Transcript Alkaloidy

Přírodní toxiny
LD50 (μg/kg myš) některých přírodních jedů
Látka
Zdroj
LD50
Botulotoxin
klobásky
0,0003
Kobratoxin
kobra
0,3
Palytoxin
Palythoa tuberculosa
0,45
Kurare
Chondrodendron spp.
500
Strychnin
Strychnos nux vomica
500
NaCN
10 000
1
Původ používaných léčiv
“B”: biologický - obvykle peptidy nebo proteiny buď isolované z živých
organismů, nebo získané biotechnologickými postupy
“N”: přírodní látka
“ND”: semisyntetický derivát přírodní látky
“S”: syntetická látka, obvykle nalezená náhodně
“S*”: syntetická látka se strukturním základem přírodní látky
“V”: vakcína
“NM”: látky mimikující přírodní látku
2
Newman et al., J. Nat. Prod. 2003, 66, 1022-1037.
Alkaloidy
•
•
•
•
přírodní látky obsahující dusíkaté
heterocykly
protoalkaloidy - aminy (bez heterocyklu)
a jejich deriváty
pseudoalkaloidy - terpenické a steroidní
látky obsahující dusíkatý heterocyklus
biogenese alkaloidů - aminokyseliny
(tyrosin, fenylalanin, tryptofan, ornithin,
lysin, histidin a kyselina anthranilová)
3
Alkaloidy
•
•
•
•
•
základní vlastnost alkaloidů - bazicita
vyvolaná přítomností atomu dusíku
v molekule
lipofilní, ve vodě málo rozpustné, většinou
krystalické a bezbarvé
obsaženy především ve vyšších rostlinách
méně v některých plavuních, přesličkách a
houbách
10–20 % všech rostlin obsahuje alkaloidy
4
Alkaloidy
•
•
•
•
•
u živočichů vzácnější (obranné sekrety - mlok,
u hmyzu řada druhů - brouci, mravenci, larvy
motýlů)
rostlina zpravidla obsahuje jeden hlavní alkaloid
a řadu vedlejších, strukturně podobných
obsah se může lišit v různých tkáních rostliny
obsah kolísá během vegetace,
tvorba se zastavuje při začátku kvetení
funkce v rostlinách - obrana před býložravci,
patrně i další, dosud plně neobjasněné funkce
5
Alkaloidy odvozené
od fenylalaninu a tyrosinu
•
•
•
protoalkaloidy (neheterocyklické
alkaloidy)
aminy nebo amidy modifikované
zavedením methylových či hydroxyskupin
zahrnují dvě hlavní skupiny sloučenin deriváty N-(fenylalkyl)aminů a alkaloidy
kolchicinové
6
•
Kapsaicin - hlavní účinná složka chilli
papriček (Capsicum frutescens, paprika
křovitá) a méně u papriky roční
(Capsicum annuum, pálivá paprika)
CH3O
HO
CH2
N
H
CO (CH2)4
CH
CH CH (CH3)2
•
•
•
•
•
ostrá a pálivá chuť
obsah alkaloidu v plodech max. 2 %
přítomen i v kayenském pepři
palčivá chuť je vnímána ještě při zředění 1:10 milionům
dráždí nervová zakončení na kůži, vyvolává proto pocit
tepla a překrvení
• použití zevně při revmatismu a neuralgiích, vnitřně jako
koření a stomachikum
7
•
•
•
Efedrin a jeho isomery - obsaženy
v koncentraci 0,5–2 % v lodyhách keře
chvojníku čínského (Ephedra sinica)
a dalších chvojníků
vyrábí se i synteticky, výroba přísně
sledována
centrálně působící sympatomimetikum,
použití jako antiastmatikum
a analeptikum
HO
H
CH3NH
H
CH3
8
přírodní l-efedrin (erythro)
i d-pseudoefedrin (threo)
syntéza 1920
stereochemie 1932
bronchodilatans
OH
H
N
CH3
CH3
efedrin (přírodní)
US patent 1932
CNS stimulant, anorektikum
(sulfát - benzedrin)
CH3
NH2
amfetamin (syntetický)
O
O
CH3
N
H
CH3
extáze (syntetická)
MDMA (3,4-methylenedioxymethamphetamine)
(S)-forma účinnější
příprava patentována 1914
syntéza s účinky 1980
9
Neurotransmitery (mediátory)
H
N
HO
HO
NH2
serotonin
(5-hydroxytryptamin, 5-HT)
NH2
HO
dopamin
10
•
•
•
Kolchicin - obsažen ve všech částech ocúnu
podzimního (Colchicum autumnale)
isoluje se ze zralých semen (obsah kolem 1 %)
doprovázen dalšími alkaloidy (demekolcin)
MeO
H
N
MeO
R
MeO
O
OMe
kolchicin
R = COCH3
demekolcin R = CH3
• použití - léčba dny
(zabraňuje ukládání
kyseliny močové
v kloubech)
• cytostatické účinky, ale
vysoká toxicita na savčí
buňky
• příznivější poměr mezi
therapeutickou
a toxickou dávkou
vykazuje demekolcin11
•
•
Meskalin - hlavní alkaloid omamné drogy
zvané Indiány peyotl pocházející z kaktusu
(Lophophora williamsii, severní Mexiko
a jihozápad USA)
doprovázen minoritními alkaloidy
odvozenými od tetrahydroisochinolinu anhalamin a anhalinin
OMe
OMe
MeO
MeO
CH2
CH2
MeO
NH
MeO
OH
NH
MeO
OMe
NH2
meskalin
anhalamin
anhalinin
12
Meskalin
•
•
•
•
nadzemních části kaktusu se seřezávají
a suší
žvýkaní drogy vyvolává bizardní vnímání
barev, halucinace a euforii
nejdéle známý halucinogen
použití v psychiatrii k vyvolání modelových
psychos
13
Isochinolinové alkaloidy
•
•
•
•
•
v přírodě velice rozšířený typ alkaloidů
člení se na několik skupin podle základního skeletu
morfinanový (kodein, morfin, thebain)
benzylisochinolinový (papaverin, retikulin)
protoberberinový (berberin)
N
morfinanový typ
R
N
benzylisochinolinový typ
N
+
protoberberinový typ
14
N
Isochinolinové alkaloidy
HO
O
N
H
H
CH3
HO
morfin
15
• Opium - zaschlá šťáva nezralých plodů (tobolek, makovic)
máku setého (Papaver somniferum)
• obsahuje až 40 alkaloidů ve formě solí s kyselinami
mekonovou, fumarovou či mléčnou
• alkaloidy tvoří cca 25 % opia
• další složky - voda (5–20 %), bílkoviny, pryskyřice, cukry,
tuky, sliz a vosky
• použití opia - od pradávna k tišení bolestí, nyní spíše na
zklidnění střevních kolik a spasmů, rovněž při spasmech
žlučových a močových cest
• opium je návykové, při předávkování
způsobuje závratě, nevolnost a zvracení
16
Hlavní alkaloidy opia
•
•
•
•
•
morfin (10 %, analgetické účinky)
kodein (1 %, tlumení kašle)
thebain (0,5 %, bez účinku)
noskapin (narkotin, 5 %, umocňuje
narkotický účinek morfinu, tiší kašel,
surovina pro další deriváty působící jako
hemostatika při děložním krvácení)
papaverin (1 %, spasmolytikum)
17
•
•
•
První isolace morfinu z opia - 1803–
1806, německý lékarník Friedrich
Wilhelm Sertürner (pricipium somniferum
= látka přinášející spánek)
1932 - maďarský drogista János Kabay
vypracoval postup získání morfinu
z makoviny (prázdné makovice po
sklizni, obsahují až 1,5 % morfinu)
z hlediska celosvětového boje proti
drogám se osevní plochy máku setého
snižují a jejich velikost podléhá
mezinárodní kontrole
18
• vedle máku setého známe i mák listenatý (tzv.
thebainový, Papaver bracteatum), hlavní
alkaloid thebain, bílá semena
•
•
•
•
ideální požadavky na šlechtěný mák:
modrá semena
převažující obsah thebainu v opiu
vhodný pro velkoplošné pěstování
a průmyslové zpracování
• takový mák zatím vyšlechtěn nebyl, vždy v opiu
převažoval morfin
19
Opiové alkaloidy
R 1O
MeO
O
N
O
OH
CH 3
MeO
O
COOH
HOOC
kyselina mekonová
R 2O
morfin
kodein
thebain
heroin
R1
H
H
CH3
COCH3
N
R2
H
CH3
CH3
COCH3
OMe
papaverin
OMe
20
Biosyntéza morfinu 1
CO2H
HO
H NH2
L-tyrosin
CO2H
O
HO
O
HO
tyramin
NH2
H
HO
HO
HO
H3C O
HO
HO
N
CH3
NH2
H3C O
O
H3C
O
HO
CH3
HO
(S)-norcoclaurin
dopamin
NH2
N
CH3
CH3
CH3
meskalin
lofocerin
21
Biosyntéza morfinu 2
H3C O
H3C O
HO
NH
HO
HO
NH
CH3
HO
HO
HO
N
HO
(S)-norcoclaurin
H3C O
H3C O
H3C O
N
HO
HO
HO
HO
CH3
N
CH3
CH3
HO
H3C O
H3C O
N
HO
HO
(S)-retikulin
H3C O
HO
HO
H3C O
O CH3
N
CH3
H3C
N
OH
OH
O CH3
H3C O
H3C O
HO
HO
H3C O
HO
N
CH3
H
N
CH3
H3C O
OH
22
Biosyntéza morfinu 3
H3C O
H3C O
H3C O
-2H
HO
H
N
CH3
H3C O
HO
O
P450
H
N
CH3
H3C O
OH
N
CH3
H3C O
O
O
salutaridin
2[H]
H3C O
H3C O
H3C O
O
H O
H
HO
H
N
CH3
O
O
H
H
N
CH3
H3C O
N
CH3
H3C O
OH
thebain
salutaridinol
H3C O
H3C O
H
HO
O
O
H
N
O
kodeinon
CH3
H
H
N
CH3
O
N
H
HO
H
CH3
HO
kodein
morfin
23
• Berberin - v kořenové kůře dřišťálu
obecného (Berberis vulgaris, 1 %)
• nadzemní části keře mají nižší obsah
berberinu, plody alkaloid neobsahují vůbec
O
N
O
berberin
+
OMe
OMe
použití drogy - onemocnění žlučníku
a jater, oblíbená v lidovém léčitelství
a homeopatii na revmatismus
a hemoroidy
24
Benzofenantridinové
alkaloidy
N
• Vlaštovičník větší (Chelidonium majus) - vytrvalá
bylina rostoucí na rumištích, podél cest a v křovinách
• celá rostlina až na zralá semena
obsahuje jedovaté alkaloidy, nejvíce
oranžová mléčná šťáva (4 %)
• benzofenantridinové alkaloidy –
chelidonin, chelerythrin,
sanguinarin
• protoberberinové alkaloidy –
berberin
• oba typy alkaloidů jsou ve formě solí
25
s kyselinou chelidonovou, jablečnou a citronovou
Vlaštovičník větší
• použití - průmyslová isolace alkaloidů z rostliny
• účinky - povzbuzení hladkého svalstva dělohy,
srdeční činnosti, zvyšují krevní tlak, rozšiřují
koronární cévy, uvolňují křeče průdušek a střev;
baktericidní účinek (grampositivní bakterie)
• chelidonin má cytostatické vlastnosti na některé
formy rakoviny kůže, ale i vysokou toxicitu
• v lidovém léčitelství proti bradavicím (čerstvá šťáva)
HO
O
H
O
N
O
O
chelidonin
O
O
O
H
CH3
HOOC
O
COOH
kyselina chelidonová
N
O
O
+
CH3
sanquinarin
26
Benzofenanthridinové
alkaloidy
•
•
Galanthamin, lykorin a další (celkem asi 20) v nati a cibuli sněženky podsněžníku
(podsněžník bílý, Galanthus nivalis , u nás
chráněný), ale v množství velmi nízkém
průmyslová isolace galanthaminu z kavkazského
podsněžníku (Galanthus
woronowii obsah alkaloidů
v listech až 1 %)
27
•
•
účinek galanthaminu - inhibitor acetylcholinesterasy, zvyšuje sekreci žláz, zvyšuje tonus
kosterního svalstva a působí antagonisticky
proti kurarovému ochrnutí
použití - při léčení časných stadií ochrnutí
po obrně a při svalových slabostech; léčivo
proti Alzheimerově nemoci - přípravek Reminyl
OH
OMe
H
HO
O
H
MeO
H
O
NH
galanthamin
N
O
lykorin
28
Alkaloidy odvozené od tryptofanu
• od tryptofanu a tryptaminu (produktu jeho
dekarboxylace) se odvozují alkaloidy
indolové a chinolinové
O
N
H
NH2
OH
NH2
N
N
H
N
H
29
Indolové alkaloidy
N
H
• široká škála i značně složitých struktur
N CH3
HO
OH
OH
N CH3
CH3
CH3
N
H
bufotenin
O P O
H
O
+
N CH3
N
H
psilocin
CH3
N
H
psilocybin
30
5(4)-Hydroxyindolové deriváty
• bufotenin - v ropuších jedech a v některých
mochomůrkách (Amanita citrina, Amanita
porphyria)
• psilocin a psilocybin - z hub, v Mexiku
odedávna používaných jako halucinogenní
drogy v náboženských obřadech
31
Psilocybe (lysohlávky)
Psilocybe arcana, lysohlávka tajemná,
roste u nás i na Slovensku, má silné
halucinogenní účinky
32
CH3NHCO-O
H3 C
N
H
N
H
CH3
N
H
CH3
fysostigmin
H
N
CH3O
OH
O
yohimbin
H
N
MeO
N
H
O
O
H
CH3O
reserpin
OMe
OMe
O
MeO
OMe
33
• Alkaloidy typu fysostigminu - v lianě puchýřnatec
jedovatý (Physostigma venenosum) - v tropické Africe
• hlavní alkaloid fysostigmin
(isolace ze semen)
• inhibitor acetylcholinesterasy,
účinkuje jako parasympatikomimetikum, snižuje nitrooční
tlak
• deriváty (např. rivastigmin - Exelon)
se používají proti Alzheimerově nemoci.
34
• Reserpin - hlavní alkaloid keře nebo
stromu Rauwolfia serpentina a dalších
rostoucích v Indii, Pakistánu, Barmě,
Vietnamu a Filipínách
• isolace z kořenů, silné hypotensivum
a sedativum, u hypertoniků vyvolává
snížení krevního tlaku, zpomalení tepu
a euforii, má i uklidňující účinky
35
• ze stejné skupiny β-karbolinových
alkaloidů je i yohimbin - isolace z kůry
stromu bujarník johimbe (Pausinystalia
yohimbe) rostoucího v Africe
• účinek - rozšiřuje periferní cévy, snižuje
tlak, používá se jako antihypertonikum
a afrodisiakum
36
Uncaria tomentosa (vilcacora)
• popínavá Peruánská rostlina,
používaná odedávna Indiány
• isopteropodin a pteropodin
– oxindolové alkaloidy,
protinádorové účinky,
aktivizace imunitního
systému
37
Uncaria tomentosa (vilcacora)
•rynkofin – proti kumulaci
krevních destiček a vzniku
trombů
38
Námelové alkaloidy
• indolové alkaloidy ergolinového typu
• produkovány vřeckatou houbou,
paličkovicí nachovou (Claviceps
purpurea), která parazituje na žitě
• drogou je sklerocium (námel),
tj. klidové stadium vývoje
parazitující houby
39
Námel
• toxický pro lidi i zvířata (hromadné otravy v historii,
„morové rány“)
• v současné době se námel uměle pěstuje, selekce
kmenů s určitým složením směsi alkaloidů
(ergotaminový a ergotoxinový námel)
• největší podíl hmoty sklerocií tvoří balastní látky
• 15-35 % oleje
• fytosterol nazvaný ergosterol
• barviva
• biologicky účinné vedlejší látky tyramin
a histamin (biogenní aminy)
40
Námel
• Obsah alkaloidů je zhruba 1 % (asi 50
látek), nejvýznamnější - deriváty kyseliny
D-lysergové (koncovka -in)
HO
tyramin
CH2CH2NH2
NH2CH2CH2
N
histamin
N
H
41
Námel
• skladováním či při isolaci může docházet
k isomerisaci na deriváty kyseliny Disolysergové (koncovka -inin),
farmakologicky neúčinné
• alkaloidy se isolují ve formě tripeptidů
• použití drogy v medicíně již v 16. století,
ale jen v lidovém léčitelství
42
Námelové alkaloidy
R
H
N
N
H
R
CH3
kyselina lysergová
COOH
ergin
CONH2
ergometrin
CONH
LSD
CON(CH2 CH3 )2
CH2 OH
CH3
43
Námelové alkaloidy a jejich analogy
• Ergometrin - v námelu jen v malém množství,
získává se syntheticky z jiných námelových
alkaloidů, použití v porodnictví proti děložnímu
krvácení
• Ergotamin a dihydroergotamin - účinné
spasmolytikum, dříve použití při migrénách a jiných
poruchách vegetativního nervového systému
(nespecifické, už se nepoužívají)
• Alkaloidy ergotoxinové skupiny působí snížení
krevního tlaku a ovlivňují srdeční činnost
• Kyselina lysergová sama nevyvolává halucinace,
ale její syntheticky připravitelný diethylamid (LSD)
je velice silným psychomimetikem
44
R1
-hydroxyalanin
CH 3
prolin
a
HO
kys. -aminomáselná
CH 2CH 3
b
O
R1
-hydroxyvalin
CH(CH 3)2 c
N
N
fenylalanin
C
H2
H
leucin
C CH (CH 3)2 b
H2
N
isoleucin
CH(CH 3)
CH 2CH 3
c
valin
CH (CH 3)2
d
CO
HN
OC
R2
CO
R2
CH3
a
N
Skupina námelových alkaloidů
Ergotaminová
Ergotoxinová
R2
R1 = a
R1 = b
R1 = c
a
ergotamin
ergostin
ergokristin
b
-ergosin
-ergoptin
-ergokryptin
c
-
-
b-ergokryptin
d
ergovalin
ergonin
ergokornin
45
Šípové jedy
• patří k indolovým alkaloidům
• strychninové alkaloidy –
v rostlinách rodu Strychnos
• v jihovýchodní Asii a severní Austrálii roste strom
kulčiba dávivá (Strychnos nux vomica); plod bobule velikosti jablka se 3–5 semeny
• semena obsahují 2–5 % alkaloidů
s dominantním strychninem, zbytek je tvořen
hlavně brucinem
• vedlejší alkaloidy (kolubriny, vomicin) netvoří
více než 3 % celkového obsahu
46
• Alkaloidy jsou vázány na kyselinu
chlorogenovou a doprovází je glykosid
loganin (hlavně je v dužnině), který je
meziproduktem biosyntézy
• další části rostliny obsahují rovněž alkaloidy
(listy 2 %, kůra 8 %)
N
R1
N
R2
O
O
R1
H
strychnin
OMe
brucin
-kolubrin H
b-kolubrin OMe
R2
H
OMe
OMe
H
O
O
HOOC
HO
C C
H H
OH
OH
OH
OH kyselina chlorogenová
47
Strychnos
• účinky strychninu - analeptika s dlouhodobým
účinkem a roborancia; v malém množství
podporuje chuť k jídlu; v terapeutických
podporuje dýchání a krevní oběh; v toxických
dávkách způsobuje křeče svalstva; používal se
k hubení hlodavců
• účinky brucinu - slabší jed než strychnin; je
hořký, používá se jako standard hořké chuti
48
Kurare
• ze stromů Strychnos toxifera a jiných druhů
téhož rodu (jižní a střední Amerika), také rod
Chondrodendron
• směs alkaloidů (kůra, kořeny, stonky, listy),
extrakce vodou za varu
• složení drogy je nejednotné - různá síla
účinku
• základní alkaloidy - bis-indolový typ
s kvarterním dusíkovým atomem (toxiferin)
49
Kurare
• účinky - ochrnutí svalstva (i mezižeberního
a bránice) - oběť umírá za plného vědomí
udušením
• použití alkaloidů a jejich synthetických
derivátů v chirurgii jako svalová relaxancia,
v psychiatrii k prevenci křečí
N
při šokové terapii
a k léčbě tetanu
N
HOCH
+
CH3
2
CH2OH
N
+
H3C N
toxiferin
50
Kurare
H3C
CH3
N
O
OH
H
H
O
H3CO
OCH3
OH
N
H3C
H
(+)-Tubocurarine chloride
51
Alkaloidy barvínku
• Brčál menší, Vinca minor, stálezelený
popínavý polokeř s modrofialovými květy
• roste v Evropě, u nás v zahradách
• kvetoucí nať obsahuje až 1,3 %
alkaloidů (celkem asi 40)
vázaných např. na kyselinu
ursulovou či flavonovou
O
O
COOH
CH3O
kyselina ursulová
52
Alkaloidy barvínku
• Nejdůležitější jsou bis-indolové alkaloidy
vinblastin a vinkristin, které se používají
jako kanceroterapeutika na tumory plic a
v případech akutní leukémie
N
N
N
H
OH
CH3OOC
H
HO
N
CH3O
vinblastin
vinkristin
R = CH3
R = CHO
NR
HO
N
CH3OOC
vinkamin
COOCH3
COOCH3
53
Alkaloidy barvínku
• isolace čistých alkaloidů z tropických
druhů Catharanthus roseus (vyšší obsah)
• brčál barvínek obsahuje hlavně vinkamin,
který byl zaveden do terapie na snížení
vysokého tlaku
• vinpocetin – minoritní, prokrvuje cévy
mozku („memory enhancer“, mírné
antidepresivum)
54
Chinolinové alkaloidy
• v kůře kořenů, větví a kmenů
N
chinovníku červeného (Cinchona
succirubra)
• z tropických oblastí Ameriky, pěstovaný
v Asii a Africe
• stromy 6–9 let staré mají nejvyšší obsah
alkaloidů (až 17 %)
HO COOH
H
HO
H
8R N
R
N
R
chinin
chinidin
cinchonin
cinchonidin
OCH3
OCH 3
H
H
konfigurace
8R
8S
8S
8R
OH
HO
OH
kyselina chinová
55
Chinovník červený
• droga obsahuje zhruba 25 alkaloidů
• ve formách se žlutou kůrou převládá chinin,
v červených cinchonin, dále jsou zastoupeny
chinidin a cinchonidin
• ve formě solí s kyselinami chinovou
a chinotříslovou
• použití jako stomachikum a hořké tonikum;
chlorid je standardem hořké chuti
• účinky chininu - protoplasmatický jed, brzdí
enzymatické pochody; ničí původce malárie, snižuje
tkáňové dýchání a tlumí CNS, tím působí
antipyreticky a analgeticky
• chinidin tlumí dráždivost srdce (při srdečních
arytmiích a fibrilacích komor)
56
Malárie
• prvok Plasmodium falciparum a 2 další druhy
• ročně se nakazí 400 milionů lidí, z nich až 2 mil.
umírají (každých 12 s - 1 úmrtí na malárii na
světě, 1999)
• i dnes 10 tis. případů v USA ročně (turisté)
• komár Anopheles – vývoj plasmodií částečně v
komárech a částečně v člověku
• chinin – blokuje syntézu NK v buňkách parazita
• má vedlejší účinky, proto dnes syntetické analogy
Příčiny úmrtí na světě
50 mil. úmrtí, z toho 20 mil. na infekční choroby (dýchací cesty 5 mil.,
malárie 2 mil., tuberkulosa 3 mil, průjmová onemocnění 3 mil.)
57
Alkaloidy odvozené
od histidinu
• alkaloidy s imidazolovým
skeletem - malá skupina
v rostlinách jižních částí
Ameriky a Asie
• mrštnoplod malolistý
(Pilocarpus microphyllus)
• sušené listy (jaborandový
list)
58
• Hlavní alkaloid pilokarpin, dále
pilokarpidin, pilosin, isopilokarpin
a isopilosin
H2
C
R1
O
O
R2
N
N
R1
pilokarpin CH2CH3
pilokarpidin CH2CH3
pilosin
CH(OH)C6H5
R2
CH3
H
CH3
• skladováním drogy se
obsah pilokarpinu rychle
snižuje
• účinky – parasympatikomimetikum, snižuje
nitrooční tlak, je silně
působícím diaforetikem
59
Alkaloidy odvozené od ornithinu a lysinu
Pyridinové a piperidinové alkaloidy
• v biosyntéze těchto typů
alkaloidů hraje významnou roli
kyselina nikotinová, která
reaguje dále s ornithinem či
lysinem
• pyridinové alkaloidy jsou
obsaženy v listech tabáku
virginského (Nicotiana
tabacum)
N
H
N
60
• Hlavní alkaloid nikotin (obsah až 10 %),
dále nornikotin, anabasin, N-methylanabasin a další
• nikotin sám se terapeuticky nepoužívá,
surovina pro výrobu kyseliny nikotinové
a jejího amidu
• extrakty tabáku se používají jako insekticid
N
N
N
nikotin
nornikotin
R
N
R
CH3
H
R
N-methylanabasin
anabasin
61
Obranné látky tropických žab
• Epibatidin – na povrchu těla žáby Epipedobates
tricolor (Ekvádor, ohrožený druh); objeven 1974
• silné analgetikum (200x účinnější než morfin)
• váže se na acetylcholinový receptor (nikoliv opiový
receptor)
• testováno ~500 analogů
• ATB-594 není toxický
ani návykový
62
• Skupina derivátů N-methylpiperidinu je
zastoupena v lobelce nadmuté (Lobelia
inflata), jednoleté rostlině, která se pro
farmaceutické účely pěstuje
• rostlina byla oblíbeným lékem
Indiánů, chutná po tabáku
(indiánský tabák)
• u nás se její pěstování nedaří
• drogou je sušená nať
63
Obsah 0,5 % alkaloidů skupiny lobelinu,
které jsou vázány mimo jiné na kyselinu
lobeliovou a chelidonovou (charakteristické)
OH
O
OH
OH
N
N
CH3
CH3
lobelin
OH
lobelinidin
O
N
H
nor-lobelin
HOOC
N
COOH
CH3
kyselina lobeliová
64
Alkaloidy lobelky
• veliký rozdíl mezi účinkem drogy, extraktu
a čistého lobelinu
• lobelin se rychle v těle rozkládá
• účinky - antiasthmatikum a analeptikum
dýchacího ústrojí (podporuje dýchání)
65
Alkaloidy pepře - chavicin a piperin
• obsah až 10 % v nezralých plodech pepřovníku
černého (Piper nigrum), popínavé byliny rostoucí
a pěstované v tropech
• použití - karminativum a stomachikum; chavicin
dráždí nervová zakončení pro vnímání tepla, je-li
aplikován zevně
• další obsahové látky pepře - silice (monoterpeny
α- a β-pinen, felandren, limonen, 3-karen)
O
O
N
O
chavicin (cis, cis)
piperin (trans, trans)
66
• Alkaloidy koniin, konhydrin,
γ-konicein - v listech a nezralých
plodech bolehlavu plamatého
(Conium maculatum), teplomilného
jedovatého plevele, který je snadno
zaměnitelný za divoce rostoucí
anýz
OH
OH
N
N
H
koniin
H
N
OH
konhydrin
 -konicein
kyselina kávová
CH=CH-COOH
67
• Všechny části rostliny, zejména květy a plody,
po rozetření páchnou po myšině (pach těkavého
koniinu)
• otrava může nastat i z čichání k většímu množství
rostlin, nejvíce toxický je γ-konicein
• příznaky - brnění a chlad v končetinách, pak obrna
svalstva končetin a trupu a posléze smrt za
jasného, plného vědomí (kurare efekt, Sokrates!)
• alkaloidy jsou ve formě solí s kyselinami
chlorogenovou a kávovou
• droga se v terapii nepoužívá
• koniin patří mezi první isolované alkaloidy (1827)
a je prvním alkaloidem syntetizovaným v laboratoři
(1886, Ladeburg)
68
Chinolizidinové alkaloidy
• vyskytují se v čeledi Fabaceae, terapeuticky
významné jsou spartein a cytisin
N
• spartein je hlavním alkaloidem žlutě
kvetoucího polokeře janovce metlatého
(Sarothamnus scoparius), hojně rozšířeného
v Evropě
• alkaloidy jsou obsaženy v listech (0,7 %), vrcholcích
větví (až 4 %) a nezralých semenech (1 %)
69
N
N
O
spartein
N
N
O cytisin
H
CH2OH
O
N
N
flavin
N
N
H
H
O
N
lupinin
• Vedle sparteinu jsou přítomny ještě cytisin, flavin,
lupinin a další
• další obsahové látky janovce - flavanoidní
fytoestrogeny (genistein, daidzein) a glykosid
skoparosid (pouze v květech, má diuretický účinek)
• spartein ovlivňuje srdeční činnost podobně jako
digitalis (kardiotonikum), ale v těle se neakumuluje
• povzbuzuje dýchací centrum, ve větších dávkách
dýchání tlumí
• pozitivně ovlivňuje činnost jater a ledvin, dráždí
70
hladké svalstvo střev
• Cytisin je hlavním alkaloidem všech částí
okrasného keře štědřence zlatého deště (Laburnum
anagyroides, žlutá květenství podobná akátu)
• dalším alkaloidem je laburnin
• cytisin působí podobně jako nikotin, současně má
emetický účinek;
použití v přípravcích určených
k odvykání kouření
CH2OH
N
laburnin
71
• Další drogou obsahující spartein, cytisin
a anagyrin v koncentraci okolo 0,1 % v nati
je kručinka barvířská (Genista tinctoria),
polokeř se žlutými květy, roste po celé Evropě
• kručinka se dříve používala k barvení, protože
květy obsahují velké množství flavanoidních
barviv (genistein, daidzein a další)
72
Kručinka barvířská
• obsahuje hodně silice, používá se jako
diuretikum, podporuje látkovou výměnu,
léčí choroby močových cest, otoky a
srdeční nedostatečnost
• v poslední době se rostlině věnuje velká
pozornost z hlediska obsahu a účinků
fytoestrogenů
73
Tropanové alkaloidy
• Tropanové alkaloidy jsou estery tropinu
a jeho derivátů a pseudotropinu
s karboxylovými kyselinami
• alkaloidy čeledi Solanaceae jsou estery Ltropové kyseliny, dále kyselin atropové,
tiglinové, isomáselné a dalších
• alkaloidy koky jsou estery pseudotropinu
s kyselinami benzoovou, skořicovou a
jejími dimery (α- a β-truxillové kyseliny)
74
H3C
N
H3C
N
H3C
N
H
tropin
O
HO
HOCH2
skopin
COOH
H
H
H HO
HO
HO
valerin
COOH
H2C
kyselina L-tropová
kyselina atropová
H3C
N
COOH
OH
COOH
COOH
COOH
H
pseudotropin
kyselina -truxillová
kyselina b-truxillová
75
• Nejdůležitější alkaloidy čeledi Solanaceae:
L-hyoscyamin, atropin, apoatropin,
belladonin a skopolamin, které spolu
vzájemně souvisejí
• atropin se ve zdravých rostlinách nevyskytuje
vůbec, obsah ostatních může být proměnlivý
v závislosti na stáří rostliny, vegetačním
období a růstových podmínkách
• drogy obsahující tropanové alkaloidy mají
psychotropní účinky, způsobují poruchy
smyslového vnímání (ve středověku se
kombinovaly s opiem)
76
racemizace
atropin
dehydratace
L-hyoscyamin
epoxidace
apoatropin
dimerizace
L-skopolamin
HOCH2
NMe
belladonin
HOCH2
O
NMe
O
O
hyoscyamim
NMe
O
O
apoatropin
O
skopolamin
H3C
N
O
N
CH 3
O
OH3C
O
N
OH
O
atropin
O
O
belladonin
77
• L-hyoscyamin většinou v rostlinách dominuje,
ale farmakologicky není tak významný
• isolace z rulíku zlomocného (Atropa
belladonna) a dalších rostlin rodů Datura a
Hyoscyamus
• hlavní zdroj - australský strom Duboisia
myoporoides, isolace společně se
skopolaminem
• atropin se vyrábí synteticky nebo
semisynteticky racemizací L-hyoscyaminu,
přičemž současně vzniká apoatropin, který se
dimerizuje na belladonin
• belladonin se rovněž isoluje z kořenů rulíku78
Účinky tropanových alkaloidů
• atropin v malých dávkách podporuje CNS,
ve velkých tlumí, má antiemetické vlastnosti,
používá se v očním lékařství; ve veterinární
medicíně jako protijed při požití organofosfátů
• apoatropin je toxičtější než atropin a nemá
žádné valné farmakologické využití
• belladonin působí protikřečově a analgeticky
• skopolamin je antagonistou atropinu
79
Výskyt tropanových alkaloidů v našich
klimatických podmínkách a jejich použití
3 hlavní jedovaté běžně dostupné rostliny
• Rulík zlomocný (Atropa
belladonna) - v listech a
vrcholcích natě v době dozrávání
semen asi 1 % hyoscyaminu
a v kořenech 0,6 % alkaloidů,
vedle hyoscyaminu také
belladonin a skopolamin
80
Použití rulíku
• léčba parkinsonismu (účinek atropinu
zesílen vedlejšími alkaloidy skopolaminem
a belladoninem)
• omezuje sekreci slinných žláz, zpomaluje
střevní pohyby, uvolňuje hladké svalstvo
• předávkování - sucho v ústech, nervová
podrážděnost, dále hluboký spánek
narkotického charakteru a smrt nastává
obrnou dýchacího ústrojí
81
Durman obecný (Datura sativa)
• jednoletá bylina (andělské trouby), ze které se sbírají
listy, vrcholky natě s nedozrálými semeny, zralá
semena a kořen
• obsah alkaloidů okolo 0,5 %, u mladých rostlin
převládá skopolamin, v době sběru je poměr
hyoscyamin : skopolamin 2 : 1
• listy obsahují ráno více alkaloidů
než večer
• použití drogy podobné jako u rulíku,
navíc slouží k výrobě
antiasthmatických inhalačních
prášků
82
Blín černý (Hyoscyamus niger)
• v listech asi 0,2 %
hyoscyaminu a skopolaminu
• skopolamin převládá (až 25 %
všech alkaloidů)
• slabší účinky než rulík nebo
durman, ve formě oleje se
používá na revmatické bolesti
83
Koka pravá (Erythroxylon coca)
• stálezelený keř (jižní Amerika)
• největším producentem
surového kokainu je Peru
• obsah alkaloidů kolísá
s odrůdami, stářím rostliny
a klimatickými podmínkami
84
• Hlavní alkaloid kokain, dále tropakokain,
cinamylkokain, truxilliny a alkaloidy
s nedobudovaným tropinovým cyklem
(hygrolin a kuskohygrin)
COOCH3
COOCH3
O
NCH3
H
O
O
NCH3
H
kokain
H
O
cinnamylkokain
OH
O
O
NCH3
H
O
tropakokain
NCH3
kuskohygrin
NCH3
NCH3
hygrolin
• žvýkání listů koky odstraňuje pocit hladu, zvyšuje výkonnost
svalů a navozuje euforickou náladu
• použití kokainu v medicíně - lokální anestetikum v oftalmologii
85
a otorhinolaryngologii
Purinové alkaloidy
• methylderiváty xanthinu, ostatní purinové
deriváty se tam nepočítají
• farmaceuticky a nutričně významné jsou
kofein, theofylin a theobromin
O
HN
O
N
H
xanthin
O
H
N
H3C
N
O
H3C
N
N
N
CH3
kofein
O
CH3
N
N
O
theofylin
N
CH3
O
H
N
N
HN
N
O
CH3
N
N
CH3
theobromin
86
Purinové alkaloidy
• Drogy, které je obsahují, se řadí k potravinám a
slouží jako suroviny pro isolaci čistých alkaloidů
• průmyslová výroba purinových derivátů methylací
xanthinu, který se získává z kyseliny močové;
zdrojem kyseliny močové je guano (obsah až 25 %)
• ve formě kyseliny močové se z těla ptáků a plazů
vylučuje přebytečný dusík; v moči savců je jí málo
(nízká rozpustnost ve vodě), vyšší obsah
je patologickým jevem (usazování
OH
v močových a ledvinových kamenech,
N
N
v kloubech při onemocnění dnou)
OH
HO
N
N
H
kyselina močová
87
Kávovník arabský (Coffea arabica)
• stálezelený keř nebo strom pěstovaný
v četných odrůdách v jižní a střední Americe
• plody se zbaví dužniny mechanicky
a fermentací
• na postupu záleží výsledná chuť a vůně
• semena se sloupají a praží na teplotu 200–
250 oC
88
• Při pražení vzniká tzv. kafeol (kapalný podíl
obsahující furfural, pyridin, kyselinu
valerovou a fenol)
• kofein částečně sublimuje a kondenzuje
• obsah kofeinu do 2,5 %, vázán na kyselinu
chlorogenovou
• dalšími obsahovými složkami je trigonelin
(N-methylbetain kys. nikotinové), třísloviny,
glukosa, olej, proteiny
• pro výrobu bezkofeinové kávy se kofein
extrahuje superkritickou extrakcí, poté se
káva teprve praží
89
• Kofein stimuluje CNS, povzbuzuje srdeční
činnost, zvyšuje účinnost analgetik
a podporuje tvorbu žaludečních šťáv
(dráždění žaludku požíváním kávy způsobují
složky kafeolu a kyselina chlorogenová),
diuretikum
90
Čajovník čínský (Cammelia sinensis)
• keř nebo strom pěstovaný v Asii, obsahuje
v listech až 4,5 % kofeinu doprovázeného
theofylinem, theobrominem a xanthinem
91
Čajovník čínský
• mladší lístky obsahují více kofeinu
• zelený čaj - rychlé sušení (dezaktivace
enzymů)
• černý čaj - listy se nechají zavadnout, pak
se srolují, tím se poruší buněčná struktura
(aktivace enzymů, fermentace)
• další obsahové složky - třísloviny (až 15 %),
silice, flavonové glykosidy a saponiny
92
• Čaj působí povzbudivě a protiprůjmově,
silný nálev je protijedem při otravách
alkaloidy a těžkými kovy (třísloviny)
• čaj slouží i k isolaci kofeinu
93
Kola pravá (Cola vera)
• purinové alkaloidy jsou zastoupeny
v semenech (obsah 1–3 % kofeinu)
• alkaloidy jsou vázány na tříslovinu,
sušením se uvolňuje bezbarvý katechin,
který po oxidaci a polymerizaci dává tzv.
flobafen, barevný komplex označovaný
jako kolová červeň
• droga je stimulans a má tonizující účinky,
použití - výroba nealkoholických nápojů
94
Kakaovník pravý (Theobroma cacao)
• semena obsahují 1–4 % theobrominu
doprovázeného kofeinem, třísloviny, 5–10 %
polyfenolů, 50 % tuku, 10–15 % škrobu
a 15 % proteinů (Brazílie a Afrika)
95
• Semena se po vyjmutí z dužniny fermentují
(zhnědnou, vytvoří se vonné látky), pak se
praží, ochladí a oloupou. Oloupaná semena
se dále drtí mezi horkými válci, dostane se
tzv. kakaová hmota. Kakaové máslo se z ní
oddělí lisováním a zbytek se rozemele na
kakaový prášek.
• využití je hlavně v potravinářském průmyslu
• z osemení se isoluje theobromin, který má na
CNS slabší účinky než kofein, ale má silné
účinky diuretické
• kakao má rovněž stimulační účinek
96
Pseudoalkaloidy - terpenické alkaloidy
• nufarin - seskviterpenický alkaloid obsažený
v oddenku stulíku žlutého (Nuphar luteum)
• je doprovázen dalšími alkaloidy
nufarinidinem a nymfeinem
CH3
N
O
CH3
nufarin
97
• sušený oddenek stulíku používán už v 17.
století (galgán)
• obsahové složky stulíku a leknínu bílého
(Nymphaea alba) se intenzivně studují nufarin má prokázanou protinádorovou
aktivitu
98
Diterpenické alkaloidy
• tvoří početnější skupinu sloučenin v několika
rostlinných rodech
• nejznámější - oměj šalamounek (Aconitum
napellus)
• jedovatá celá rostlina, drogou
je sušená hlíza s kořeny
• sběr v době květu, na podzim
je obsah alkaloidů nejvyšší
99
• Hlíza obsahuje 0,3–3,0 % akonitinu, atisinu, pikroakonitinu
a mesakonitinu, které jsou ve formě esterů, a rovněž volné
alkaloidy akonin a napellin, stopy efedrinu a sparteinu.
Dále obsahuje kyselinu akonitovou
a velké množství škrobu.
OH
OCH3
OCH3
O
H3C
N
H
HO
HO
OCH3
O
OOMe
OH
OCH3 O
OMe H
2
H
H
RN
HO
CHOR
3
H
OMe
OR1
OH
R
R1
aconitin
CH2CH3
CO-CH3
pikroakonitin
CH2CH3
H
CO-
akonin
CH2CH3
H
H
CH3
CO-CH3
mesakonitin
R2
CO-
CO100
Oměj
• Použití - masti při neuralgiích a arthritidách
• akonitin je jeden z nejsilnějších jedů,
letální dávka 1–5 mg; dráždí nervová
zakončení, zimnice, svalové škuby a
srdeční arytmie; tyto příznaky nejprve
zmizí, po několika hodinách ale nastává
smrt obrnou ústředního nervstva
101
Steroidní alkaloidy
• struktura steroidních alkaloidů se odvozuje
od základního skeletu cholestanu nebo
pregnanu, který má v poloze 17 nebo
v poloze 3 postranní řetězec s dusíkovým
atomem
• mnohé se vyskytují jako glykosidy nebo
estery, (substituce hydroxyskupiny
v poloze 3)
102
• v rostlinách čeledí Liliaceae, Apocynaceae
nebo Solanaceae, ale byly nalezeny
i v živočišné říši (součást ropuších jedů)
• přímé terapeutické využití glykosidů je
nevalné, spíše jsou surovinou pro výrobu
steroidních hormonů
103
• solanidin - v oddencích lilku potměchuti
(Solanum dulcamare) - léčení revmatismu,
dny a chronických ekzémů
• solasodin - lilek ptačí - kardiotonický účinek,
ovlivňuje propustnost cév a CNS
OMe
N
O H
N
solasodin
solanidin
HO
HO
104
Brambory
• Solanum tuberosum
• obsahují solanin (glykosid solanidinu)
105
Alkaloidy jako obranné látky
či feromony hmyzu
• deriváty 2,6-dimethylpyrazinu
• mravenci čeledi Poneridae
• funkce poplašného feromonu i obranné
látky současně
N
N
R
R = methyl až pentyl,
i větvené
106
2,6-Disubstituované piperidiny
• mravenci čeledi Myrmicidae
• „alkaloidní fingerprint“ - specifické látky
pro každý druh (chemotaxonomie)
• antibakteriální aktivita
N
H
R R = dlouhý řetězec (až C15)
107
2,5-Disubstituované pyrrolidiny
• mravenci některých druhů rodu Solenopsis
R1
N
H
R2
R1, R2 = řetězce C4 až C7
108
Indolizinové deriváty
• Myrmicaria eumenoides - v jedové žláze
nalezen limonen a 2 isomerní indolizinové
alkaloidy
H
N
O
toxicita: limonen << alkaloidy << směs složek
109
Perhydroazafenalenový skelet
• obranné látky slunéček (Coleptera, Coccinelidae)
H
N
H
H
N
H
O
C5H11
N
H
coccinelin
H
H
precoccinelin
slunéčko sedmitečné
O
adalin
slunéčko dvojtečné
110
Seneciové alkaloidy
• Starček (Senecio)
OH
O
O
O
O
N
senecionin
kumulace hmyzem při požeru
a následné použití jako obranná látka
111