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第十四章 细胞分化与基因表达调控 在个体发育过程中，由一种相同的细 胞类型经细胞分裂后逐渐在形态、结构和 功能上形成稳定性差异，产生不同的细胞 类群的过程称为细胞分化(cell differentiation)。 细 胞 分 化 第一节 细胞分化 细胞分化的基本概念 影响细胞分化的因素 细胞分化与胚胎发育 一、细胞分化的基本概念 细胞分化是基因选择性表达的结果 组织特异性基因与管家基因 组合调控引发组织特异性基因的表达 单细胞有机体的细胞分化 转分化与再生 细胞分化是基因选择性表达的结果 早期人们推测细胞分化是由于细胞在 发育过程中遗传物质的丢失所致。现代分 子生物学的证据表明，细胞分化是由于基 因选择性的表达各自特有的专一性蛋白质 而导致细胞形态、结构与功能的差异。 组织特异性基因与管家基因 分化细胞基因组中所表达的基因大致可以分 为两种基本类型： 看家基因(House-keeping gene)∶是维持细胞最 低限度功能所不可少的基因,如编码组蛋白基因、 编码核糖体蛋白基因、线粒体蛋白基因、糖酵解 酶的基因等。 组织特异性(Tissue-specific gene)表达基因∶ 或称为奢侈基因(luxyry gene)。这类基因与各类 细胞的特殊性有直接的关系,是在各种组织中进行 不同的选择性表达的基因。 组合调控引发组织特异性基因的表达 每种类型的细胞分化是由多种调控蛋 白共同调控完成的，即组合调控 (combinational control)的方式。因此， 细胞内调控蛋白的量相对于分化细胞的类 型要少的多。 基 因 的 选 择 性 表 达 单细胞有机体的细胞分化 细胞分化不仅存在于多细胞生物，也 存在于单细胞生物甚至原核生物中。两者 的不同之处在于： 单细胞生物分化多是为了适应不同的生活 环境； 多细胞生物分化则是构建执行不同功能的 组织与器官。 转分化与再生 转分化(transdifferentiation)：一种类型的分化 细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象。一般 经历去分化与再分化过程。 去分化(dedifferentiation)：又称脱分化，是指 分化细胞失去其特有的结构和功能变成具有未分 化细胞特征的过程。 再生(regeneration) 生物体的整体或器官受外力作用发 生创伤而部分丢失,在剩余部分的基础上 又生长出与丢失部分在形态与功能上相 同的结构,这一修复过程称为再生。 再分化是再生的基础,在再生过程中, 有些细胞首先要发生去分化,然后发生再 分化,形成失去的器官或组织。 植 物 的 全 能 性 二、影响细胞分化的因素 分化细胞保留着全部的核基因组,它具 有生物个体生长、发育所需要的全部遗传 信息,即能够表达本身基因库中的任何一种 基因,也就是说分化细胞具有发育为完整个 体的潜能,称为细胞全能性(totipotency)。 植物细胞的全能性 干细胞 成体产生新的分化细胞有两种方式: ①分化 细胞的分裂产生新细胞;②由未分化的干细胞产生。 干细胞是一类成熟较慢但能自我维持增殖的未 分化的细胞，这种细胞存在于各种组织的特定位 置上，一旦需要,这些细胞便可按发育途径,先进 行细胞分裂, 然后经过分化产生出另外一群有限 而分裂迅速的细胞群。 干细胞具有以下几个特点:①干细胞 本身不是终末分化细胞(即干细胞不是处 于分化途径的终端); ②干细胞能无限地 分裂;③干细胞分裂产生的子细胞只能在 两种途径中选择其一:或保持亲代特征, 仍作为干细胞,或不可逆地向终末分化。 干细胞可以分为: ①专能干细胞 ②多能干细胞 影响细胞分化的因素 胞外信号分子对细胞分化的影响 细胞记忆与决定 受精卵细胞质的不均一性对细胞分化的影 响 细胞间的相互作用与位置效应 环境对性别决定的影响 染色质变化与基因重排对细胞分化的影响 胞外信号分子对细胞分化的影响 一部分细胞会影响周围细胞使其向一定方 向分化，这种作用称为近端组织的相互作 用(promixate tissue interaction)，也称 为胚胎诱导。通过细胞旁分泌产生的信号 分子旁泌素来实现。 远距离细胞间相互作用对细胞分化的影响 主要是通过激素来调节的。 细胞记忆与决定 细胞决定是指细胞在发生可识别的形态变化之前, 就已受到约束而向着特定方向分化,这时细胞内部 已发生变化,确定了未来的发育命运,这就是决定。 细胞决定可看作分化潜能逐渐限制的过程,决定 先于分化。 细胞的决定与细胞记忆有关，细胞记忆有两种途 径：正反馈途径和染色体结构变化。 细胞决定 卵细胞质决定子在细胞决定中的作用 从受精卵第一次卵裂开始,细胞核就受 到内环境(即不同的卵细胞质)的影响。 这些特殊细胞质组分称为细胞质决定子 (cytoplasmic determinants) 。 决 定 子 支配着细胞分化的途径。受精卵在数次 卵裂中,决定子一次次地被重新改组、分 配。卵裂后,决定子的位置固定下来,并 分配到不同的细胞中,子细胞便产生差别。 细胞决定 性细胞决定子 果蝇卵在受精后的2小时内只进行核分裂, 细胞质不分裂,形成合胞体胚胎。随后核向卵 边缘迁移,细胞的分化命运决定于核迁入不同 的细胞质区域。迁入卵后端极质中的形成极细 胞,最后分化为生殖细胞。 极质中含有膜包裹的颗粒状物质,称为极 粒(polar ganule)。当核进入极质后,极粒围 绕在核周围,诱导极细胞分化为生殖细胞。因 此, 生殖细胞的分化决定于细胞质中的极质。 性细胞决定 细胞决定 体细胞决定子 体细胞的分化方向同样受细胞质的决定。 果蝇幼虫从前到后分布着若干未分化的成 虫盘,前部胚盘和后部胚盘分别发育为成虫 的前部(头、胸和前腹部)和后腹部结构。 果蝇 的体 细胞 决定 卵细胞质的母体效应 母体效应( maternal-effect) 卵母细胞中贮存的mRNA和蛋白质 的分布是不均匀的,各种mRNA在细胞中 都有定位分布,并随卵裂进入不同的子 细胞中。 卵细胞中的母体信息 卵黄小板 卵 细 胞 质 分 布 的 不 对 称 性 细胞间的相互作用与位置效应 胚胎诱导(embryonic induction) 动物在一定的胚胎发育时期,一部分细胞 影响相邻细胞使其向一定方向分化的作用 称为胚胎诱导,或称为分化诱导。能对其他 细胞的分化起诱导作用的细胞称为诱导者 或组织者。 位置效应(position effect) 改变细胞所处的位置可导致细胞分化 方向的改变，这种现象称为位置效应。 “位置信息”是产生效应的主要原因。位 置信息就是使细胞能正确地按发育指令进 行形态建成。 三、细胞分化与胚胎发育 果蝇发育的基因控制 三类基因控制着果蝇的发育 根据对各种突变体的分析，有三类基因 控制着果蝇的发育过程。 1)母体效应基因(maternal-effect gene) 这些基因决定果蝇的极性，即果蝇的头 部、尾部、背部-腹部的轴。 果 蝇 发 育 的 极 性 果蝇 发育 母体 效应 基因 2)体节基因(segmentation genes) 这些基因控制着果蝇体节的数量，包括三个 亚类∶ 裂缝基因(gap-gene)∶这是果蝇胚胎发育中第 一个表达的基因，之所以如此称呼，是因为这 类基因突变使果蝇在胚胎发育中产生裂缝。例 如hunchback(hb)基因缺陷的胚胎，将没有胸和 口结构。 配对规则基因(pair-rule genes)∶负责将胚 胎的裂缝域分成节。之所以如此称谓是因为这 些基因的突变将造成每一个次级节的缺失。 体节极性基因(segment polarity genes)∶这 些基因负责节发育的极性。 3) 同 源 异 形 选 择 基 因 (homeotic selector genes) 此类基因负责各种节的同一性，它们 的突变将造成身体的一部分结构转变成 另一部分结构。 同 源 异 型 选 择 基 因 同源异型盒基因homeobox gene(Hox) 一类与胚胎发育及细胞分化调节相关 的基因，如在脊椎动物发育调节中，Hox具 有控制体节的特征、调节中枢神经系统和 确定前后分化关系等作用。最初在果蝇中 发现。 同源异型盒基因 在高等真核生物中，经常发生某一器 官异位生长的现象，称为同形异位作用。 同形异位作用是由一类叫同形异位基因 的突变所产生。在目前已知的300多个同 形异位基因中，都存在一个高度保守的 同源区域，长180bp,编码60个氢基酸。 这个同源域称为同源异型盒(homeobox)， 因此同形异位基因又叫做同源异型盒基 因。 同源异型框 第二节 癌细胞 动物体内细胞分裂调节失控而无限增 殖的细胞称为肿瘤细胞(turnor cell)。具有 转移能力的肿瘤称为恶性肿瘤 (malignancy)，上皮组织的恶性肿瘤称为 癌。 一、癌细胞的基本特征 细胞生长与分裂失去控制 具有侵润性和扩散性 细胞间相互作用改变 蛋白表达谱系或蛋白活性改变 mRNA转录谱系的改变 二、癌基因与抑癌基因 原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因， 在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基 因产物增多或活性增强时，使细胞过度增 殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的产物主要包括： – ①生长因子，如sis； – ②生长因子受体，如fms、erbB； – ③信号转导组分，如src、ras、raf； – ④细胞周期蛋白，如cyclin D； – ⑤细胞凋亡调控因子，如bcl-2； – ⑥转录因子，如myc、fos、jun。 抑癌基因 抑癌基因的作用：抑制细胞增殖；促进细胞分化；和抑 制细胞迁移。 抑癌基因的突变是隐性的。 抑癌基因的产物主要包括： –①转录调节因子：如Rb、p53；②负调控转录因子： 如WT；③周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI），如 p21；④ ras GTP酶活化蛋白：如NF-1；⑤ DNA修复 因子：如BRCA1、BRCA2；⑥磷酸脂酶：如PTEN； ⑦细胞粘附分子：如DCC。 三、肿瘤的发生是基因突变逐渐积累的结果 根据大量的病例分析，癌症的发生并 不是单一基因的突变，而至少在一个细胞 中发生5－6个基因突变，才能赋予癌细胞 所有的特征，即癌细胞不仅增殖速度快， 而且子代细胞能够逃脱细胞衰老的命运， 取代相邻正常细胞的位置，不断从血液中 获取营养，进而穿越基膜与血管壁在新的 组织部位安置、存活与生长。 癌的起因 内因 原癌基因 抑癌基因 外因 化学致癌 物理致癌 生物致癌 化学致癌物 癌症的治疗 手术疗法 化学疗法 基因疗法 内分泌疗法 饿死癌细胞 诱使癌细胞“自杀”的方法 作业 一、名词解释 1.细胞分化 2.管家基因 3.奢侈基因 4.原癌基因 5.抑癌基因 二、问答题 癌症的发病机理及诱因。