, rara vez se utilizan solos y no son
recomendados para iniciar tratamiento.
• Se usan preferentemente en combinación con otros
HGO.
Efectos Secundarios
• Los principales efectos secundarios son gastrointestinales:
distensión abdominal, diarrea y flatulencia que se
presentan hasta en el 20% de los pacientes. Esto puede
evitarse o disminuirse si se inicia el tratamiento con dosis
bajas y se sigue la dieta estrictamente.
• Rara vez (<0.01%) se han presentado reacciones de
hipersensibilidad (eritema, exantema, urticaria) edema y
casos de hepatitis.
Contraindicaciones
• No deben ser utilizados en enfermedades intestinales crónicas
asociadas con defectos en la digestión y absorción como por
ejemplo intestino irritable, síndrome de Roemheld, grandes
hernias, obstrucción intestinal y úlceras duodenales.
• No deben administrarse en paciente con enfermedad renal
grave
• No se ha comprobado su efecto durante la gestación ni en
pacientes menores de 18 años por lo que no están indicados
en estos casos.
Dosis
• La dosis inicial de acarbosa (único disponible en
México) es de 50 mg cada 8 hrs y debe
administrarse justo antes de cada comida. La dosis
puede aumentarse según respuesta y tolerancia de
los efectos secundarios cada 4 a 8 semanas hasta
un máximo de 600 mg/día.
Biguanidas
Provienen de la unión de dos moléculas de guanidina.
Los más importantes agentes son:
• Fenetilbiguanida o fenformina
• Butilbiguanida o buformina
• Dimetilbiguanida o metformina
Mecanismo de Acción
• Su acción aún no se encuentra del todo definida.
• Se sabe que disminuyen la liberación de glucosa
por el hígado.
• Disminuyen la gluconeogénesis
• Disminuyen la lipogénesis al activar a una
proteincinasa de AMP misma que se encarga de
inhibir a la Acetil CoA carboxilasa, enzima que
participa en la lipogénesis.
• Al bloquearse la síntesis de ácidos grasos se
promueve su oxidación contribuyendo a la
disminución de la grasa corporal.
AMP= Adenosin monofosfato
• También, disminuyen la expresión de SREBP-1
(sterol-regulatory-element-binding-protein 1), un
factor de transcripción implicado en la
patogénesis de la resistencia a la insulina,
dislipidemia y diabetes)
• Al disminuir a SREBP-1 disminuye la expresión
de enzimas lipogénicas lo que ayuda a disminuir
los triglicéridos y la esteatosis hepática
• Aumentan la captación de glucosa por el músculo
esquelético, aumentando la expresión de
hexocinasa y del glucotransportador
• Por último, se ha asociado a metformin con
disminución en la absorción intestinal de glucosa.
METFORMIN
MÚSCULO
HÍGADO
Activación de AMPK
Disminuye la
actividad de
ACC
Disminuye la
expresión de
SREPB-1
Activación de AMPK
Disminuye la
gluconeogénesis
Aumenta captación de
glucosa
Disminuye la expresión
de enzimas lipogénicas
Aumenta la oxidación de ácidos grasos
Disminuye la síntesis de VLDL
Disminuye la esteatosis hepática
Aumenta la sensibilidad hepática a la insulina.
AMPK= Adenosin monofosfato proteincinasa
SREPB-1= sterol regulatory element binding
protein-1
ACC= Acetil CoA carboxilasa
VLDL= lipoproteínas de muy baja densidad
Farmacocinética
• La fenformina es transformada en aproximadamente
una tercera parte, el resto es excretada sin cambios en
la orina.
• Metformin se absorbe bien por vía oral, no se une a
proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación, el
90% se elimina por vía renal.
Eficacia
• Comparado con placebo la eficacia de metformin
en la disminución de la hemoglobina glucosilada es
de 1 a 1.5%.
• Además, los beneficios de metformin van más allá
del control glucémico.
• Se le ha asociado con disminución, o al menos con
la no ganancia, de peso.
• Mejoramiento del perfil lipídico, con disminución de
los ácidos grasos libres y las VLDL (very low density
lipoproteins)
• Disminución de la proteína C reactiva (PCR) y el
factor inhibidor del activador de plasminógeno;
ambos relacionados con el incremento en el riesgo
cardiovascular.
• Metformin puede ser utilizado como monoterapia o
en combinación con otros HGO.
• Si bien puede administrarse en pacientes con DM1
conjuntamente con la insulina, está más bien
indicado como terapia en pacientes con DM2.
Efectos Secundarios
• Dolor e inflamación abdominal, anorexia y diarrea se
observan en 10 a 15% de los pacientes dependiendo
de la dosis.
• La acidosis láctica era un efecto que frecuentemente
se observaba con la primera biguanida fenformin, sin
embargo no se ha encontrado una asociación entre
la acidosis láctica y el metformin
Salpeter S. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin
Contraindicaciones
• Metformin está contraindicado en pacientes con
factores de riesgo para acidosis láctica.
• En pacientes con falla renal moderada a severa,
falla hepática o cardiaca
• En pacientes con falla renal leve puede ser utilizado
con precaución
Dosis
• La dosis inicial es de 500 mg/día
• Dosis máxima: 2550 mg/día
• La dosis debe ser dividida ya que el tomar más de
850 mg en una sola toma puede ocasionar efectos
gastrointestinales importantes.
Sulfonilureas
• Son compuestos sintéticos derivados de la
sulfonilurea, con sustituciones en los grupos urea y
benceno.
Farmacocinética
• Se absorben rápidamente en el tubo digestivo y se
unen a proteínas plasmáticas.
• En el hígado se transforman en metabolitos que
son excretados fundamentalmente por el riñón, con
excepción de la gliquidona cuya excreción se
produce principalmente por vía biliar.
Mecanismo de Acción
• Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea
en la superficie de la célula β pancreática.
• Este receptor está muy relacionado con las
subunidades de un canal de potasio sensible a ATP
(kir6.2)
• La unión de la sulfonilurea al complejo del receptor
kir6.2 resulta en el cierre de los canales de potasio e
inhibición del flujo de salida de este ion.
• Esto resulta en la despolarización de la célula y en
la apertura de los canales de calcio dependientes
de voltaje.
• Esta entrada de calcio causa la contracción de los
microtúbulos y por lo tanto la exocitosis de la
insulina a partir de las vesículas.
Sulfonilureas de primera generación
I.
Tolbutamida
II.
Clorpropamida
III.
Tolazamida
IV. Acetohexamida
Tolbutamida
• La tolbutamida se absorbe bien pero se oxida
rápidamente en el hígado
• La duración de su efecto es de 6 a 10 hrs.
• Su administración es mejor en dosis divididas
• Se puede iniciar con 500 mg antes de cada comida
y antes de acostarse y después un mantenimiento
de 1000 a 1500 mg día.
Clorpropamida
• Se metaboliza lentamente en el hígado y un 20 a
30% se excreta sin cambios en la orina.
• Su vida media es de 32 hrs
• Está contraindicada en pacientes con insuficiencia
hepática o renal.
• La dosis de apoyo promedio es de 250 mg en una
sola toma por la mañana.
Tolazamida
• Se absorbe con mayor lentitud que las demás
sulfonilureas.
• Su efecto en la glucosa sanguínea no aparece sino
hasta varias horas después de su administración.
• Su vida medio promedio es de 7 hrs
• La dosis usual es de 250 a 1000 mg diarios.
Acetohexamida
• Se metaboliza en el hígado a un metabolito activo
• Su duración es de 10 a 16 hrs
• La dosis terapéuticas consisten en 0.25 a 1.5 g
diarios en una o dos dosis.
Sulfonilureas de segunda generación
I.
Glibenclamida
II.
Glipicida
III.
Glimepririda
IV.
Glibúrido
V.
Gliquidona
VI.
Glisentida
Glibenclamida
• Se absorbe rápido por vía oral y se une a proteínas
plasmáticas para ser excretada principalmente en
la orina.
• Su pico máximo se alcanza a las 2 a 4 hrs tras su
administración.
• Su vida media es de aproximadamente 5 hrs.
• La dosis inicial es de 2.5 mg día hasta un máximo
de 15 a 20 mg diarios fraccionados en 3 tomas
Glipicida
• El 90% se metaboliza en hígado a productos
inactivos y sólo el 10% se excreta sin cambios en la
orina.
• Su vida media es breve (de 2 a 4 hrs)
• Su absorción se retarda con los alimentos por lo
que debe ser ingerida 30 min antes del desayuno.
• La dosis recomendada de inicio es de 5 mg/día
hasta 30 mg/día.
Glimepirida
• Es metabolizada totalmente en el hígado a sus
metabolitos inactivos
• Tiene una acción prolongada y su vida media es de
5 hrs
• Puede administrarse en una sola toma al día.
• La dosis va de un miligramo diario hasta 8 mg
como dosis máxima
Glibúrido
• Se metaboliza en el hígado en productos de baja
actividad hipoglucémica.
• Sus efectos duran hasta 24 hrs
• La dosis usual de inicio es de 2.5 mg/día o menor y la
dosis de apoyo promedio es de 5 a 10 mg/día
administrado en una sola dosis
• Esta totalmente contraindicado en pacientes con afección
hepática o insuficiencia renal.
Eficacia
• La monoterapia con sulfonilureas produce una
disminución en la concentración de hemoglobina
glucosilada de 1 a 1.5%.
• Se ha demostrado mediante estudios prospectivos
que el control glucémico con cualquiera de las
sulfonilureas reduce en forma importante las
complicaciones micro y macrovasculares.
Efectos secundarios
• Los principales efectos secundarios son hipoglucemia y
ganancia de peso
• Glicazida y glimepirida son las menos asociadas con
hipoglucemia
• La ganancia de peso que suele ser de 2.5 a 5 kg está
relacionado con el incremento de la insulina plasmática.
• En las sulfonilureas de primera generación también llega a
presentarse exantema cutáneo, rubor hiperémico
relacionado con la ingesta d alcohol e hiponatremia
Contraindicaciones
• En general se encuentran contraindicadas en casos de
insuficiencia hepática moderada o grave y en la insuficiencia
renal grave.
• En la insuficiencia renal moderada la dosis debe ajustarse
• Si bien el riesgo de presentar reacción alérgica a las
sulfonilureas es ligeramente mayor en los pacientes que
presentaron previamente reacción a las sulfas, pueden ser
utilizadas con precaución a criterio médico.
Nateglinida y Repaglinida
• La repaglinida es un fármaco derivado del ácido
carbamoilmetilbenzoico y la nateglinida es un ácido
amino derivado de la D-fenilalanina.
• Ambos promueven la liberación de insulina por un
mecanismo similar al de las sulfonilureas.
Mecanismo de Acción
• Promueven el cierre de los canales de potasio
sensibles a ATP, ocasionando despolarización celular,
la entrada de calcio a la célula beta y por último la
liberación por exocitosis de la insulina que se
encuentra almacenada en las vesículas.
• Se diferencia de las sulfonilureas por el sitio en el que
se unen al receptor, por su efecto que se observa más
rápido pero es de menor duración.
• Así, estos agentes pueden incrementar rápidamente la
secreción de insulina postprandial sin ocasionar
hiperinsulinemia crónica.
• La secreción de insulina por las células ßpancreáticas inducida por la nateglinida y
repaglinida es sensible a la glucosa, de forma que
disminuye conforme baja la glucemia. Por el
contrario, la administración conjunta de alimentos o
la infusión de glucosa aumentan de forma clara la
secreción de insulina
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS SECRETAGOGOS DE INSULINA
SU
NyR
Ca++
Na+
Cierre de los
canales de K+
K+
Despolarización
de la membrana
K+
Calcio
intracelular
Apertura de los
canales de calcio
voltaje dependientes
Na-K ATPasa
Na+
Na+
Célula β
Exocitosis de la insulina
de las vesículas
SU = Sulfonilureas
NyR = Nateglinida y
Repaglinida
Eficacia
• La disminución de la concentración de hemoglobina
glucosilada con rapeglinida es de 1 a 1.5% y de la
nateglinida un poco menor: 0.5 a 1%.
• Se les ha utilizado en combinación con metformin y
se ha visto una significativa disminución de la
glucosa plasmática en comparación con la
monoterapia de algún HGO.
• Nateglinida induce una secreción significativa de
insulina en los primeros 15 minutos después de una
comida, que evita los picos posprandiales de la
glucemia.
• Los niveles de insulina regresan a los valores
basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce
la hiperinsulinemia posprandial que se ha
relacionado con la aparición de hipoglucemias
tardías.
Farmacocinética
• Se absorben rápidamente tras su administración oral
llegando a su concentración máxima en menos de
una hora.
• Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente
72%.
• Se metabolizan en el hígado a través del citocromo
P450 a metabolitos inactivos que se eliminan
rápidamente del organismo por medio de la orina
principalmente.
Efectos Secundarios
• El principal es la hipoglucemia aunque se observa en
menor número de casos que con las sulfonilureas
debido a su efecto de corta duración y su rápida
eliminación.
• Puede haber ganancia de peso por el aumento en las
concentraciones de insulina pero suele ser mínimo.
• Se han descrito reacciones esporádicas de
hipersensibilidad como exantema, prurito y urticaria.
Contraindicaciones
• Se encuentran contraindicados en la falla hepática
severa
• En pacientes con falla renal severa debe reducirse
la dosis
• La rapeglinida interacciona con el gemfibrozil ya
que éste inhibe a la isoenzima CYP 3A4 que es
utilizada para la eliminación de rapeglinida, lo que
prolonga su acción y ocasiona hipoglucemia por lo
que no deben ser utilizados conjuntamente.
Dosis
• Para lograr un buen control glucémico deben ser
administrados 3 ó 4 veces al día justo antes de los
alimentos.
• La dosis de nateglinida (el único disponible en
México) es usualmente de 120 mg a 160 mg antes
de los alimentos.
• La dosis se ajusta con respecto al valor de
hemoglobina glucosilada.
• Pueden ser utilizados como monoterapia o en
combinación con otros HGO (con excepción de
sulfonilureas).
Tiazolidinedionas
• Las tiazolidinedionas (TZD) actúan como ligandos
del receptor gamma activado por proliferador de
peroxisomas (PPARγ), estos receptores modulan la
transcripción de una serie de genes sensibles a la
insulina que participan en el metabolismo de lípidos
y carbohidratos.
¿Qué es el PPARγ?
• Pertenece a la superfamilia de receptores nucleares
PPAR.
• Se encuentra principalmente en el tejido adiposo
aunque también se le ha identificado en las células beta
pancreáticas, en el endotelio vascular y en macrófagos.
• Actúa en repuesta a un ligando (como las TZD)
provocando la expresión de genes relacionados con el
metabolismo de las lipoproteínas y carbohidratos.
• El PPARγ es esencial en la proliferación y
diferenciación normal de los adipocitos así como en
el uso y almacenamiento de los ácidos grasos.
TIAZOLIDINEDIONAS
TEJIDO
ADIPOSO
HIGADO
¿Directa activación de PRAPγ?
MÚSCULO
Activación de PRAPγ
¿Directa activación de PRAPγ?
Modificación de genes de expresión/
transcripción
Lipólisis
Ácidos grasos
libres
TNFα
Leptina
Adiponectina
Mejora la sensibilidad a
la insulina
Mecanismo de Acción
• Aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos
periféricos, básicamente hígado y tejido adiposo.
• En el hígado esto provoca una disminución en la
producción hepática de glucosa
• En el tejido adiposo disminuye la lipólisis
• Los niveles de adipocinas se ven alterados, con
aumento en la adiponectina y disminución en la
leptina yTNFα, lo cual mejora la sensibilidad a la
insulina.
• Hay reclutamiento de adipocitos pequeños, mismo
que se asocia a mejoramiento en la lipogénesis y
almacenamiento de lípidos.
• Con esto disminuye la concentración de ácidos
grasos libres
• Por último, en estudios con animales se ha
demostrado que las TZD mejoran y preservan la
función de las células beta pancreáticas, sin
embargo esto no ha sido demostrado en humanos.
Eficacia
• Sus efectos en la hemoglobina glucosilada son
similares a los de otros HGO, sin embargo sus
beneficios van más allá del control glucémico.
• Disminuyen la excreción de albúmina urinaria
• Incrementan los niveles de colesterol de HDL
(lipoproteínas de alta densidad)
• Disminuyen los niveles de triglicéridos.
• Disminuyen la presión arterial
• Reducen la concentración del factor inhibidor del
activador de plasminógeno
• Se ha sugerido que mejoran los marcadores de
riesgo aterosclerótico, si bien aún no está
comprobado.
Pioglitazona
• Después de la administración oral en ayuno se
observan concentraciones máximas en 2 horas.
• Las concentraciones séricas permanecen elevadas
durante 24 horas después de una dosis diaria
única.
• Se une a las proteínas séricas, principalmente a la
albúmina
• Se une las proteínas séricas
• Se metaboliza en hígado mediante hidroxilación y
oxidación; los metabolitos se convierten
parcialmente en conjugados de glucurónido o de
sulfato.
• Se excreta principalmente en la bilis eliminándose
en las heces
Rosiglitazona
• La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es
del 99%.
• Las concentraciones plasmáticas pico se observan
1 hora después de la dosificación.
• Se metaboliza en el hígado principalmente por la
isoenzima 2C8 del citocromo P-450
• Se excreta en la orina en un 65% y en heces.
Efectos Secundarios
• Los principales efectos secundarios son la
ganancia de peso, anemia y edema que puede
llegar a edema pulmonar y falla cardiaca
congestiva.
• La ganancia de peso es similar a la observada con
las sulfonilureas.
• La anemia es leve y se considera que representa la
hemodilución ocasionada por la retención de sodio
y agua.
• El edema que se presenta en 2-3% de los
pacientes puede llegar en casos infrecuentes a ser
grave (menos del 1%), es más frecuente cuando se
combinan las tiazolidinedionas con insulina.
Contraindicaciones
• Las tiazolidinedionas no deben ser administradas
en pacientes con alguna hepatopatía.
• Están contraindicadas en la insuficiencia cardiaca
congestiva clase funcional III y IV.
• No está aprobado su uso pediátrico, ni durante el
embarazo y la lactancia.
Dosis
Pioglitazona:
• En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta
y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con a 15 ó 30 mg
una vez al día con o sin alimentos.
• Para pacientes que responden de manera inadecuada a la
dosis inicial la dosis se puede incrementar hasta 45 mg por
día.
• Para pacientes que no responden adecuadamente a la
monoterapia, deberá considerarse el tratamiento
combinado.
Dosis
Rosiglitazona
• La dosis normal de inicio es de 4 mg, administrada ya sea
como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces
al día.
• Para pacientes que responden inadecuadamente después
de 12 semanas de tratamiento la dosis puede aumentarse
a 8 mg, administrada como una sola dosis al día o en dosis
divididas dos veces al día
• También puede administrarse en terapia combinada con
sulfonilureas, metformin o insulina.