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SEQUELAS COGNITIVAS APÓS TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL DA INFÂNCIA Patricia Imperatriz Porto Rondinelli

PROBABILIDADE DE SOBREVIDA ACUMULADA – NEOPLASIA SNC:

1,0 PERÍODO 1995-1999 ,8 1990-1994 ,6

50%

1985-1989 ,4 1980-1984 ,2 1975-1979 0,0 0

0% 0%

24 MESES 36 48 60

MAIOR INCIDÊNCIA DOS TUMORES CEREBRAIS + MAIOR TAXA DE CURA

Bleyer, 1998 Ries, 1997

MAIS SOBREVIVENTES

PROTOCOLOS DE TRATAMENTO SEQUELAS MÍNIMAS SEM COMPROMETIMENTO DAS TAXAS DE CURA

VÁRIOS OS EFEITOS TARDIOS DO TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL:

DISFUNÇÃO REPRODUTIVA TOXICIDADE GONADAL PELA AÇÃO DAQUIMIOTERAPIA E PELA RADIAÇÃO OVARIANA ALTERAÇÕES TIREOIDEANAS: RADIAÇÃO DIRETA DA GLÂNDULA E INIDRETAMENTE PELA RADIAÇÃO EIXO HIPOTÁLAMO-HIPOFISÁRIO

PREJUÍZO NO CRESCIMENTO FINAL

   Deficiência do GH (radiação do eixo hipotálamo-hipofisário) Dano estrutural da coluna vertebral (ação direta da radioterapia de neuroeixo) Alterações ósseas secundárias ao tratamento (ação da quimioterapia, corticoterapia)

CARDIOTOXICIDADE: AÇÃO DIRETA DE DROGAS E INDIRETAMENTE, PELA RADIOTERAPIA EM NEUROEIXO.

LESÕES CARDÍACAS, SINTOMAS ANGINA LIKE, DESORDENS LIPÍDICAS, HIPERTENSÃO ARTERIAL INSUFICIÊNCIA ADRENAL: RADIOTERAPIA EIXO HIPOTALÂMICO-HIPOFISÁRIO OTOTOXICIDADE: EFEITO DIRETO DA CISPLATINA, ALÉM DA RADIAÇÃO DO APARATO AUDITIVO

SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS

SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS

    Localização da lesão no SNC.

Idade do paciente ao diagnóstico na neoplasia.

Tipo de tratamento (cirurgia, quimioterapia e/ou radioterapia) Status pré operatório (= dano exercido pelo tumor)

FATORES ASSOCIADOS AO RISCO DE DÉFICIT COGNITIVO: • • • • Tumor em fossa posterior Idade jovem ao diagnóstico Radioterapia crânio e/ou neuroeixo Hidrocefalia tratada com derivação ventrículo-peritoneal * *Pascoalli, 2001 Reimers, 2003

SEQUELAS COGNITIVAS CONSEQUENTES À CIRURGIA

PAPEL DA NEUROCIRURGIA:

    Estabelecer o diagnóstico histológico Diminuir o efeito de massa Restabelecer o fluxo liquórico Potencialmente promover a cura (gliomas de baixo grau)

CIRURGIA – SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS Estudo retrospectivo 65 pacientes: tumores cerebrais benignos 1970 - 1997 seguimento 10.7 anos 34 fossa posterior 22 hemisféricos 9 linha média

Pré operatório

HEMIPARESIA

Pós operatório Recuperação completa 14%

ALTERAÇÕES EM PARES CRANIANOS

Persistência 56%

CONVULSÕES

Persistência 17%

ATAXIA

Recuperação completa 45% Conclusão: pacientes com tumores cerebrais submetidos somente à cirurgia tem um bom prognóstico neurológico.

Sonderkaer S. JCO 2003;21(7):1347-51.

LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA

LOCALIZAÇÃO DA NEOPLASIA: • • • • FOSSA POSTERIOR = MUTISMO CEREBELAR: Incapacidade de expressão pela fala. Etiologia não bem determinada. Incidência desconhecida.

Recuperação completa ou parcial em tempo variável.

FOSSA POSTERIOR X IDADE

RETROSPECTIVO 15 CRIANÇAS Fossa posterior

3.5 anos após fim tratamento

MEDULOBLASTOMA ASTROCITOMA CEREBELAR

Testes de memória QI foi menor nas crianças tratadas abaixo de 6 anos de idade.

George AP. Pediatric Neurology 2002; 28(1):42-7.

FOSSA POSTERIOR:

27 PACIENTES < 36 MESES DE VIDA

cirurgia e/ou quimioterapia

BOM PROGNÓSTICO NEUROLÓGICO

radioterapia

APRESENTARAM UMA DEFICIÊNCIA NEUROCOGNITIVA E PSICOSSOCIAL

Alterações no QI verbal, habilidades motoras, linguagem e atenção.

Copeland DR. JCO 1999;17(11):3476-86.

LESÃO EM VIAS ÓPTICAS/HIPOTALÂMICAS: 25 pacientes: 45 a 60 Gy.

DEFICIÊNCIA HIPOTÁLAMO HIPOFISÁRIA < 10 ANOS: 69% > 10 ANOS: 25% DIMINUIÇÃO/PERDA DA ACUIDADE VISUAL 12%

Grabenbauer. Radiotherapy and Oncology 2000;54:239-45

TUMORES DE LOCALIZAÇÃO SUPRATENTORIAL: Conjunto de sinais e sintomas muito variados, dependendo do dano às estruturas.

CRISES CONVULSIVAS A persistência de crises convulsivas está na dependência da topografia do tumor, da manipulação cirúrgica e da condição neurológica pré operatória.

Análise retrospectiva de 190 pacientes tratados com gliomas: 50 pacientes com crises convulsivas neurocirurgia Pacientes previamente não convulsivos manutenção (54%)

8% se tornaram convulsivos

CALCULADO O RISCO DO PACIENTE APRESENTAR CRISES CONVULSIVAS:

NO PRÉ OPERATÓRIO

IDADE AO DIAGNÓSTICO (p=0,002) GRAU HISTOPATOLÓGICO DO TUMOR (p=0,001)

NO PÓS OPERATÓRIO

CONVULSÕES NO PRE OPERATÓRIO (p=0,001) E NÍVEIS SÉRICOS DE ANTICONVULSIVANTES (p=0,001)

Hwang SL. J Clin Neuroscience 2001;8(5):426-9

EFEITOS DA QUIMIOTERAPIA

26 pacientes adultos/gliomas Cirurgia (Radioterapia )

Na recaída:

Exame neurológico EEG, RNM crânio

repetidos QUIMIOTERAPIA: PCV Exame neurológico EEG, RNM crânio

ALTERAÇÕES NEUROCOGNITIVAS REPRESENTADAS POR:

SINAIS DE ATROFIA (RNM) LENTIDÃO ATIVIDADE EEG DISTÚRBIOS COGNITIVOS FORAM MAIS EVIDENTES APÓS A QUIMIOTERAPIA APESAR UTILIZAÇÃO DE OUTRAS MODALIDADES DE TRATAMENTO

Postma TJ. J Neuro Oncol 1998;38:69-75

ALTAS DOSES METHOTREXATE SISTÊMICO

QUADROS TRANSITÓRIOS SIMILARES À ACIDENTES VASCULARES CEREBRAIS E LEUCOENCEFALOPATIA

Packer RJ. 1996

QUIMIOTERAPIA X ALTERAÇÕES COGNITIVAS Comparando 2 grupos de crianças com meduloblastoma e 1 grupo controle normal.

Grupo sem methotrexate intratecal x Grupo tratado com methotrexate intratecal Grupo que utilizou methotrexate apresentou uma performance pior em todos os testes de função executiva, atenção, percepção visual e memória.

Riva D. Neurology 2002;59:48-53.

ALTAS DOSES DE QUIMIOTERAPIA: TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA  Recentemente, altas doses de quimioterapia e resgate com células tronco.

LACTENTES – MEDULOBLASTOMA – PRIMEIRA RECAÍDA  Ainda sem tempo suficiente de seguimento para determinar o efeito neurocognitivo desta modalidade de tratamento.

QUIMIOTERAPIA – FUNÇÃO COGNITIVAS   Pacientes com tumores de mama comparadas em 2 grupos: Dose padrão de quimioterapia

x

Altas doses de quimioterapia Após 2 anos do fim do tratamento: EEG e testes cognitivos.

Altas doses de quimioterapia aumentaram em 8 vezes o risco de uma deficiência cognitiva.

Schagen SB. J Neuro Oncol 2001;51:159-65.

EFEITOS DA RADIOTERAPIA

Grave retardo mental Efeitos adversos na memória e na cognição

133 sobreviventes tumor cerebral na infância Não irradiados QI médio 97.1

irradiados QI médio 78.8

p<0,001 Guiney et al. 1999

COMO QUANTIFICAR O DANO DA RADIOTERAPIA NO TECIDO CEREBRAL?

33 PACIENTES

Dose média de 54 Gy (45 – 59.4Gy)todo o crânio 10 pacientes (+ campo ipislateral) Todos os pacientes: alterações da substância branca com um aumento de intensidade de sinal em T2 e flair na RNM. Quantificada em graus.

ALTERAÇÕES DA SUBSTÂNCIA BRANCA: GRAU I: discretas (8) GRAU II: lesões iniciando confluência (8) GRAU III: áreas grandes, confluentes (17) Piora neurocognitiva e da qualidade de vida: encontrada nos pacientes com alterações da substância branca grau 3 ou atrofia.

Johannesen TB. Radiotherapy and Oncology 2003;69:169-76.

RADIOTERAPIA:  Avaliados com RNM pacientes portadores de gliomas de baixo grau submetidos à radioterapia de crânio.

Submetidos à radioterapia Não irradiados ATROFIA CEREBRAL

61% 6% ATROFIA CEREBRAL = ALTERAÇÕES COGNITIVAS

Postma TJ. Neurology 2002;59:121-3.

RADIOTERAPIA DE CRÂNIO EM ADULTOS: 40 pacientes adultos meningioma avaliados Antes, durante e após o término da radioterapia Maiores alterações encontradas após a 1a. dose de radioterapia: declínio CONCLUSÃO: Probabilidade de é baixa. transitório na memória (edema peritumoral?).

desenvolvimento de disfunções cognitivas permanentes nos adultos após radioterapia Steinvorth S. Radiotherapy and Oncology 2003;69:177-82.

A DOSE DE RADIOTERAPIA INFLUI NO DÉFICIT COGNITIVO?

203 pacientes adultos ´´baixas doses`` 50.4Gy

Gliomas supratentorial de baixo grau Randomizados prospectivamente ´´Altas doses`` 64.8 Gy 101 sobreviventes com seguimento médio de 7.4 anos Folstein Mini-mental Escore (MMSE) e escore de função neurológica (NFS).

DETERIORAÇÃO NEUROLÓGICA foi acompanhada por mais de 5 anos e ocorreu principalmente no primeiro ano após o término do tratamento, e foi independente da dose de radioterapia.

Brown PD. JCO 2003;21(13):2519-24

PORQUE O PACIENTE IRRADIADO APRESENTA SEQUELAS NEUROCOGNITIVAS?

  44 pacientes pediátricos com meduloblastoma, submetidos à cirurgia, radioterapia, (quimioterapia).

Avaliados para inteligência global pela escala de Wechsler (WISC).

Média de 83.5 pontos no WISC (+ de 1 desvio padrão abaixo da população normal) Declínio da função cognitiva de 2.55 pontos WISC/ano.

Estes achados sugerem uma inabilidade em adquirir novos conhecimentos se comparado com crianças da mesma idade não tratadas.

Criança não perde habilidades já adquiridas Incapaz de adquirir novas habilidades.

Palmer SL. Jco 2001;19(8):2302-8

ATÉ QUANDO HÁ DECLÍNIO DAS FUNÇÕES COGNITIVAS APÓS O TRATAMENTO?

    Prospectivo.

26 pacientes adultos com gliomas supratentoriais de baixo grau.

Alterações na RNM crânio: moderadas.

½ dos pacientes demonstraram declínio cognitivo em período de 3 anos. Após este período pareceu haver uma estabilização.

Armstrong CL. Neurology 2002;59:40-8.

Na criança, há estabilização do declínio cognitivo????

Leucoencefalopatia.

Outros pacientes??

29 crianças portadoras de meduloblastoma diagnosticado antes do 3o. ano de vida: período de 1984 – 1995.

CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA 23/29 progressão da doença durante a quimioterapia 6 pacientes avaliados

  Todos os pacientes apresentaram uma deficiência neuropsicológica durante e após o tratamento - 3.9 pontos no QI/ano (p=0,002).

As funções sensoriais também declinaram significantemente após o tratamento. (p=0,007) Walter AW. JCO 1999;17(12):3720-8.

OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA RADIONECROSE:   Diferencial com recidiva tumoral.

Exerce efeito de massa similar ao tumor original.

OUTRAS COMPLICAÇÕES DA RADIOTERAPIA:    Acidentes vasculares cerebrais Síndrome de Moya – Moya (hipóxia cerebral por estreitamento das artérias carótidas pela ação da radioterapia) Leucoencefalopatia (degeneração da substância branca com deterioração neurológica progressiva)

RISCO DE SEGUNDA NEOPLASIA

RISCO DE SEGUNDO TUMOR :   Pode não estar associado somente com a terapia antineoplásica: predisposição genética para a malignidade. Ao diagnóstico: síndrome não identificada .

Seguimento desta criança com avaliação periódica da história familiar.

Síndrome de Gorlim: MB + carcinoma de células basais Síndrome deTurcot: MB + pólipos colorretais

SEGUNDO TUMOR: QUIMIOINDUZIDO ETOPOSIDE ALQUILANTES RADIOINDUZIDO SÍNDROME FAMILIAL

SARCOMAS, GLIOMAS, MENINGIOMAS, TIREÓIDE

RISCO DE SEGUNDO TUMOR NOS PACIENTES TRATADOS DE TUMOR CEREBRAL: Estimado com base em estudos epidemiológicos.

1262 MB/PNET 20 pacientes SEGUNDO TUMOR 1,6%   RR 5.4 [CI95% (3.3 - 8.4)].

Latência entre diagnóstico de MB/PNET e segundo tumor: 73m (8 - 36 meses). Goldstein, 1997

SEGUNDO TUMOR: 88 SOBREVIVENTES MEDULOBLASTOMA 1969 - 1997 8 anos após 10 anos 4 e 6 anos GBM (1) Meningioma (1) Múltiplos carcinomas de células basais (2) SÍNDROME Stravou T. J Ped Hematol Oncol 2001;23(7):431-6

SEGUNDO TUMOR:  Carcinoma de tireóide: Risco 0.6 a 14.9 (crianças) Risco 0.1 a 1.1 (adultos)

A ANÁLISE DA TIREÓIDE NOS PACIENTES IRRADIADOS ATRAVÉS DE DOSÍMETROS DE TERMOLUMINESCÊNCIA, CONTATARAM QUE A GLÂNDULA RECEBE 8 A 194cGy

Mazonakis M. International Journal of Oncology 2003;22:221-5.

ANÁLISE DOS SOBREVIVENTES DE DIVERSAS NEOPLASIAS: Sobreviventes de tumor SNC RR 9.2 [CI95%(3.2-26.2)] morrer de outras causas que não o tumor primário Em período de 20 a 30 anos do término do tratamento. Risco maior que em outras neoplasias (exceção Hodgkin) Nicholson et al, 1994

TRATAMENTO DOS TUMORES DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL NA INFÂNCIA:     GRUPOS COOPERATIVOS MELHORIA DAS TÉCNICAS CIRÚRGICAS MELHORIA DAS TÉCNICAS RADIOTERÁPICAS MAIOR CONHECIMENTO SOBRE A PENETRAÇÃO DE DROGAS NA BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA

  MELHOR COMBINAÇÃO DE AGENTES QUIMIOTERÁPICOS MAIOR MONITORAÇÃO DA TOXICIDADE ATRAVÉS DE EXAMES COMPLEMENTARES

CURA

MIN IMIZAR SEQUELAS?

SOLUÇÕES????

ESTUDOS EM ANDAMENTO...

É POSSÍVEL MELHORAR O DÉFICIT COGNITIVO DOS PACIENTES IRRADIADOS?

29 pacientes com linfoepitelioma Radionecrose do lobo temporal randomizados Altas doses de vitamina E 2000UI/dia por 1 ano.

NADA  Testes neuropsicológicos para avaliação da função cognitiva (habilidade global, atenção, memória, linguagem e função executiva)

 Significante melhora na habilidade global cognitiva (p=0,003), memória verbal (p=0,003) e na memória visual (p=0,007) no grupo tratado com vitamina E.

Chang AS. Cancer 2004;100:398-404

NEUROGÊNESE:

DECLÍNIO DA FUNÇÃO COGNITIVA É CARACTERIZADO PELA DISFUNÇÃO DO HIPOCAMPO: REGIÃO CEREBRAL EM QUE OCORRE ATIVA NEUROGÊNESE Precursores neurogênicos nascem normalmente próximos a microvasculatura hipocampo RADIOTERAPIA DANIFICA ESTA REGIÃO

Em teste fatores angiogênicos capazes de recriar este ambiente .

Bradbury. The Lancet 2002;3:251.

SUBSTITUIÇÃO DA RADIOTERAPIA?

NOVOS QUIMIOTERÁPICOS?

OTOPROTETORES D-methionina: (Korver et al, 2002) CARDIOPROTETORES?

amifostina NEFROPROTETORES?

amifostina

PERSPECTIVAS: LABORATÓRIO?

BIOLOGIA MOLECULAR?

TERAPIA GÊNICA ?