Transcript Aucun titre de diapositive

Mercredi 30 juin 2010
EFPMO
Solutions de
Préservation Pulmonaire
S.Mussot
Hôpital Marie Lannelongue
Université Paris-Sud
Historique
• 1963 : 1ère transplantation pulmonaire (18j)
Hardy JD, Webb WR, Dalton ML. Lung homo transplantation in man. JAMA 1963
• 1971 : 1ère survie prolongée (10 mois)
Derome F, Barbier F, Ringoir S. Ten months survival after lung homo transplantation in man. J.Thorac.
Cardiovasc. Surg. 1971
• 1969 : 1ère tentative de Transplantation Cœurpoumon (Cooley and all )
• 1982 : 1ère TCP avec survie prolongée
(Reitz and all)
La greffe = 5 challenges à
résoudre
• Le prélèvement :
- choix du donneur
- technique chirurgicale
- technique de préservation pulmonaire
• L’explantation et la réimplantation : « de la prouesse à la
routine ».
• La lutte contre la Défaillance Primaire du Greffon (DPG)
• La lutte contre le rejet : l’immuno-supression (IS)
• La lutte contre les pathologies liées à l’IS
Les résultats actuels :la survie
• Après transplantation1
– Survie moyenne à 1 an : 78%
– Survie moyenne à 3 ans : 62%
• 15% des patients décèdent dans les 3 premiers mois2
– Lésions pulmonaires induites par l’Ischémie-Reperfusion (IR)
– Choc septique
– Rejet aigu
• Diminution de l’incidence de la DPG: de 30% à moins de
15% durant la dernière décennie3
1.
2.
3.
UNOS/ISHLT data as of September 24, 2004
The registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation:
Sixteenth offical report – 1999. J Heart Lung Transplantation 1999;18:611-26
De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003. 167::490-511
Les problèmes à résoudre
• Les lésions pulmonaires induites par l’IschémieReperfusion (< H 72)
- dommage alvéolaire non spécifique
DPG
- œdème lesionnel
- hypoxie
}
• L’ischémie bronchique
• Les infections favorisées par l’IS
• Les rejets aigus et chroniques
Effets cumulés des facteurs liés au donneur
Ventilation Mécanique
Ischémie froide
Hypotension
Pneumopathie
Inhalation
Mort cérébrale
Activation des paramètres
De l’inflammation
Dysfonction
Endocrine
Traumatisme
transfusion
IRDPG liée au donneur
L’Ischémie-Reperfusion
clé de voute de la problématique ?
Ischémie
Bronchique
Rejet Chronique
?
Pneumopathie
VM
lésions pulmonaires
induites par l’Ischémie-Reperfusion
Forme évoluée : DPG
Rejet aigu
Comment lutter contre L’IR ?
• Limiter la durée d’ischémie froide
• Composition du liquide de pneumoplégie
• Technique de délivrance
L’ischémie froide : controversé mais …
• Plusieurs études : IF >6h n’avait pas d’impact sur la
survenue d’une DPG
• A l’inverse d’autres : IF>8h était corrélée à des
altérations de la fonction pulmonaire
• Les progrès récents de la préservation pulmonaire
ont diminué l’impact de l’IF sur la DPG
• IF prolongée est un des nombreux facteurs de
risque de la DPG mais pas une cause directe
Plus c’est court …
Impact d’une IF prolongée sur la
fonction pulmonaire post-op
• 74 patients TBP séquentielles
• HTAPI et Eisenmenger exclus
• 3 groupes :
– Gr I: IF < 5 heures
– Gr II: 5 < IF< 8 heures
– Gr III: > 8 heures
PO2/FiO2 altéré si IF >8 hrs
Ueno et al JHLT 1999;67:1577
Si on cumule les handicaps…..
Interaction entre l’âge du donneur et la durée IF sur
la mortalité à 1 mois
Novick et al JHLT 1999;18:425
Historique des liquides
• Euro-Collins ®
-> rein
• Université du Wisconsin
®
(UW)
• Solution de Cambridge
• 1999 : Celsior
• Perfadex
®
®
(Genzyme)
(Addmedica)
-> foie
-> poumon
-> Cœur
-> Poumon
Composition des liquides
Intracellulaire
Extracellulaire
Historique des liquides
au CCML : 3 périodes
• 1986 à 1999 : pneumoplégie au sang froid
solution de Cambridge (ou liquide de Papworth ou de
Wallwork)
• 1999 à 2001 : CelsiorT ®
• Depuis 2001 : Perfadex ®
Pourquoi changer ?
• Lutter contre l’IR ?
• Principale motivation : les complications bronchiques !!!
• Etude de coût :
Composition
Quantité en ml Prix en € (HT)
PFC solvant
200
90 €
détergent
1 concenté
300
180 €
erythrocytaire isogroupe
2 albumines à 20%
200
150 €
Mannitol à 20%
Ringer-lactate
Héparine 5000 UI
Total
100
1000
1
1801 ml
Cambridge ®
15 €
3€
1€
439 €
Pneumoplégie
antérograde
4 litres
Pneumoplégie
1 litre
rétrograde
Solution de conservation 2 litres
et de transport
Total
7 litres
Perfadex ®
1 190 €
Mécanismes d’action du Perfadex©
• Solution extracellulaire colloïdale (Dextran 40)
développée pour protéger les organes riches en
endothélium (Poumon)
• Démonstration d’une conservation optimale des greffons
pulmonaires sur des durées d’IF +++
– Jusqu’à 12 heures en clinique
– Démontrée sur 48 heures chez l’animal
• En clinique: Diminution des phénomènes d’IschémieReperfusion et réduction des défaillances précoces du
greffon démontrées dans plusieurs études
Pharmacologie
• Faible concentration en Potassium
– Réduit la dépolarisation des cellules musculaires lisses et la
production de radicaux libres6
– Limite les échanges hydriques: Solution “extracellulaire”
• Dextran 40
– Dépose un film sur les cellules endothéliales,
– Inhibe les interactions entre leucocytes7,8 et s’oppose à la
thrombose9
– Réduit la formation d’œdème en créant une pression osmotique
colloïdale10
6. Kelly RF. et al. Ann Thorac surg. 2003;75:1705-10
7. Menger MD. Et al. Transplant proceed. 1995;27;5:2863-65
8. Hoffman H. et al. Z.Hetz-,Thorac-,Gefässchir. 1997; 11:108-14
9. Frost-Arner L. et al. Microsurg. 1995;16:357-361
10. Bergqvist D et al. VASA 1983;12:213-218
Pharmacologie : résultats
• réduction du phénomène d’IschémieReperfusion
• protège la micro-vascularisation contre les
dommages tissulaires observés lors de
l’ischémie - reperfusion
Etudes comparatives
Perfadex® vs Euro-Collins
Année de
publication
Auteurs
Müller et al.
(4)
Effectif de
Transplantations
Euro®
Perfadex
®
Collins
Fonction
pulmonaire
initiale
mesurée par
Supériorité
®
Perfadex /
Significativité
1999
32
48
A-aPO2
0,028
(5)
2001
57
63
Compliance
pulmonaire
0,04
Fischer et al.
(6)
2001
46
48
pO2/FiO2
0,017
(7)
2002
50
50
A-aPO2
<0,001
(55)
2002
32
37
A-aPO2
ns
2003
21
25
pO2/FiO2
<0,05
2005
68
68
pO2/FiO2
0,01
Strüber et al.
Rega et al.
Aziz et al.
Rabanal et al.
Gamez et al.
(56)
(57)
Müller et coll.
• Etude de cohortes successives de 80 patients greffés:
– Euro-Collins® (EC, n=48)
– Perfadex® (LPD, n=32).
• Résultats
– Paramètres respiratoires: significativement supérieurs avec LPD à 24h
– Score de lésion d’ischémie-reperfusion:
Groupe LPD: les patients après transplantation présentent un tableau clinique plus
favorable lors de leur admission en unité de soins intensifs.
50%
45%
40%
Score de lésion de reperfusion (RIS)
Définition
35%
0
I
II
III
IV
V
Pas de lésions
Infiltrat (Rx Pulmonaire)
Ventilation > 3 jours
Nécessité d'inhalation NO et/ou prostacycline
Recours à ECMO
Mort par Ischémie-Reperfusion
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
0
I
II
EC (n=48)
III
LPD (n=32)
IV
V
Müller et coll. (2)
• Résultats (suite)
– Tendance à la diminution de mortalité à 30 jours et à 1 an
Survie (%)
30 jours
3 mois
1 an
EC (n=48)
88
85
62
LPD (n=32)
94
91
79
Strüber et Coll.
• Etude prospective de 51 patients dans le groupe Perfadex® (LPD)
et de 55 patients rétrospectifs dans le groupe Euro-Collins® (EC).
• Résultats
– Compliance pulmonaire
• 303 ± 122 mmHg pour LPD vs 282 ± 118 mmHg pour EC (p<0,05)
– Paramètres respiratoires (PaO2/FiO2) similaires.
– Temps de ventilation mécanique
• 189 ± 365 h pour LPD vs 321 ± 500 h pour EC (p=0,006)
– Temps de séjour en unité de soins intensifs
• 10,4 ± 16 jours pour LPD vs 17,2 ± 2,3 jours pour EC (p=0,012)
– La survie à 30 jours a été significativement supérieure dans le
groupe Perfadex® 92% comparée à 85,8 dans le groupe EC (p=0,045).
Fisher et Coll.
• Etude prospective sur 46 receveurs dans le groupe
Perfadex® et 48 dans le groupe Euro-Collins®
• Résultats
– Amélioration très significative des paramètres respiratoires sous
Perfadex®
• PaO2/FiO2: 370±133 mmHg pour LPD vs 310±134 mmHg pour EC
(p=0,017) en post-greffe pulmonaire.
– Moins de patients en détresse respiratoire sous Perfadex®
(p=0,044) :
• dans le Groupe Perfadex® seuls 5 patients sur 46 (10,9%) auront un
rapport PaO2/FiO2 < 150 mmHg contre 10 sur 48 (20,8%) dans le
groupe Euro-Collins®.
– Tendance à une plus faible mortalité à 30 jours
Celsior : La Solution Multi Organes
Mannitol
Lactobionate
Tampon
Histidine
Na+
K+
Electrolytes
Mg2+
Ca2+
Nutriments
Glutamate
Antioxydant Glutathion réduit
Imperméant
mmol/L
60
80
30
100
15
13
0,25
3
20
Composition extra cellulaire
Prêt à l’emploi
Créé pour le prélèvement et la conservation du cœur
Efficace en préservation de poumons,
reins, foie et pancréas
Celsior dans les poumons :
versus
EuroCollins
pO2
Compliance
Non Significatif
Significatif
et Belzer UW
Figure 1 . Compliance for all
groups at 6 and 12 hr of
storage. Compliance was
measured as tidal
volume/change in airway
pressure and expressed in
ml/cmH2O. There were no
significant comparisons at 6 hr
of storage. Significant
comparisons at 12 hr were:
Celsior vs. EC, PP<0.01.
Non Significatif
Significatif
Figure 2 . pO2 (in mmHg)
for all groups at 6 and 12
hr of storage. There were
no significant comparisons
at 6 hr of storage.
Significant comparisons at
12 hr were: Celsior vs. EC,
PP<0.001.
Celsior améliore la préservation des greffons pulmonaires à 12h
Capillarity Filtration Coefficient (Kf)
Alveolar arterial O2 differences
par rapport à EuroCollins
et Belzer UW
Non Significatif
Significatif
Figure 3 . AaDO2 (in
mmHg) for all groups at
6 and 12 hr of storage.
There were no
significant comparisons
at 6 hr of storage.
Significant comparisons
at 12 hr were: Celsior
vs. EC, PP<0.001.
Significatif
Significatif
Figure 4 . Capillary filtration
coefficient (Kf) for all groups
at 6 and 12 hr of storage. Kf
was normalized to 100 g wet
lung weight and expressed in
ml/min/mmHg/100 g.
Significant comparisons at 6 hr
of storage were: Celsior vs. EC,
PPPPP<0.05.
A Comparison Of The New Preservation Solution Celsior To Euro Collins And University Of Wisconsin Solutions In Lung Reperfusion Injury
Roberts, Nishanian, Carey, Sakamaki, Starnes, Barr. Transplantation 1999
PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)
Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire
Background:
Perfadex (LPD = low potassium dextran) est-il le gold
standard en transplantation pulmonaire?
Objectif:
Comparer la préservation de poumon de porcs
Perfadex, Celsior et Celsior + dextran (Celdex)
par
Méthodes:
Prélèvement de poumons gauches de 18 porcs
Préservation dans 3 solutions différentes pendant 24 heures
(3 groupes de 6)
Celsior
Celsior+dextran
=Celdex
LPD=
Perfadex
N=6
N=6
N=6
4
3
4
Indice d’oxygénation
(ANOVA)
387±84*
233±84
341±225
Résistance vasculaire
pulmonaire
dyn*s-1*cm-5 à 7h
584±194*
910±179
1310±620
8.4±0.8
10.3±1.1
8.1±0.8
Survie après 7 h de greffe
Ratios poumons
remplis/poumons secs [(WD)/D]*100
Dextrane Free Preservation Improves Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold Ischemia
B. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,
University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany
ISHLT 2010
PLUS RECEMMENT (ISHLT 2010)
Celsior vs Perfadex en transplantation pulmonaire selon la
technique du topical cooling
Background:
Test de solution de conservation et technique de
refroidissement in situ.
Objectif:
Comparer la préservation de poumon de porcs sans et
avec topical cooling pour Perfadex et Celsior.
Méthodes:
Prélèvement de poumon gauche de 24 porcs
Rinçage classique avec LPD (n=6), Celsior (n=6), LPD
après refroidissement in situ (n=6) et Celsior après
refroidissement in situ (n=6). Conservation 24h
Celsior
LPD
Celsior (topical
cooling)
LPD ex-situ
(topical cooling)
N=6
N=6
N=6
N=6
4
4
6
6
Indice
d’oxygénation
(ANOVA) à 7h
387±146
341 ± 225
473 ±118*
327±166
Résistance
vasculaire
pulmonaire
dyn*s-1*cm-5 à 7h
584±194*
1310 ±
620
650±116*
1035±361
8.4±0.8
8.1±0.8
3.1±0.9*
7.5±1.0
Survie après 7 h de
greffe
Ratios poumons
remplis/poumons
secs [(W-D)/D]*100
Initial Topical Cooling Followed by Backtable Celsior Flush Perfusion Provides Excellent Early Graft Function in Porcine Single Lung Transplantation after 24 Hours of Cold Ischemia
B. Gohrbandt, M. Avsar, G. Warnecke, S.P. Sommer, A. Haverich, M. Strueber Department of Cardiovascular, Thoracic and Transplantation Surgery, Hannover Medical School, Hannover, Germany; Department of Cardiovascular and Thoracic Surgery,
University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany
ISHLT 2010
Eléments en faveur d’une
préservation allongée des greffons
pulmonaires
Etudes Perfadex
Conclusion
Modèle expérimentaux
Steen S, et al, Ann Thorac
Surg.1994:57(2):450-7
King RC, et al, Ann Thorac Surg,
1997 ;64 (3) :795-800
Excellent pulmonary function in an
experimental model after perfusion with
Perfadex at room temp. followed by 24 hours
of cold atelectatic storage in Perfadex.
Experimental study; procedure as above, but
perfusion followed by 48 hrs cold ischemic
storage
En pratique clinique
De Perrot et al. Am. J. Resp. and
Crit. Care Med. 2003.167:490-511
Safe storage of excellent lungs for
12 hours in the clinical setting
Technique de délivrance
De Perrot et al. Am. J. Resp. and Crit. Care Med. 2003
Le flush rétrograde améliore la
fonction du greffon
• 14 patients randomisés entre flush retrograde +
antérograde ou seulement anterograde
• le flush rétrograde était associé avec une amélioration
des paramètres :
– gradient alvéolo-arteriel en O2
– pression de ventilation moyenne
– score de l’oedeme sur Rx thorax
Après 0, 6, 12, 24, 36, and 48 heures de reperfusion
Venuta et al JTCVS 1999;118:107
Perfadex® :”How we do it “
• Le pH initialement acide du Perfadex® doit
être ajusté à 7,4 avec un tampon approprié :
– THAM/TRIS (tromethamine) :1 mmol / litre :
INDISPONIBLE en FRANCE
– Tampon bicarbonate:
1 mmol de bicarbonate de Sodium par litre
• Il faut ajouter 0.6ml/l de Chlorure de Calcium
(Ca Cl2, 6H2O à 10%)
Perfadex® :”How we do it “
•
•
Pneumoplégie par voie antérograde : 4 litres injectés
avec une pression comprise entre entre 5 et 15
mmHg
Immédiatement après sur la « back-table » de la
salle de prélèvement :
- le bloc pulmonaire ou cardio-pulmonaire est mis
dans un sac stérile rempli avec 2 litres de Perfadex
tamponné
- on injecte par voie rétrograde dans chaque veine
pulmonaire 250 ml à l’aide d’une sonde de Foley n°20
(TBP)
Conclusion
•
>80% des greffes pulmonaires au niveau mondial
sont réalisées avec des solutions extracellulaires modernes
• L’amélioration des techniques de préservation a diminué l’impact
- de la durée de l’IF (DPG)
- du retentissement des greffons limites
• La technique d’administration doit être irréprochable
• La qualité des nouvelles solutions ne doit cependant pas faire
oublier l’importance de garder une IF la plus courte possible +++