Transcript Pozdní následky léčby

Pozdní následky (toxicita) léčby u
pacientů s maligním lymfomem
H.Mociková
Oddělení klinické hematologie
FN Královské Vinohrady
3.Lékařská fakulta UK
Praha
Dlouhodobé přežití u Hodgkinova lymfomu
Favier et al. Cancer 2009;115: 1680-91
Příčiny úmrtí u Hodgkinova lymfomu
(
Hodgkinův lymfom
(progrese, relapsy)
%
44 - 67
Toxicita léčby
Sekundární nádory 10 - 37
Kardiovask.komplik. 7 - 33
Akutní toxicita+infekce 2 - 30
Plicní toxicita
2-7
Jiné
2 - 19
Aleman, B. M.P. et al. J Clin Oncol 2003; 21:3431-3439
Relativní výskyt podtypů
nehodgkinských lymfomů
LL
2%
ALCL
2%
Burkitt-like
2%
LPL
1%
Composite
13%
DLBCL
31%
PMLBCL
2%
MZL
5%
PTCL
6%
MCL
6%
FL
22%
SLL
6%
Armitage JO, et al. J Clin Oncol 1998;16:2780-2795.
Jemal A, et al. CA Cancer J Clin. Oncol 2008;58:71-96.
Clinical Advances and Practical Applications in Lymphoma
clinicaloptions.com/oncology
Probability
CHOP-Rituximab
OS
CHOP
OS
CHOP-Rituximab
PFS
1.0
1.0
1.0
0.8
0.8
0.8
0.6
0.6
0.6
0.4
0.4
0.4
0.2
P=4x
0
0.2
0.2
10-3
P=1x
0
0
1
2
3
Yrs
4
5
6
0
1
GCB DLBCL
Lenz G, et al. N Engl J Med. 2008;359:2313-2323
10-4
2
3
Yrs
P = 8 x 10-6
0
4
5
6
ABC DLBCL
0
1
2
3
Yrs
4
5
6
Clinical Advances and Practical Applications in Lymphoma
clinicaloptions.com/oncology
Changes in the Natural History of FL:
OS by Treatment
100
OS (%)
80
60
40
CHOP + Mab
ProMACE
CHOP
20
N
179
425
356
Death
18
189
226
4-Yr OS
Estimate
91%
79%
69%
0
0
2
4
6
Yrs After Registration
Fisher RI, et al. J Clin Oncol. 2005;23:8447-8452.
8
10
Riziko úmrtí v důsledku toxicity u pacientů s
NHL po autologní transplantaci kmenových
buněk
Ruiz-Soto R et al: Cancer 2005; 104:2735-2742
Sekundární nádory
Výskyt sekundárních nádorů po léčbě
Hodgkinova lymfomu
20- 70 x vyšší
riziko vzniku
akutní leukémie
2-5 x vyšší
riziku vzniku
solidních
nádorů
Van Leeuwen FE J Clin Oncol 2000;18:487–497
Sekundární nádory u pacientů s NHL
-relativní riziko vzniku
sekundárních nádorů
(oproti běžné populaci)
2,3 x vyšší
-vznik 10 - 30 let po léčbě
NHL
Bluhm EC et al. Blood 2008; 111:4014-4021
Rizikové faktory pro vznik sekundárních
nádorů po léčbě lymfomu
Věk při dg. a léčbě lymfomu 25-49 let
Kouření
Radioterapie - častejší vznik karcinomu prsu (u žen)
Chemoterapie: poškození genetické výbavy zdravých buněk
Snížení rizika vzniku sekundárních nádorů
Léčebné režimy s nižším karcinogenním potenciálem
Redukce ozařování
Omezení dalších rizikových faktorů např. kouření
Časnější záchyt sek. nádorů – screening a léčba
- pravidelné gynekologické kontroly u žen
- preventivní vyšetření prsů u žen po prodělaném ozáření: zahájení 8 let
po skončení léčby u žen, dále á 2 roky
sonografie prsu
mamografie (ne před 25.rokem věku)
magnetická rezonance prsu
- GIT vyš. – nádory trávícího traktu:
vyšetření stolice na přítomnost stopového množství krve
vyšetření tlustého střeva po 55.roku věku
Pozdní následky léčby (toxicita) kromě
sekundárních nádorů
Výskyt pozdní toxicity u lymfomů - kromě
nádorů I: kardiovaskulární systém
Moser et al: Clin. Lymphoma&Myeloma 2005; 6: 122-130
Výskyt pozdní toxicity u lymfomů - kromě
nádorů II
Ž-infertilita
29
M-infertilita
18
Renální nedostatečnost
11
Neuropatie
13
0
5
10
15
20
25
30
35
Pozdní toxicita v % v období 15 let sledování
Moser et al: Clin. Lymphoma&Myeloma 2005; 6: 122-130
Výskyt pozdní toxicity u lymfomů - kromě
nádorů III
Kostní nekróza
0,5
Hypotyreoza
5
Plicní fibrosa
6
Perforace GIT
5
GIT vředy
6
0
2
4
6
8
Pozdní toxicita v % v období 15 let sledování
Moser et al: Clin. Lymphoma&Myeloma 2005; 6: 122-130
1.Kardiovaskulární komplikace
Kardiovaskulární toxicita
Subklinikcké poškození srdce
57%
Riziko kardiovaskulárních chorob
3-5x vyšší
Úmrtnost na kardiovaskulární choroby
10-15%
Rizikové faktory pro kardiovaskulární
toxicitu
Ozáření oblasti hrudníku, břicha
zvýšené riziko 2-7x
Léčba chemoterapií - přímé postižení buněk srdečního svalu cytostatikem
např. antracyklíny (doxorubicin)
Věk > 50let
Souběh se známými faktory: hypertenze
kouření
diabetes mellitus
zvýšený cholesterol
rodinná zátěž
nízká fyzická aktivita
obezita
Kardiovaskulární komplikace ve vztahu ke
kouření u NHL
Moser et al: Clin. Lymphoma&Myeloma 2005; 6: 122-130
Snížení rizika úmrtnosti na kardiovaskulární choroby
Snížení rizika vzniku kardiovask. chorob
redukce radioterapie (dávky a ozař.pole)
Časný záchyt kardiovaskulárních chorob– screening a léčba
stop kouření
léčba hyperlipidémie, DM, hypertenze
neobvyklé symptomy v mladém věku: dušnost, astmatu podobná
dušnost, výrazná únava
porucha funkce srdečních komor - echokg
- zátěžové ekg
- koronarografie
2.Plicní toxicita
Pozdní plicní toxicita po léčbě lymfomů
Plicní poškození
10-20% u HL
6%
u NHL
Úmrtí na plicní toxicitu
2-7% u HL
Subjektivní potíže: kašel, horečka a zhoršené dýchání
Klinické projevy: akutní nebo chronický zánět
následně fibróza plic
Projevy někdy až 3-6 měsíců po ukončené léčbě
Rizikové faktory pro plicní toxicitu u
lymfomů
Kouření
Ozáření v oblasti hrudníku - mediastina
Chemoterapie- bleomycin (18-28%)- dávka nad 400mg
Věk nad 50 let
Možnosti snížení plicní toxicity
Redukce radioterapie hrudníku
Monitorování difusní kapacity (DLCO) v průběhu bleomycinové léčby spirometrie
Důsledná léčba hypertenze
Omezení kouření
Léčba kortikoidy (prednison)
3.Poškození činnosti ledvin
ledvinová nedostatečnost
Rizikové faktory a prevence poškození
ledvin u lymfomů
Výskyt po léčbě lymfomu 11%
Rizikové faktory
Hypertenze
Chemoterapie - režimy s cisplatinou
- autologní transplantace kmenových buněk
Radioterapie na oblast břicha
Prevence: zvýšený příjem tekutin v průběhu léčby
léčba rizikových faktorů: hypertenze, DM
omezení použití nesteroidních antirevmatik
nefrotoxických ATB
Poškození nervového systému po léčbě
lymfomu
Příčiny poškození nervového systému po
léčbě lymfomu
Výskyt: 13% po léčbě lymfomu
Příčiny
- chemoterapie (vincristin, vinblastin, platina)
- radioterapie
- operace
- léky (analgetika, antiemetika)
- infekce: herpes zoster = pásový opar , infekce s postižením CNS
Projevy poškození nervového systému
- periferní neuropatie
- poruchy sluchu
- poruchy zraku
- poruchy řeči
- poruchy paměti, schopnosti provést základní úkony
- změny vnímání chuti jídla, poruchy čichu
- problémy s udržením rovnováhy, vertigo
- ataxie
- paréza (hemiparéza), plegie
- epileptické záchvaty
- zácpa, inkontinence moči, stolice
Vyšetření poškození nervového systému
po léčbě lymfomu
Neurologické vyšetření
Reziduální postižení, příp. jizvy po léčbě lymfomu mozku, míchy:
magnetická rezonance
vyšetření mozkomíšního moku
EMG při postižení periferního nervového systému
EEG při epileptických záchvatech
ORL vyšetření
Oční vyšetření
Léčba poškození nervového systému po
léčbě lymfomu
- léčba podle příčiny (léčba infekce)
- symptomatická: bolesti - analgetika
polyneuropatie - tricyklická antidepresiva- amitriptylin
- antiepileptika - gabapentin
- valproát
- fyzikální léčba, rehabilitace
- akupunktura
Poškození štítné žlázy
Poškození štítné žlázy po léčbě lymfomu I
Rizikové faktory poškození štítné žlázy
ozáření
vyšší věk
ženské pohlaví
Klinické projevy
snížená činnost ŠŽ
zvýšená činnost ŠŽ
zvětšení ŠŽ, uzly benigní
karcinom štítné žlázy
po radioterapii v oblasti krku
50%
5%
Poškození štítné žlázy po léčbě lymfomu II
Subjektivní obtíže
- celková slabost a únava
- nezájem o své okolí
- zimomřivost
- zácpa
- suchá kůže
- zvýšenou lomivost nehtů
- sklon k obezitě
- zhrubění hlas
Možnosti omezení poškození ŠŽ
- omezení ozáření na krční oblast
- pravidelné vyšetřování hladin hormonů štítné žlázy
- léčba: hormonální substituce (tbl.)- doživotně
potlačení tvorby hormonů (tbl) při hypertyreóze
Gonadální toxicita
Léčba lymfomu a činnost vaječníků
V průběhu léčby u žen ve fertilním věku
- v závislosti na intenzitě chemoterapie - poruchy menstruačního cyklu, ale
trvá možnost otěhotnění
- zásada: v průběhu léčby absolutně nevhodné otěhotnění !!!
Nutné zajištění spolehlivé antikoncepce (gynekolog)
Po léčbě
- obnovení pravidelného menstruačního cyklu po ukončení léčby je žádoucí
- porucha menstr. cyklu > 6 měsíců po ukončení chemoterapie:
hormonální a gynekologickévyšetření: hormonální substituce
(možnost početí, prevence předčasné menopauzy)
Těhotenství
- těhotenství nevhodné do 2 let po skončení léčby (časný návrat lymfomu)
-v odstupu po ukončení chemoterapie již není riziko poškození plodu (přímá
dědičnost neprokázaná, není vyšší výskyt vroz. vad u dětí narozených
onkologicky léčeným pacientkám)
Gonadální toxicita u žen po léčbě lymfomu
Předčasné selhání činnosti vaječníků
u HL
u NHL
19- 45%
29%
Rizikové faktory:
Chemoterapie včetně autologní transplantace periferních kmenových buněk
Ozáření
oblasti břicha, pánve, celotělová RT
92-100% trvale
Možnosti ovlivnění fertility u žen po léčbě
lymfomu
In vitro fertilizace a kryokonzervace embryí
- ověřená metoda (úspěšnost 40-50%)
- hormonální stimulace vaječníků, v celkové narkóze odběr vajíček
laboratorně oplodněna spermiemi partnera, vzniklá embrya se následně
uchovávají zamražená ve tkáňové bance
- právní podmínky: pacientka musí mít stálého partnera, který dá k celému
výkonu a pozdějšímu použití embryí písemný souhlas
- klinický stav pacientek dovoluje odklad zahájení léčby o dobu (3-4týdnů),
po léčbě – s odstupem: v CAR zavedení rozmražených embryí do
děložní dutiny
Při selhání všech metod: in vitro fertilizace s použitím dárcovského vajíčka či
spermií
Experimentální možnosti ovlivnění fertility u
žen po léčbě lymfomu
Zamražení tkáně vaječníků (kryokonzervace ovariální tkáně)
- tkáň zpětně transplantovaná do organizmu ženy- tím dojde k obnově
produkce ženských pohlavních hormonů i zrání vajíček, které je možné
využít k oplození běžnými metodami asistované reprodukce
- v krátkodobé celkové narkóze (jednodenní hospitalizace). Zpětná
transplantace tkáně vaječníků není nezbytná zpátky do dutiny břišní, ale
provádí se například do oblasti podkoží na předloktí. Podstatná je
hormonální funkce vaječníků
Farmakologická (léková) ochrana plodnosti
- léky (agonisté gonadoliberinu) uvedou vaječníky do klidového stádia, tím je
snížena jejich citlivost na cytostatika
- selhává u vysoce agresivní chemoterapie
- dostupná pouze v několika onkologických centrech či v rámci klinických
studií
Fertilita u mužů po léčbě lymfomem,
rizikové faktory infertility
Před léčbou
Po léčbě
norm. spermiogram
poruchy spermií
(dyspermie)
azoospermie
20%
80%
64% u HL
18% u NHL
Rizikové faktory pro azoospermii:
radioterapie
11%
chemo + radioterapie 67%
agresivní chemoterapie:
8xBEACOPP esk.
93%
autologní transplantace perif,.kmen.buněk
Možnosti ovlivnění infertility u mužů po
léčbě lymfomu
Kryokonzervace spermatu před zahájením léčby
Umělé oplodnění v centrech asistované reprodukce
Podle kvality spermatu:
- přímo zavedení spermií do dělohy partnerky
- in vitro fertilizaci (méně životaschop.spermie)
a přenesení embrya (embryotransfer)
- invazivní odběr spermií přímo ze zárodečné tkáně varlat či nadvarlat
(při výrazném poškození spermií), následně in vitro fertilizace
Otázky pohlavního života v průběhu a po
léčbě lymfomu
-nádorové onemocnění a léčba snižuji zájem o sex
- lze v pohlavním životě pokračovat
- partnerka nebo partner se nemůže nádorovým onemocněním tímto
způsobem nakazit
- doporučována bezpečná antikoncepce
- početí dítěte až s odstupem 2 let od ukončené chemoterapie i
radioterapie
Obranyschopnost po léčbě lymfomu
Obranyschopnost organismu po léčbě
lymfomu
Obranyschopnost v průběhu léčby – oslabená v důsledku lymfomu a léčby
- vhodná režimová opatření
- podávání antibiotik, léků proti virovým infekcím,
podpůrných léků k obnově krvetvorby
Obranyschopnost po ukončení léčby - ovlivňující faktory:
věk pacienta, druh lymfom, složení a intenzita léčby, další onemocnění
Porucha obranyschopnosti (imunodeficit)
po ukončení chemoterapie 3 měsíce
po autologní transplantaci 1rok
po alogenní transplantaci 2 roky (léčba imunosupresivy
(Prograf, Sandimmun, kortikoidy)
- vyvarovat se kontaktu s kontaktu s akutně nemocnými, důsledné
dodržování základních hygienických opatření
Možnosti ovlivnění imunity po léčbě lymfomu
Opakované infekční onemocnění
Léky, které ovlivňují imunitu
(Broncho-Vaxom, Ribomunyl, Luivac ….)
vázány na předpis na recept
Užívání na doporučení imunologa a hematologa
Očkování po léčbě lymfomu
Po transplantaci kostní dřeně či periferních kmenových buněk doporučeno:
- přeočkování proti bakteriálním onemocněním
(pneumokoky, meningokoky a haemophilly)
- zahájení očkování nejdřív za 3 měsíce po ukončení léčby
- kontroly hladiny protilátek proti infekčním onemocněním
(tetanus, záškrt, černý kašel, dětská obrna, žloutenka typu B)
Hodgkinův lymfom: -po chemoterapii ABVD není nutné přeočkovávat
-po chemoterapii BEACOPP: doporučeno vyšetření
protilátek proti bakteriálním onemocněním
-přeočkování při zjištění nízkých hladin protilátek či
opakovaných infekcích
Nehodgkinské lymfomy: - doporučení nebyla stanovena
- individuální postup - dle hladin protilátek proti
jednotlivým onemocněním
Očkování proti chřipce
Očkování běžně dostupnými vakcínami v předchřipkovém období (říjen,
listopad) doporučeno: u lidí > 65 let věku
u lidí < 65 let „rizikové skupiny“ včetně pacientů
po léčbě hematologického onemocnění
Význam očkování:
50% snížení nutnosti hospitalizace
45% snížení úmrtnosti na chřipku
Kontrola hladiny protilátek a doplnění další dávky očkování
V průběhu chemoterapie: zvážit očkování proti chřipce (20% účinnost)
doporučeno očkování členů domácnosti
Cesty do zahraničí a očkování
S odstupem 3 měsíců po léčbě (podle druhu léčby a použité vakcíně
event. i déle)
Doporučeno očkování: proti žloutence typu B
proti klíšťové encefalitidě
Před cestou do zahraničí (zejména Afrika, Asie): doporučeno
skonzultovat vhodnost očkování proti dalším onemocněním
(Centrum pro očkování)
Lázeňská léčba
Cíle - úprava metabolických změn v organismu po léčbě
- celková regenerace organismu
- psychická rekondice
Každý pacient po prodělané léčbě lymfomu, pokud dosáhl remisi, má po
skončení léčby na lázeňskou léčbu nárok
Klasická ruční masáž
Kryoterapie
Vodoléčba
Sauna
Solná jeskyně
Masáže- vhodné
Lymfodrenáže- nevhodné, nedoporučeny
Pobyty u moře, solária
Pobyt u moře
do 1 roku po léčbě - obecně nedoporučen:
obava z prudké reakce kůže na intenzivní sluneční záření
špatné adaptace organismu na vysoké teploty
nižší odolnost proti infekčním chorobám
v dalších letech – vhodný, ale intenzivní opalování nedoporučeno
Opalování v soláriích
- nedoporučeno: 2x vyšší riziko vzniku melanomu (agresivního nádoru
kůže)