Transcript Механизми оштећења ткива у реакцијама преосетљивости и

Mehanizmi oštećenja tkiva u
reakcijama preosetljivosti i
autoimunosti
Reakcije preosetljivosti
•
•
•
•
I tip
II tip
III tip
IV tip
PODELA AUTOIMUNSKIH BOLESTI
Prema ciljnom tkivu
Prema mehanizmu
organ-specifične
II tip preosetljivosti
sistemske
III tip preosetljivosti
IV tip preosetljivosti
I tip
II tip
IV tip
III tip
Modifikacija podele preosetljivosti po Gell-u i Coombs-u
Učesnici u oštećenju tkiva
• Solubilni faktori
Komplement
Citokini i solubilni ligandi receptora smrti
• Mononuklearni leukociti
CTL, NK, Monociti
• Polimorfonuklearni leukociti
Neutrofili, Eozinofili, Bazofili
Uloga komplementa u oštećenju tkiva
Klasični put aktivacije (najčešće)
Alternativni put aktivacije (HSP)
Direktno citotoksično dejstvo (MAC)
Indirektno dejstvo indukcijom zapaljenja
Degranulacija mastocita i bazofila
Hemotaksa i aktivacija neutrofila
Produkcija proinflamatornih citokina
Uloga solubilnih liganada receptora smrti u
oštećenju tkiva
FAS
TNFR
sFASL
TNF, LT
TRAILR
TRAIL
Indukcija apoptoze
Aktivacija kaspaza, oštećenje mitohondrija
TNF
glavni egzekutor u septičnom šoku
aktivator sistema koagulacije
oštećenje miokarda
Uloga mononuklearnih leukocita u oštećenju
tkiva
Mehanizam\ćelije
CTL
NK
Monociti/
Makrofagi
Perforin/granzim/Ca2+
+
+
-
Solubilni ligandi receptora
smrti
TNF, LT
TNF, sFASL
TNF
FASL, mTNF
FASL, mTNF,
TRAIL
-
-
-
Membranski ligandi
receptora smrti
Slobodni radikali
Enzimi
kiseonični
Proteaze i dr.
Uloga polimorfonuklearnih leukocita u
oštećenju tkiva
Mehanizam\ćelije
Neutrofili
Eozinofili
Bazofili
Perforin/granzim/Ca2+
-
-
-
Solubilni ligandi receptora
smrti
TNF
TNF
TNF
Membranski ligandi
receptora smrti
FASL,
-
-
Slobodni radikali
kiseonični
azotni
kiseonični
Proteaze,
Proteaze i dr.
MBP, ECP,
EPO EDN
Enzimi
hidrolaze itd.
I tip preosetljivosti
Alergen
IgE
FceR
Granule sa preformiranim
medijatorima zapaljenja
Degranulacija mastocita i oslobađanje
preformiranih medijatora zapaljenja
IgE POSREDOVANA, RANA PREOSETLJIVOST
Mastocit
Bazofil
Eozinofil
Shema FcεRI – receptora visokog afiniteta za Fc fragmentIgE
Vezani
i
Konjuktivitis
Astma
Rinitis
Dermatitis
Alimentarna
reakcija
Anafilaksija
Mastocit
Bazofil
Eozinofil
Medijatori mastocita i bazofila
Tip
Medijator
Funkcija/patološki efekti
Amini
Histamin
Povećanje permeabilnosti k.s.;
stimulacija kontrakcije glatkih
mišića
(Triptaza i/ili himaza),
kisele hidrolaze, katepsin
G, karboksipeptidaza
Degradacija mikroorganizama;
oštećenje i remodelovanje tkiva
Prostaglandin D2
Vazodilatacija, bronhokonstrikija,
hemotaksija neutrofila
Leukotrieni C4, D4, E4
Produžena bronhokonstrikija,
sekrecija mukusa, povećanje
permeabilnosti k.s.
Faktor aktivacije
trombocita
Hemotaksija i aktivacija leukocita,
bronhokonstrikija, povećanje
permeabilnosti k.s.
IL-3
Proliferacija mastocita
TNF, MIP-1α
Zapaljenje/reakcija kasne faze
IL-4, IL-13
Produkcija IgE, sekrecija mukusa
IL-5
Nastanak i aktivacija eozinofila
medijatora
Preformirani u
citoplazmatskim Enzimi:
granulama
neutralne
proteaze
Lipidni
medijatori
Proizvedeni po
aktivaciji
Citokini
Mastociti veziva
Mastociti sluznica
Put ulaska alergena
Intravenski
(velika doza)
Subkutano
(mala doza)
Inhalacija
(mala doza)
Aktivacija mastocita
Respiratorni trakt
Sistemsko
oslobađanje
histamina sa
sistemskom
anafilaksom
Lokalno
oslobađanje
histamina sa
urtikama
Ingestija
(mala doza)
Digestivni trakt
Povraćanje, diareja
Rinitis (g.r.p.)
i urtikarija usled
Astma (d.r.p.)
jake peristaltike,
usled hiperekrecije nakupljanja vode i
mukusa
sistemskog prodora
antigena
Karakteristike mastocita veziva i sluznica
Mastociti vezivnog
tkiva
Mastociti sluznica
Lokalizacija
Koža, intestinalna
submukoza
Alveole, intestinalna
mukoza
Nastanak
fenotipa u
tkivima zavisi od
T-ćelija
Ne
Da
Sadržaj granula
Glavne neutralne
proteaze: triptaza,
himaza,
karboksipeptidaza,
Katepsin G
Glavne neutralna proteaza:
triptaza
KOŽNE MANIFESTACIJE RANE PREOSETLJIVOSTI
NAKON UBRIZGAVANJA ALERGENA
Rana faza
Kasna faza
Mehanizam nastanka otoka i crvenila
(“Wheal and Flare reaction”)
Događaji nakon kontakta sa alergenom
Histološki presek bronhija
Normalno
Prekomerna sekrecija sluzi
Astma
Infiltrat u submukozi
Eozinofili i limfociti
Zadebljanje bazalne membrane
Hipertrofija glatke muskulature
Zadebljavanje
bazalne
membrane Mukozni čep
Hiperplazija
žlezda
Deskvamacija
epitela
Vazodilatacija
Infiltracija
mukoze
T limfocitima
i eozinofilima
Hipertrofija
glatke
muskulature
Mastociti
Bazofili
Eozinofili
Mesto
sazrevanja
Vezivno tkivo
Kostna srž
Kostna srž
Prisustvo u
cirkulaciji
Ne
Da (0.5%)
Da (~2%)
Regrutovanje
zrelih oblika
iz cirkulacije
Ne
Da
Da
Zreli obilci u
vezivu
Da
Ne
Da
Proliferišu
Da
Ne
Ne
Životni vek
NedeljeMeseci Dani
Daninedelje
Stem cell
Faktori
diferencijacije faktor, IL-3
IL-3
IL-5
Ekspresija
FcεRI
Visoka
Visoka
Niska (nejasna funkcija)
Sadržaj
granula
Histamin,
Histamin,
heparin i/ili
hondroitin sulfat,
hondroitin
proteaze
sulfat, proteaze
Glavni bazni protein,
eozinofilni katjonski
protein, peroksidaze,
hidrolaze, lizofosfolipaza
Medijatori eozinofila
Tip
Medijator
medijatora
Proteini koji Glavni bazni protein,
eozinofilni katjonski
Preformirani u buše
protein
citoplazmatskim membranu
granulama
Enzimi
Lipidni
medijatori
Proizvedeni po
aktivaciji
Citokini
Funkcija/patološki efekti
Toksični za helminte, bakterije, i
sopstvene ćelije
Eozinofilna peroksidaza, Degradiraju ćelijsku zid protozoa i
lizozomalne hidrolaze,
kutikulu helminata;
lizofosfolipaze
oštećenje/remodelovanje tkiva
Leukotrieni C4, D4, E4
Produžena bronhokonstrikcija;
sekrecija mukusa, povećanje
permeabilnosti k.s.
IL-3, IL-5, GM-CSF
Nastanak i aktivacija eozinofila
IL-8, IL-10, RANTES,
MIP-1α, eotaksin
Hemotaksija leukocita
Medijatori zapaljenja i lekovi koji na njih deluju
Mastociti
Bazofili
Eozinofili
Mesto
sazrevanja
Vezivno tkivo
Kostna srž
Kostna srž
Prisustvo u
cirkulaciji
Ne
Da (0.5%)
Da (~2%)
Regrutovanje Ne
zrelih oblika iz
cirkulacije
Da
Da
Zreli obilci u
vezivu
Da
Ne
Da
Proliferišu
Da
Ne
Ne
Životni vek
NedeljeMeseci Dani
Daninedelje
Faktori
diferencijacije
Stem cell faktor,
IL-3
IL-3
IL-5
Ekspresija
FcεRI
Visoka
Visoka
Niska (nejasna funkcija)
Sadržaj
granula
Histamin,
heparin i/ili
hondroitin
sulfat, proteaze
Histamin,
hondroitin sulfat,
proteaze
Glavni bazni protein,
eozinofilni katjonski protein,
peroksidaze, hidrolaze,
lizofosfolipaza
Hromozom
(lokacija)
Geni kandidati
Pretpostavljena uloga genskih produkata u
nastanku bolesti
5q
Citokinski klaster
(IL-4, IL-5, IL-13),
CD14,
β2- adrenergički
receptor
IL-4 i IL-13 promovišu sintezu IgE, IL-5 promoviše
rast i aktivaciju eozinofila;
CD14 utiče na ravnotežu TH1/TH2 odgovora;
β2- adrenergički receptor reguliše kontrakciju
bronhijalnih glatkih mišića
6p
MHC II klase
Neki aleli regulišu odgovor T ćelija na alergene
11q
β lanac FcεRI
Aktivacija mastocita
12q
Stem cell faktor,
interferon-γ,
STAT6
Stem cell faktor – rast i diferencijacija mastocita;
interferon-γ poništava dejstvo IL-4;
STAT6 učestvuje u sprovođenju signala IL-4
16
α lanac
IL-4 receptora
Podjedinica IL-4 i IL-13 receptora
20p
ADAM33
Metaloproteinaza uključena u remodelovanje disajnih
puteva
2q
DPP10
Peptidaza ukjučena u regulaciju aktivnosti hemokina i
citokina
13q
PHF11
Transkripcioni regulator uključen u klonsku ekspanziju
B ćelija i ekspresiju Imunoglobulina
II tip preosetljivosti
Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela
IgG
NK
FcγR
M
Antigeni na membrani
IgG, IgM
C
M
Citotoksičnost posredovana komplementom
CITOTOKSIČNI TIP PREOSETLJIVOSTI
Mehanizam nastanka oštećenja
Antibakterijska aktivnost
Adhezija
neutrofila
Fagocitoza
Fuzija lizozoma
II tip preosetljivosti
Bazalna
membrana
Adhezija
neutrofila
“Frustrirana”
fagocitoza
Sekrecija
enzima
Senzitizacija
Hemolitička bolest
Profilaksa sa αRhD
Rhd
Rhd
Rhd
majka
majka
majka
IgG αRhD
krvavljenje
IgG
αRhD
krvavljenje
RhD
RhD
prva beba
druga beba
RhD
prva beba
Ćelijska citotoksičnost zavisna od antitela
Površinski
antigen
IgG
Ćelija obložena
antitelima
IgE
FcγRIII
NK ćelija
Ubijanje ćelija
obloženih antitelima
Eozinofil
FcεRI
Helmint
Ubijanje helminata
Goodpasture-ov sindrom- simptomi
Opšti
Pluća
Bubreg
Muka i povraćanje
Temperatura
Gubitak težine
Artralgije, Anemija
Dispnea, kašalj
Bol u grudima
Hemoptizije
Plućne hemoragije
Azotemija,
Hipertenzija
Nefritis
Interferencija sa funkcijom receptora
Normalni događaji na
neuro mišićnoj spojnici
Myasthenia gravis
Nervni
impuls
Nema Na+ influksa ni
mišićne kontrakcije
Na+ influks
mišićna kontrakcija
Acetil-holinski
receptori
Mišić
Internalizovani i degradirani
Acetil-holinski receptori
Myasthenia gravis
TSH
TSH receptor
III tip preosetljivosti
C
Imunski
kompleksi
Ne
Zid krvnog
suda
PREOSETLJIVOST POSREDOVANA IMUNOKOMPLEKSIMA
ANTIGEN-ANTITELO KOMPLEKS
Agregacija
trombocita
Aktivacija komplementa
Hemotaksa
neutrofila
Oslobadjanje proteolitickih
enzima i polikatjonskih
proteina
Mikrotrombi
Oslobadjanje
vazoaktivnih amina
Aktivacija
fagocita
Anafilatoksini
Oslobadjanje
medijatora iz
mastocita
Oslobadjanje IL-1, TNF,
ROI, RNI
Artusov fenomen
(stvaranje imunskih kompleksa lokalno u tkivu)
Lokalno ubrizgavanje
antigena osobi koja
već ima specifični IgG
Lokalno nastajanje
imunskih kompleksa
Imunski
kompleksi
Agregacija
trombocita
Stvaranje
mikrotromba
Neutrofil
C3a
Hemotaksa
C5a
Oslobađanje
enzima
Serumska bolest
(stvaranje imunskih kompleksa u cirkulaciji)
Glomerulonefritisi - patohistologija
Glomerulonefritis
posredovan antibazalna membrana
antitelima
Svetlosna
mikroskopija
Imunofluorescencija
Glomerulonefritis
posredovan
imunokompleksima
KATEGORIJE BOLESTI PROUZROKOVANIH IMUNOKOMPLEKSIMA
UZROK
ANTIGEN
MESTO DEPONOVANJA
IK
Perzistentna
infekcija
Antigen mikroorganizma
Inficirani organ(i), bubreg
Autoimunost
Sopstveni antigen
Bubreg, zglobovi,
arteriole, koža
Inhalacija
antigena
Buđ, antigen biljnog
ili životinjskog porekla
Pluća
KASNA PREOSETLJIVOST
IV tip
antigeni
medijatori
zapaljenja
citokini
Aktivisani makrofagi
IV tip preosetljivosti – nova klasifikacija
IV tip preosetljivosti
KASNA PREOSETLJIVOST
Kontaktni dermatitis
Kontaktni hapten prodire u kožu
i vezuje se za sopstvene
proteine koji bivaju preuzeti od
strane Langerhansovih ćelija
Th1
Kontaktni hapten prodire u kožu
i vezuje se za sopstvene
proteine koji bivaju preuzeti od
strane Langerhansovih ćelija
Langerhansova ćelija prezentuje
haptenizovane peptide TH1
ćeliji, i ona počinje da luči
citokine
Th1
Th1
IFN-γ
Aktivisani keratinociti luče
hemokine (CXCL8, CXCL9 i
CXCL11) i citokine (IL-1 i TNF-α)
CXCL8 CXCL9 CXCL11 IL-1 TNF-α
Produkti keratinocita i Th1
ćelija, aktivišu makrofage, koji
sekretuju medijatore zapaljenja
IL-1
TNF-α
NO
Antigen je obrađen od strane tkivnih
makrofaga i stimuliše T ćelije
hemokini
hemokini
Privlače makrofage na mesto
deponovanja
antigena
IFN-γ
citokini
citotoksični
produkti
TNF-α i TNF-β
IL-3/GM-CSF
Indukuje ekspre-siju
Destrukcija tkiva,
Stimulišu produkciju
adhezivnih molekula indukuju ekspre-siju
monocita u
na k.s., aktivira
adhezivnih molekula
kostnoj srži
makrofage
na k.s.
Antigen ubrizgan
subkutano i obrađen
od strane lokalnih APĆ
T limfociti prepoznaju
antigen i oslobađaju
citokine koji deluju na
endotel
24-72h
Fagociti i plazma se
nakupljaju uzrokojući
vidljivu leziju
Maculopapular egzantem
Maculopapular egzantem
Prepoznavanje i ubijanje od strane CD8+ CTL
perforin
CD8+ Ly
Ciljna ćelija
FasL
Fas
apoptoza
TNFR
TNF
Prepoznavanje i ubijanje od strane NK ćelije
Akutna generalizovana egzantematoznas pustuloza: AGEP
proliferacija
aktivacija
CITOKINI
(IFN-g)
Th
CD4
B
MF
NK
Tc
CD8
slobodni radikali
proliferacija
aktivacija
At
ubijanje ćelija
transplantata
aktivacija
komplementa
DC