Transcript Antipsihotici, postavke farmaceutske i psihijatrijske prakse

Antipsihotici, postavke
farmaceutske i psihijatrijske prakse
Specijalna psihijatrijska bolnica “Dr
Slavoljub Bakalović “, Vršac
Doc. Dr S. Milovanović
22.06.2011.
Shizofrenija je skupa bolest jer:
•tipično započinje /ispoljava se/ u ranoj zreloj dobi, na vrhuncu
ljudske produktivnosti (M: 15-25 g.; Ž: 25-35 g.)
•u većini slučajeva ima hroničan tok, narušavajući bolesnikov
život i ograničavajući mu radni vek
•mortalitet je povećan u odnosu na normalnu populaciju
•lečenje je ponekad samo delimično uspešno i uz velike troškove
(direktni troškovi: $17,3 milijardi; indirektni troškovi: $15,2
milijardi)
•finansijski trošak shizofrenije je značajan za porodicu bolesnika
i/ili društvenu zajednicu
•shizofreni bolesnici i njihove porodice trpe značajne posledice
socijalne stigme povezane sa shizofrenijom
Pregled rezultata istraživanja
•Parametri
•Mortalitet
•Rehospitalizacija
•Perzistirajući simptomi
•Nuspojave
•Loš kvalitet života
•Nezaposlenost
•Sadašnji rezultati
•Životni rizik za suicid je otprilike 10%
•Otprilike 50% otpuštenih bolesnika bit će
rehospitalizovano u roku od godine dana
•Oko dve trećine bolesnika s prvom epizodom
imaju pozitivne simptome i nakon godine
dana, a oko jedne trećine imaće ih nakon 6-10
godina
•jedan broj bolesnika ima perzistentni
parkinsonizam
•Rezultati u subjektivnim i objektivnim
merenima kvaliteta života bolesnika vrlo su
niski, čak i u poređenju s drugim hroničnim
bolesnicima
•Manje od 20% shizofrenih bolesnika radi ili je
na poslu s mogućnošću napredovanja
Tok shizofrenije, sadašnjost
22 %
35 %
8%
35 %
Delay i Deniker, 1952 g.
hlorpromazin (Largactil)
•Neuroleptici
•neuroleptički sindrom
•psihomotorna sedacija
•emocionalno afektivna relaksacija
•Antipsihotici
•antipsihotični učinak
•smanjuju ili otklanjaju psihotične simptome (sumanute ideje i
halucinacije)
• FENOTIAZINI: hlorpromazin, flufenazin,
levomepromazin, periciazin, tioridazin, promazin,
perfenazin;
• BUTIROFENONI: benperidol, droperidol,
haloperidol;
• TIOKSANTENI: flupentiksol, zuklopentiksol;
• DIFENILBUTILPIPERIDINI: fluspirilen, pimozid;
• BENZAMIDI: sulpirid, amisulprid;
• Drugi novi antipsihotici: aripiprazol; risperidon,
paliperidon; kvetiapin; sertindol; zotepin;
ziprasidon.
• Između 1954. i 1975., oko 40 antipsihotika je
primenjivano u svetu.
• Novi lekovi “druge generacije” se pojavljuju
krajem osamdesetih i početkom 90-tih godina
prošlog veka (Pani & Gessa, 2002). dve klase
• Mogu se podeliti na : supstituisane benzamide
(remoksipirid i amisulprid) i kombinovane
antagoniste serotoninskih i dopaminskih
receptora (risperidon, olanzapin, kvetiapin,
ziprasidon, sertindol i aripiprazol) (Carlsson & Lecrubier,
2002)
Pani L Gessa GL. The substituted benzamides and their clinical potential on dysthymia and on the negative
symptoms of schizophrenia. Molecular Psychiatry (2002) 7, 247–253
Carlsson & Lecrubier. Progress in Dopamine Research in Schizophrenia. Taylor and Francis. London & New York,
2005
Suptituisani benzamidi (ortopramidi)
• metoklopramid (1964)
• sulpirid (1966/67), sultoprid, tiaprid (Justin
Besancon i sar., Fr)
• amisulprid (1987)
KLOZAPIN OLANZAPIN 1995
NEUROLEPTIK (ANTIPSIHOTIK) - ŠTA JE TO?
NEUROLEPTICI SU ANTAGONISTI DOPAMINSKIH RECEPTORA. SVOJOM
AKCIJOM BLOKIRAJU DOPAMINSKU NEUROTRANSMISIJU. KOMPETITIVNO
BLOKIRAJU DOPAMINSKI RECEPTOR ZAHVALJUJUĆI SPECIFIČNOM
STRUKTURNOM KOMPLEKSU KOJI BEZ OBZIRA NA POSEBNOSTI HEMIJSKE
GRUPE KOJOJ PRIPADAJU SVI POSEDUJU. TAJ KOMPLEKS ČINI TERCIJARNA
AMINOGRUPA U KOJOJ SE ATOM N NALAZ NA 5.4 ANGSTREMA OD
CENTRA SUPSTITUISANOG AROMATIČNOG PRSTENA.
STRUKTURNE SLIČNOSTI DOPAMINA, AGONISTA (APOMOFIN) I ANTAGONISTA (ANTIPSIHOTICI) DOPAMINSKIH RECEPTORA
Paunović V., Antipsihotici, Beograd, Medicinski fakultet, 1996
Potentnost AP za D1, D2, i 5 HT2a receptore
Kelly J. Principles of CNS development.From test tube to patient, Wiley,
2009
Udeo serotonina u sch se razmatra još od otkrića LSD. Istraživanja
(Janssen lab) su dokazala da potentan serotoninergični antagonist
ritanserin u kombinaciji sa tipičnim AP poboljšava negativne
simptome i umanjuje incidencu EPS.
1993 risperidon Dr Paul Janssen “lekari mi zahvaljuju na
haloperidolu, a pacijenti na risperidonu”
Udeo glutamata – primarna glutamatergička disfunkcija u
prefrontalnom korteksu.
Antipsihotici prve generacije
ANTIPSIHOTICI PRVE
GENERACIJE
NEŽELJENI EFEKTI
PRIMENA
Potentnost
EPS
↑↑ PRL
Sedac.
Dnev.
doza
(mg)
Dugodelujući
oblik, IM
aplikacija
Sol.
Haloperidol
visoka
+++
++
/
20
50mg, na 4
nedelje
da
Flufenazin
visoka
++
+
/
2-15
25mg, na 2-4
nedelje
ne
Cuklopentiksol
visoka
++
+
/
20-50
100mg, na 3 dana
200-400mg, na 24 nedelje
ne
Hlorpromazin †*
niska
+/-
/
++
300-400
amp za im
primenu
ne
Levomepromazin
niska
-
/
+++
200-300
/
ne
niska
-
/
+
200-300
/
ne
†*
Tioridazin*
17
PODELA
• visokopotentni antipsihotici (incizivni) I
generacije efikasni su za kupiranje
simptoma kao što su halucinacije,
sumanute ideje, ideoafektivna disocijacija
i sl.
• niskopotentni antipsihotici (sedativni) I
generacije uglavnom slabije kontrolišu
napred navedene simptome, ali su efikasni
u regulaciji psihotične agitacije i mogu se
kombinovati sa visokopotentnim
antipsihoticima iz iste grupe
18
Blokada dopaminskih receptora – mehanizam
djelovanja tipičnih antipsihotika
Dopaminski put
nigrostrijatni (A9)
mezolimbički (A10)
mezokortikalni (A10)
tuberoinfundibularni
Učinak antipsihotika
poremećaj pokreta (EPS)
antipsihotični učinak
pogoršanje negativnih
simptoma
hiperprolaktinemija
Tipični antipsihotici - zaključak
•blokada D2 receptora povezana je sa
– kliničkim odgovorom (prag 65%)
– elevacijom prolaktina (prag 72%)
– EPS i akatizijom (prag 78%)
- terapijski prozor je relativno uzak
–teško je pronaći jednu terapijsku dozu koja bi
odgovarala celoj populaciji
Nuspojave tipičnih antipsihotika –
učinak blokade receptora
Histaminski H1 receptori – sedacija, porast telesne
težine
Muskarinski M1 receptori – retencija urina,
konstipacija, suvoća usta, zamućenje vida,
pogoršanje kognitivnih funkcija
Alfa 1 receptori – ortostatska hipotenzija
Dopaminski D2 receptori – EPS, endokrini efekti
Tipični antipsihotici – prednosti i nedostaci
Prednosti:
• učinak na pozitivne
simptome
• brz učinak na
akutnu psihotičnu
agitaciju
• depo preparati
• cena
Nedostaci:
• nedolotvornost u 30%-50%
bolesnika
• ne deluju na afektivne
simptome
• ne deluju na kognitivne
simptome
• ne deluju na negativne
simptome
• nuspojave
• rizik tardivne diskinezije
• nesaradljivost
ANTIPSIHOTICI DRUGE
GENERACIJE (SGA)
23
1994 RISPERIDON (RISPERIDON®, RISPOLEPT®,
RISSAR®..)
1996 OLANZAPIN (TREANA®, ZYPREXA®,
ZALASTA®)
1997 KVETIAPIN (SEROQUEL®)
2001 ZIPRASIDON (GEODON®)
2007 PALIPERIDON (INVEGA®)
MEHANIZAM DEJSTVA
Antipsihotici druge generacije ("atipični"
antipsihotici) takodje deluju na D2 receptore:
(1) selektivnije se vezuju za receptore
mezolimbičkog puta nego za ostale D2 receptore;
osim toga, njihovo vezivanje za D2 receptore je
fleksibilnije i kraće (koncept "brze disocijacije",
Kapur i Seeman, 2001).
(2) atipični antipsihotici takodje delimično
antagonizuju i serotoninergičke receptore
(5HT2A, C i 5HT1A).
25
MEHANIZAM DEJSTVA
• Kombinacija delovanja na dva transmiterska
sistema odgovorna je za različit profil delovanja
prve i druge generacije antipsihotika.
• Dok su D2 dejstva odgovorna za kontrolu
simptoma tzv. pozitivnog sindroma u shizofreniji,
smatra se da upravo serotoninergička dejstva
omogućavaju antipsihoticima druge generacije
grupe bolju efikasnost na negativni sindrom
26
Kliničke karakteristike SGA
• - skuplji od klasičnih antipsihotika, ali "cost-effective"
• - efikasniji i u lečenju negativnih, depresivnih i kognitivnih
simptoma u poredjenju s klasičnim antipsihoticima
• - nemaju svi SGA puni profil "atipičnosti"
• - primena u lečenju agresivnih i depresivnih simptoma
pridruženih shizofreniji
Najpoželjnija primena SGA
• antipsihotik prvog izbora za lečenje pozitivnih
simptoma
• antipsihotik prvog izbora za lečenje negativnih
simptoma
• terapija relapsa
• restabilizacija bolesnika koji imaju nepodnošljive
nuspojave uz terapiju klasičnim antipsihoticima
• terapija održavanja i prevencija relapsa
Manje poželjna primena SGA
• -u kombinaciji s drugim SGA
• -u visokim dozama (iznad preporučenog raspona
doziranja povećava se cena lečenja i umanjuje
atipični profil nekih lekova iz ove grupe)
• primena kod bolesnika koji su stabilizovani ne
terapiji klasičnim antipsihoticima, uz
zadovoljavajuću delotvornost i prihvatljivi profil
nuspojava
Moguće kliničke prednosti SGA
•
•
•
•
•
•
-
bolja saradljivost ("compliance") bolesnika
manja učestalost hospitalizacije
manji ukupni trošak lečenja
bolji ishod bolesti i manja deterioracija ličnosti
češći povratak na posao
bolji kvalitet života
Indikacije za SGA
•Shizofrenija - velika baza podataka, terapija akutne epizode i terapija održavanja
(olanzapin jedini SGA odobren /FDA/ za terapiju održavanja - klozapin za terapijski
refrakternu shizofreniju
•Shizofreniformni poremećaj i kratki psihotični poremećaj
•Sumanuti poremećaj
•Paranoidni, shizoidni, shizotipni i granični poremećaj ličnosti
•Shizoafektivni poremećaj -relativno velika baza podataka
•Sekundarna psihoza (lekovi, toksini, druga stanja) - delirijum, zloupotreba sredstava
zavisnosti, AIDS, itd.
•Psihoza pridružena uz demenciju - relativno velika baza podataka
•Bipolarni poremećaj raspoloženja - relativno velika baza podataka, olanzapin odobren
(FDA) za lečenje akutne manične epizode
•Psihotična depresija - velika baza podataka; kombinacija s antidepresivima
Indikacije za SGA (nast.)
• Opsesivno kompulsivni poremećaj - mala baza podataka
• Mentalna retardacija s poremećajem ponašanja (hostilnost, agresivnost),
bez psihotičnih simptoma
• Gilles de la Tourette sindrom
• Poremećaji ishrane - anoreksija
• PTSP
• Monosimptomatska hipohondrijska psihoza
Indikacije za SGA (The Bethlem & Maudsley NHS Trust: Prescribing Guidelines, 1999)
Indikacija
Prva epizoda psihoze i akutni relaps
Prvi izbor
Bilo koji SGA
(osim klozapin)
Simptomatski akutni EPS i ranije
Olanzapin
distoničke reakcije
Quetiapin
Simptomatska hiperprolaktinemija
Olanzapin
Quetiapin
Predominantno refrakterni negativni Olanzapin
simptomi
Risperidon
Amilsulprid
Terapijski refraktarna psihoza,
Klozapin
uključujući nepodnošenje SGA
Tardivna diskinezija
Klozapin
Izraženi neurokognitivni deficit uz
klasične antipsihotike
Klozapin
Olanzapin
Drugi lternativa
Risperidon
(male doze)
Klozapin
LEČENJE SCH PREMA SMERNICAMA PSIHIJATRIJSKE SEKCIJE SLD-a 2006
STADIJUM 1
minimum tri nedelje
OLANZAPIN (10-20mg)
KVETIAPIN (300-750mg)
RISPERIDON (2-6mg)
IZOSTANAK ODGOVORA NA
PRVI ANTIPSIHOTIK
STADIJUM 2
minimum tri nedelje
OLANZAPIN (10-20mg)
KVETIAPIN (300-750mg)
RISPERIDON (2-6mg)
IZOSTANAK ODGOVORA NA
DRUGI ANTIPSIHOTIK
STADIJUM 3
minimum tri nedelje
OLANZAPIN (10-20mg)
KVETIAPIN (300-750mg)
RISPERIDON (2-6mg)
IZOSTANAK ODGOVORA NA
TREĆI ANTIPSIHOTIK
STADIJUM 4
minimum tri nedelje
TIPIČNI ANTIPSIHOTIK
STADIJUM 5
minimum tri nedelje
KLOZAPIN
STADIJUM 5
minimum tri nedelje
…
Antipsihotici druge generacije
ANTIPSIHOTICI
DRUGE
GENERACIJE
NEŽELJENI EFEKTI
PRIMENA
↑↑ Tt
EPS
Sedacija
Dnev.
doza,
mg
Dugodelujuć
i oblik,
intramuskul
arna
aplikacija
Solucija
Risperidon
+
++
/
2-6
25-50mg, na 2
nedelje
da**
Klozapin* †
++
/
++
300-600
/
ne
Olanzapin
+++
/
++
10-20
/
ne **
Kvetiapin
+
/
+++
200-800
/
ne
Ziprasidon***
/
/
+
20-80
/
ne
Sertindol***
/
/
+
12-20
/
ne
Amisulprid
/
/
+
200-500
/
ne
36
Antipsihotici i prolaktin
•Štede prolaktin
•tvz. “Prolactin-sparing”
Podižu prolaktin
•tvz. “Prolactin-elevating”
•
•
•Klasični antipsihotici
•Risperidon
•Amisulprid
•Olanzapin
•Kvetiapin
Prvi izbor
•Ziprasidon
•Klozapin
Drugi izbor
Arvanitis LA et al. Biol Psychiatry 1997; 42: 233-236
Crawford AM et al. Schiz Res 1997; 26:41-54.
Marder SR et al. Am J Psych1994; 151:825-836.
Meltzer HV et al. Am J Psych 1979; 136:1550-1555
Neželjeni efekti antipsihotika
SGA
• Postoji manji rizik od pojave
ekstrapiramidnog sindroma
• Pojavljuje se rizik od pojave
metaboličkog sindroma:
– povišenja telesne težine, povišenja
insulinske rezistence, pojava
dislipidemije i rizika za kardiovaskularne
bolesti
38
QTc prolongacija u odnosu na
tioridazin
Kelly J. Principles of CNS development.From test
PREPISIVANJE AP U
ENGLESKOJ
1999-2007
Kelly J. Principles of CNS development.From test tube to patient, Wiley, 2009
Potrošnja psihijatrijskih lekova u Srbiji 20002004 (DDD/1000/dan)
Grupa lekova
2000
2001
2002
2003
2004
Anksiolitici *
40.9
38.2
46.0
49.7
60.0
Antidepresivi *
2.3
3.0
5.4
6.7
6.7
Antipsihotici
1.8
1.2
3.0
3.0
2.4
Ukupno *
45.0
42.4
54.4
59.4
69.1
Divac i sar.,
2009
r=0.920
p<0.05
r=0.953
p<0.05
r=0.947
p<0.05
Potrošnja antipsihotika
Lek
2000
2001
2002
2003
2004
Hlorpromazin
0.08
0.24
0.28
0.40
0.29
Haloperidol
1.11
0.56
1.38
1.28
0.92
Flufenazin
0.43
0.05
0.54
0.51
0.33
Sulpirid
0.07
0.07
0.10
0.11
0.09
Tioridazin
0.06
0.13
0.24
0.23
0.17
Klozapin *
0.09
0.14
0.45
0.44
0.55
r=0.940
p<0.05
r=0.903
p<0.05
Risperidon *
% Atipičnih
0.000
0.002
0.007
0.022
0.023
5%
12.5%
15.3%
15.3%
23.7%
Bolnička potrošnja antipsihotika
(DDD/100 bolničkih dana)
Lek
2000
2001
2002
2003
2004
Hlorpromazin
1.0
3.4
4.3
3.7
3.7
Flufenazin
5.5
2.5
2.9
6.1
7.0
Tioridazin
0.0
0.9
0.7
1.5
1.7
Haloperidol
1.3
1.5
2.5
1.1
1.0
Klozapin*
0.1
0.2
0.9
3.1
3.9
Risperidon
0.0
0.0
0.0
0.02
1.8
Ukupno*
7.9
8.5
11.3
15.5
19.1
POVEĆANJE TT
• ALLISON 1999 META ANALIZA 81 STUDIJE (10NEDELJNO PRAĆENJE)
• KLOZAPIN 4,45 kg
• OLANZAPIN 4,15 kg
• RISPERIDON 2,1 kg
• HALOPERIDOL 1,08 kg
• PLACEBO – 0,74 kg
RIS I OLZ
• KOGNITIVNO FUNKCIONISANJE JE JEDAN OD NAJBOLJIH
PROGNOSTIČKIH INDIKATORA U SCH (Green 2006)
•
JEDNOGODIŠNJE PRAĆENJE JE POKAZALO BLAGO POBOLJŠANJE KOD OBE GRUPE
I OLZ I RISP - PRIMENJENA JE BATERIJA KOGNITIVNIH TESTOVA (GURPEGUI ET AL,
2007)
OLANZAPIN
• PANKREATITIS INDUKOVAN OLANZAPINOM
•
42 ♂
dobrog fizičkog stanja, postepeno je razvio porast
triglicerida, hiperholesterolemiju, povišenje ALT, dijabetes i akutni
pankreatitis nakon 19 meseci terapije olanzapinom. Zbog posledice
zakazivanja više organa primljen je na jedinicu intenzivne hirurške nege, a
nakon 29 dana lečenja došlo je po potpunog oporavka. Olanzapin je
isključen a vrednosti glikemije triglicerida i holesterola su se vratile u
normalu, funkcija pankreasa i jetre takodje.
•
Waage, Carlsson, Waage Nielsen JOP. J Pancreas (Online) 2004; 5(5):388-391.
OLANZAPIN
•
•
Arch Gen Psychiatry. 1999 Jan;56(1):101-2. Olanzapine-induced
neuroleptic malignant syndrome. Burkhard PR, Vingerhoets FJ, Alberque C,
Landis T.
Izveštaj o ovom neželjenom efektu je prvi put objavljen 1960
godine(Annales Medico Psychologiques, 1960, 118, 145-152). Ovo je
opasna po život, istina retka, komplikacija antipsihotične terapije (MNS). U
10. Međunarodnoj klasifikaciji bolesti MKB-10, ovaj sindrom se klasifikuje
pod oznakom G.21.0 - Syndroma neuroleptica maligna.
•
Incidenca MNS-a je od 0,1 do 1,4% u odnosu na broj bolesnika
lečenih neurolepticima. Stopa mortaliteta iznosi oko 16% dok je do 1970.
godine bila oko 75%.
OLANZAPIN
•
Rabbit syndrom (RS) redak ekstrapiramidalni neželjeni efekat (Villeneuve 1972; Casey
1992) vertikalni perioralni tremor – izraženije gornje usne. 74 god. pacijent oboleo od
bipolarnog afektivnog poremećaja po unosu 20mg/dan olanzapina.
•
Sabolek, Bayerle. Rabbit syndrome due to olanzapine. Psychiatr Prax. 2005
May;32(4):202-4
olanzapin + fluoksetin
•
•
•
Prvi kombinovani praparat koji se sastoji iz atipičnog antipsihotika i
antidepresiva je kombinacija olanzapina i fluoksetina (Symbyax®). Dok je sam
olanzapin odobren i proveren u terapiji akutne manije kao i u produženoj terapiji
bipolarnog afektivnog poremećaja, ova kombinacija nalazi svoje mesto u terapiji
depresije u sklopu bipolarnog afektivnog poremećaja.
Ova kombinacija se sastoji od olanzapina i fluoksetina i to: 6 mg/25 mg, 6
mg/50 mg, 12 mg/25 mg ili 12 mg/50 mg.
Shelton RS. The return of fixed combinations in psychiatry: fluoxetine and
olanzapine combination. Ther Clin Risk Manag. 2006 Jun;2(2):187-92.
OLANZAPIN
predoziranje
•1998 - 72 prijave (proizvođač) (40-1125mg) 2 smrtna ishoda.
•1998 - 4 slučaja – mioza, a kod dva 2 primenjen respirator
•1999 – PRIKAZ SLUČAJA 1100 mg
•29 godina devojka, pušać (1 kutija / dan) 1 sat po unosu – goropadna i agitirana,
tahiardična (147 udara/min; tahipnoična – 28 udaha/min; TA 129/69 mmHg; Aktivni ugalj
(smanjuje bioiskoristljvost za 50-60 %) i sorbitol. Fiziološki rastvor. Pospana, mumla
urinarna inkontinencija. Nastavak tretmana sa klozapinom.
•ELIAN. Fatal overdose of olanzapine. Forensic Sci Int 1998; 91:231–235
•GARDNER, MILLIKEN, DURSUN, Olanzapine Overdose. Am J Psychiatry. July 1999 156:1118-1119
•O’MALLEY, SEIFERT, HEARD, DALY, DART. Olanzapine Overdose Mimicking Opioid Intoxication. Annals of Emergency Medicine. August 1999 34 (2), 279-281
•CHUER, SINGER. A review of olanzapine-associated toxicity and fatality in overdose. J Psychiatry Neurosci. 2003 July; 28(4): 253–261
“Život se može razumeti samo gledajući
unazad, ali se može živeti samo gledajući
unapred.”
(Soren Kierkegaard)
....
PITANJA ?
hvala na pažnji