TRANSPLANTATION CARDIAQUE

Dr Ngoc-tram TO Dr Lucile HOUYEL Centre Chirurgical Marie-Lannelongue 92350 Le Plessis Robinson 17 juin 2010

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

HISTORIQUE

 1905 : Première TC chez l’animal  ……  1967 : première TC chez l’homme : Christian Barnard, Le Cap  1973 : découverte de la ciclosporine  1980 : première application chez l’homme (Stanford)  1983 : premiers résultats connus : essor de la greffe

NUMBER OF HEART TRANSPLANTS REPORTED BY YEAR

ISHLT

2009

NOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has declined in recent years.

EVOLUTION DE L’ACTIVITE DE GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE DEPUIS 1985

700 600 500 400 300 200 100 0 1985 1988 1991 1994 1997 2000 2003 2006

2007 : 366 2008 : 360

EVOLUTION DU NB DE GREFFES TOUS ORGANES CONFONDUS EN FRANCE 2005: 4238 2006: 4428 2007: 4667 2008: 4620

NOMBRE DE GREFFES EFFECTUEES PAR TYPE D’ORGANE EN 2008: 4620 transplantations

3000 2500 2000 1500 1000 500 0

360 19

cœur

Cœur poumon 1011 84 196 2937 13

foie

intestin

pancreas

poumon

rein

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

INDICATIONS

 Insuffisance cardiaque terminale  traitement médical maximum  hospitalisations fréquentes  stade III ou IV de la NYHA  Quand aucune autre solution n’est envisageable  Chez les patients qui pourront en tirer le bénéfice maximum

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INDICATIONS : Chez l’adulte

 Cardiomyopathies primitives  dilatées +++  restrictives  Cardiomyopathies d’origine ischémique  Dysfonction ventriculaire après chirurgie de remplacement valvulaire  Dysfonction ventriculaire des cardiopathies congénitales vieillies, opérées ou non

DIAGNOSIS IN ADULT HEART TRANSPLANTS CAD 44% Misc.

3% CAD 38% ReTX 2% Valvular 3% ReTX 3% Congenital 2% Congenital 2% 1/1982-6/2008 Myopathy 46% Misc.

4% Valvular 2% Myopathy 51% 1/2005-6/2008 70 60 50 40 30 20 Myopathy CAD 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

ISHLT

2009

Étiologies des cardiopathies transplantées adultes

 Cardiomyopathie ischémique (42% des nouveaux inscrits)  Cardiomyopathie non obstructive = cardiomyopathie dilatée (36% des nouveaux inscrits)

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SELECTION DU RECEVEUR Il faut :

 Affirmer la nécessité clinique  Essayer de déterminer le pronostic  Rechercher les contre-indications

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SELECTION DU RECEVEUR : Critères

 Cliniques :  stade de la NYHA : 3 ou 4, inotropes IV non sevrables  Plusieurs poussées d’IC  Tolérance fonctionnelle :  VO2max < 14 ml/kg/mn, pente VE/VCO2 >= 35  périmètre de marche < 300 m  Hémodynamiques : FEVG < 20%  Pronostic :  Estimation de la durée de vie  Evaluation du risque de mort subite (arythmies)  Possibilité d ’amélioration spontanée ?

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CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES

 Résistances vasculaires pulmonaires (+++)  RVP > 6 unités Wood.m²  Gradient transpulmonaire > 15 mmHg  Insuffisance rénale organique irréversible  Cirrhose hépatique  Artériopathie périphérique (diabète)  Cancer en évolution

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CONTRE-INDICATIONS RELATIVES

 Age > 65 ans  Diabète insulinodépendant  Infection évolutive, embolie pulmonaire récente  Antécédents de cancer  BPCO sévère  Obésité  Alcoolisme non sevré, drogues  Psychiatrie (maladie mentale, retard mental)  Défaut de compliance au traitement  Conditions socio-économiques, famille, psychologie

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

RECHERCHE DE PRE-IMMUNISATION

 Anticorps anti-HLA  1 ère transplantation  Transfusions  Grossesse  Ne contre-indique pas la greffe, mais la rend plus difficile

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INDICATIONS : Cas particulier de l’enfant Deux situations très différentes :

 Enfants de plus d’un an : quand il n’y a pas d’autre solution (idem adulte)  Nouveau-nés et nourrissons : choix délibéré, de première intention, versus  chirurgie palliative  abstention (accompagnement)

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INDICATIONS : Cas particulier de l’enfant

 Cardiomyopathies primitives  dilatées +++  restrictives  Cardiopathies congénitales  Irréparables (hypoplasie du cœur gauche) : NON  Multiopérées, échec de la chirurgie (dysfonction ventriculaire, Senning, Fontan)  Cardiomyopathies secondaires  toxiques (adriamycine)  ischémiques : très rares  Certaines tumeurs cardiaques inopérables

AGE DISTRIBUTION OF PEDIATRIC HEART RECIPIENTS By Year of Transplant 500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0 11-17 Years 1-10 Years <1 Year 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 NOTE: This figure includes only the heart transplants that are reported to the ISHLT Transplant Registry. As such, this should not be construed as evidence that the number of hearts transplanted worldwide has increased and/or decreased in recent years.

ISHLT

2009

DIAGNOSIS IN PEDIATRIC HEART TRANSPLANT RECIPIENTS 100 < 1 75 50 25 Myopathy Congenital 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 100 1-10 75 50 Myopathy Congenital 25 0 100 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 Myopathy Congenital 75 11-17 50 25 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003

Bilan prégreffe : entretien avec le psychologue

 Créer un lien  Mettre en évidence des difficultés psy  Evaluer la qualité du soutien familial  Evaluer la motivation réelle du patient  Désir de vivre  Acceptation du mode de vie après la greffe  Mettre en évidence des difficultés de compliance  Traitement  Suivi

Inscription sur la liste d’attente

 Au terme du bilan :  Staff médicochirurgical  Entretien avec le patient : modalités, résultats, risques, contraintes, bénéfices escomptés : être le plus complet possible  Souvent : plusieurs entretiens (psy)  Liste nationale : Agence de la Biomédecine

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

SELECTION DU DONNEUR : Critères

 Etat de mort cérébrale  Age : jusqu’à 55 ans dans certains cas  Antécédents : éthylisme chronique  Echocardiographie ++++  Sérologies virales : HIV, HbS, HCV

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

CHOIX DU DONNEUR EN FONCTION DU RECEVEUR

 Compatibilité ABO, mais non Rhésus  Système HLA : crossmatch si Ac anti-HLA  Poids et taille :  mismatch poids : entre 0% et + 20%  Pour un enfant: entre 0% et +100%  Sexe : cœurs de femme « moins bons » ?

 Compatibilité d’âge  Durée d ’ischémie myocardique < 4 h  Sérologies : pas d’importance

Schéma du cœur transplanté

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TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR Trithérapie immunosuppressive, à vie +++

 Ciclosporine  Mycophénolate mofétil ou everolimus  corticoïdes

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

CICLOSPORINE

(NEORAL°, SANDIMMUN°)  Adaptation des doses : ciclosporinémie ; fonction de la date de la greffe, de la fonction rénale, des traitements associés  En comprimés, deux fois par jour (/12h)  Effets secondaires :  atteinte rénale ++++  HTA  dyslipidémie  pilosité excessive, crampes, larmoiements, hypertrophie gingivale

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

MYCOPHENOLATE MOFETIL

(CELLCEPT°, MYFORTIC°)  Dose fixe 2 grammes/j (2 gélules à 500 mg / 12heures)  Effets secondaires :  digestifs ++++ nausées, diarrhée ++ pouvant obliger à l ’arrêt ou à la diminution des doses  Reprendre au bout de quelques semaines de façon progressive

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

EVEROLIMUS

(CERTICAN°)  Très récent (fin 2005)  Adaptation des doses : dosage sanguin  En comprimés, deux fois par jour (/12h)  Effets secondaires :  éruption cutanée acnéiforme  pneumopathies  problèmes de cicatrisation  Majoration de l ’insuffisance rénale +++  Elevation du cholestérol et des triglycérides +++

TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR

CORTICOIDES

(CORTANCYL°)  Doses rapidement dégressives  1 mg/kg/j au début  0.2 mg/kg/j à 6 semaines  0.1 mg/kg/j à un an  En comprimés, dose unique le matin  Effets secondaires :  hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète  troubles digestifs  prise de poids ++  Ostéoporose, ostéonécrose aseptique

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

STRATEGIE DU SUIVI : 3 PHASES

:  Phase postopératoire immédiate : réanimation (3-5 jours)  problèmes hémodynamiques  Phase précoce : < 6 mois  rejet aigu  infection  Phase tardive : > 6 mois  complications du traitement immunosuppresseur  rejet chronique

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

STRATEGIE DU SUIVI

 3 premiers mois  0-2 mois : bilan complet hebdomadaire (écho++)  bilan à 2.5 et 3 mois  De 3 mois à un an  bilan mensuel  angioscanner coronaire à un an (remplace la coro)  De 1 à 2 ans  bilan toutes les 6 semaines  A partir de 2 ans  bilan tous les 3 mois, angioscanner coronaire annuel

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

SUIVI A LONG TERME Donc, depuis 2003, au CCML

 L’échocardiographie doppler remplace la biopsie endomyocardique  L’angioscanner coronaire remplace la coronarographie (effectuée annuellement si anomalie coronaire, sinon tous les 2 ans)

Sténose coronaire :

sténoses multiples sur la circonflexe

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COMPLICATIONS : LE REJET AIGU

 Surtout les 6 premiers mois  Le plus souvent asymptomatique  Quand symptomatique : toujours grave (suraigu)  malaise général, tachycardie +++, arythmie, nausées  Diagnostic = Echocardiographie-doppler, biopsie si doute (rare)  Traitement  Solumédrol 3 jours  OKT3 (anticorps monoclonal anti-lymphocytaire)  Remplacer Neoral par FK506 (prograf)

TRANSPLANTATION CARDIAQUE COMPLICATIONS : INFECTIONS  BACTERIENNES  Précoces, gravissimes, prévention = asepsie  VIRALES  CMV : 10 à 25% des TC - 6-8 premières semaines  transmis par le donneur ou séroréactivation  fièvre, localisations multiples  tt = ganciclovir (cymévan) jusqu’à négativation antigénémie CMV puis rovalcyte pdt 15 jours.

 AUTRES  Pneumopathies à pneumocystis carinii  Toxoplasmose  Aspergillose

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COMPLICATIONS : REJET CHRONIQUE

 Inéluctable, irréversible, délai d’apparition et vitesse de progression variables  Seul traitement = retransplantation  Deux formes  Maladie coronaire du greffon  10% à un an, 25% à 5 ans, 50% à 10 ans  cause majeure d ’échec à long terme  diagnostic : angioscanner coronaire annuel (coronarographie)  traitement : angioplastie percutanée, retransplantation  Dysfonction progressive du greffon  gauche ou droite, diagnostic = echo  existe en l ’absence de lésions coronaires et de rejet aigu  Traitement : CTC, FK 506, retransplantation

Lumière coronaire Prolifération intimale

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

COMPLICATIONS : REJET CHRONIQUE Peut on prévenir l’atteinte coronaire du greffon ?

 Traitement des dyslipidémies : statine  Mycophénolate mofétil (Cellcept°)  Inhibiteurs des m-TOR : everolimus (Certican°)

COMPLICATIONS DU TRAITEMENT IMMUNOSUPPRESSEUR  Insuffisance rénale : ciclosporine  HTA : ciclosporine + corticoïdes  Dyslipidémies : ciclosporine + corticoïdes  Cancer : risque x 100 (lymphomes, K cutanés)  Ostéoarticulaires : Corticoïdes  Digestives : Corticoïdes  Diabète : Corticoïdes, FK 506  Surpoids : Corticoïdes  Effets secondaires « dits mineurs » de la ciclosporine

100 80 HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival (1/1982-6/2006) Half-life = 10.0 years Conditional Half-life = 13.0 years (1/1982-6/2005) N at risk at 22 years: 70 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Years

ISHLT

2008 J Heart Lung Transplant 2008;27: 937-983

ADULT HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Era (Transplants: 1/1982 – 6/2007) 100 All comparisons significant at p < 0.0001

80 60 40 1982-1991 (N=18,846) 1992-2001 (N=35,238) 2002-6/2007 (N=15,620) 20 0 0 HALF-LIFE 1982-1991: 8.8 years; 1992-2001: 10.5 years; 2002-6/2007: NA 1 2

ISHLT

3 4 5 6 7 Years

2009

8 9 10 11 12 13 14 15

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE 71% 60% 45%

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE période 1993-2006

Période de greffe Effe i f c t Survie à 1 mois

1993-2006 5 02 9 83,4 % (82,3 % 84,4 %)

( ) : Intervalle de confiance à 95 % Survie à 1 an

74,1 % (72,8 % 75,2 %)

Survie à 3 ans Survie à 5 ans Survie à 8 ans Survie à 10 ans Médiane de survie en mois

69,4 % (68 % 70,6 %) 65,3 % (63,9 % 66,6 %) 58,1 % (56,6 % 59,6 %) 52,5 % (50,8% 54,1 %) 130,4 (123,1 137,4)

ADULT HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Age Group (Transplants: 1/1982-6/2007) 100 18-29 (N=4,790) 40-49 (N=15,541) 60-69 (N=14,646) 30-39 (N=6,793) 50-59 (N=27,521) 70+ (N=413) 80 60 40 All pair-wise comparisons are statistically significant at p < 0.01 except for 18-29 vs 30-39 p=0.2482; 18 29 vs 40-49 p=0.0517

20 0 0 HALF-LIFE 18-29: 11.9 years; 30-39: 11.8 years; 40-49: 10.9 years; 50-59: 9.9 years; 60-69: 8.9 years; 70+: 7.0 years 1 2 3 4 5 6 7 Years 8 9 10 11 12

ISHLT

2009

13 14 15

PEDIATRIC HEART TRANSPLANTATION Kaplan-Meier Survival by Era (Transplants: 1/1982-6/2007) 100 80 1982-1989 (N=855) 1995-1999 (N=1,877) 1990-1994 (N=1,861) 2000-6/2007 (N=3,040) Half-life 1982-1989: 10.0 years; 1990-1994: 12.4 years; 1995-1999: n.c.; 2000-6/2007: n.c.

60 40 20 All p-values significant at p = 0.01 except comparison of 1995-1999 vs. 2000-6/2007 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Years

ISHLT

2009

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE : ENFANTS

SURVIE APRES GREFFE CARDIAQUE EN FRANCE selon l’année de la greffe

Periode de greffe effectif survie à 1 an 2005-2007 1035 71.5%

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

QUALITE DE VIE



Excellente +++

 Reprise de l ’activité professionnelle 3 à 6 mois après la greffe  Activité physique et sportive « normale »  Enfants : croissance normale, scolarité normale  Inconvénients : traitement à vie, contrôles réguliers dans le centre transplanteur, pb psychologiques  Grossesse possible : pas de malformations, mais plus de prématurité et RCIU. Pas + de rejets chez la mère  Paternité : pas de pb !!

Transplantation cardiaque

Réadaptation cardiaque

2 objectifs phase initiale

 Restauration de l’autonomie dans les mouvements quotidiens  Lutte contre les conséquences de l ’intervention:  Kinesithérapie respiratoire  Assouplissements  Relance musculaire segmentaire et globale

3 mois après la transplantation cardiaque

 Autonomie complète du patient  Réadaptation sur le mode ambulatoire  40-70%PMT  Guidé par épreuve d’effort et mesure des échanges gazeux  Cinétique FC  Profil tensionnel  VO2 max

VO2 max

 Volume maximal d’oxygène qu’un organisme aérobie peut consommer en unité de temps lors d’un exercice dynamique aérobie maximal  Excellent indicateur des performances potentielles dans les épreuves d’endurance  H 45 ml/mn/kg F 35ml/mn/kg

VO2 max

 VO2 max= Débit cardiaque maximal x quantité maximale d’extraction O2 du sang arteriel  Déterminée par une épreuve d’effort avec mesure concommittante consommation O2 et production oxyde de carbone

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

ADAPTATION A L’EXERCICE

 Aptitude à l ’exercice diminuée  VO2max < sujets normaux (20-22 vs 34 ml/kg/mn)  Leung 2003 : 40% des TC = VO2max < 50% Nle 46% = entre 50 et 70% de la Nle 10% = entre 70 et 90% 3% = > 90%  Charge maximale (en watts) et temps de travail sur ergomètre diminués

TRANSPLANTATION CARDIAQUE ADAPTATION A L’EXERCICE  Mécanismes  Cœur dénervé +++ : incompétence chronotrope à l’effort (réinnervation progressive, accélération FC lié aux catécholamines  Baisse de la masse musculaire  dysfonction diastolique du greffon (baisse VES)  Rôle de la qualité du greffon, correspondance poids-taille, âge et état général du receveur au moment de la greffe  Facteurs négatifs :  âge du receveur  durée de l ’attente, du séjour en réanimation  surpoids acquis après la greffe

EFFICACITE D’UN PROGRAMME DE REENTRAINEMENT A L’EFFORT  Partiellement efficace  Normalisation partielle de la réponse chronotrope à l’exercice chez 34% des patients au bout d’un an (Squires 2002) mais :  Pas de relation avec l’intensité de l’exercice postop  Pas d’influence sur la VO2 max 1 an avant, 3 mois après TC 3 et 12 mois après TC

EFFICACITE D’UN PROGRAMME DE REENTRAINEMENT A L’EFFORT

 Kavanagh 2003 : programme de réentraînement à l’effort durant 16 mois chez 36 hommes greffés cardiaques, évaluation à l’issue du programme et 12 ans après :

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

PERSPECTIVES D’AVENIR Différentes voies possibles :

 Améliorer les traitements immunosuppresseurs  Augmenter le nombre de donneurs  La xénogreffe  Le cœur mécanique

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

AMELIORER L’IMMUNOSUPPRESSION

 Améliorer les traitements actuels  Néoral° : microémulsion ciclosporine, meilleure absorption et biodisponibilité  FK 506 (Prograf°) : même famille que ciclo, même toxicité rénale mais moins d ’effets 2° « mineurs ». Traitement des rejets corticorésistants  Cellcept° : a fait disparaître le rejet aigu précoce  Certican° (everolimus) : prévient l’atteinte coronaire  Immunosuppression spécifique  Vis-à-vis du donneur  Induction de tolérance (injection au receveur de cellules du donneur avant la greffe)

TRANSPLANTATION CARDIAQUE AUGMENTER LE NOMBRE DE PRELEVEMENTS  Stagnation (diminution) du nombre de transplantations d’organes dans le monde et plus particulièrement en France  Décès en attente : 14% en 2000, 9% en 2002  Durée médiane d ’attente : 3.7 mois (rein : 15…)  Cause majeure : pénurie de donneurs  Raison principale : refus des familles

Evolution du devenir des personnes décédées en état de mort encéphalique recensées

INCIDENCE SUR LA DUREE D’ATTENTE 25 % des enfants inscrits en liste d'attente décèdent avant la greffe (contre 11,4 % pour les adultes)

TRANSPLANTATION CARDIAQUE PRELEVEMENTS : LE MODELE ESPAGNOL  Taux moyen de prélèvement d ’organes  France : 25 /millions d’habitants/an  Etats-Unis : 24  Espagne : 35  Le nombre de donneurs potentiels (sujets en état de mort cérébrale) n’a pas diminué  Objectif : augmenter le nombre de prélèvements  Moyens : information du public, formation des médecins et personnel soignant (Espagne)

PRELEVEMENT D’ORGANES : LE MODELE ESPAGNOL (2005) France : 24.6 en 2008 Recensés comme donneurs : 45.3 pmh en 2005, 50 pmh en 2008 Taux de prélèvement d’organes par million d’habitants

France : taux de prélèvement d’organes selon les régions en 2005

EVOLUTION DE L’ACTIVITE DE PRELEVEMENT D’ORGANES EN FRANCE 51% des sujets recensés comme donneurs potentiels ne sont pas prélevés

Taux d'opposition en 2007 dans les régions

Taux d’opposition au prélèvement : 31.3% en 2005 30.7% en 2008

AUGMENTER LE NOMBRE DE DONNEURS : AUGMENTER L’AGE ?

AUGMENTER LE NOMBRE DE DONNEURS : AUGMENTER L’AGE ?

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

LA XENOGREFFE Greffe d’un organe animal dans un organisme humain

 Ce n ’est pas pour demain…  Problèmes majeurs = rejet, transmission de virus  Espèces testées : babouin, porc ++  Induction de tolérance

Le Monde, mai 2002

TRANSPLANTATION CARDIAQUE

LE CŒUR MECANIQUE

 Assistance circulatoire mécanique  pour attendre la greffe  pour remplacer la greffe  Novacor, Heart Mate, TCI, Berlin Heart, JARVIK 2000  Problèmes majeurs  Thrombose et infection  Source d’énergie  Comme solution d ’attente : améliore les résultats immédiats de la transplantation

Jarvik 2000

CARMAT : premier cœur artificiel français entièrement implantable