Transcript 修清玉－专业核查
浅谈药物临床试验核查 上海第二军医大学长征医院 修清玉 内 容 一、专业核查 二、项目核查 专业核查 • 标准设定依据 • • • • • • 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理实施条例 中华人民共和国药品注册管理办法 GCP ICH-GCP 赫尔辛基宣言 专业核查 • 人员要求及组成 • 有临床经验、专业特长、资格和能力 有试验要求的专业知识及经验 经过GCP及相关法规培训 • 专业组人员组成合理：主要研究者、研究者、协调研究 员、研究护士等 分工合理 • 考核方法：现场考核，检查相关记录 专业核查 • 管理制度及SOP • 制度健全 试验药物管理、人员培训、仪器设备管理、文件管理 具有专业特色的标准操作规程 • 应急预案和急救SOP • 及时修订、补充 • 可操作性强 考核方法：检查相关管理制度、SOP、考核执行情况 专业核查 • 药物保存 • 专人、专柜 • 符合保存条件（温度、湿度） • 接收、分配、回收和销毁有详细记录 考核方法： 考核保管人员 检查保存设施及温、湿度记录 检查药物接收、发放、回收及销毁记录文件 专业核查 • 试验设备 • 床位数 • 相匹配的设备 试验药物与试验用品专用储藏设备 专业必备的特殊医疗仪器 保护受试者隐私的接待场所 试验资料单独保存场所 • 必要的抢救设备及使用、维修记录 考核方法：现场检查 专业核查 • 质量保证体系 • • • • • 人员组成及培训 临床试验专业的质量控制SOP 专业实验室检测及质量控制SOP 专业质控人员及质控记录 监察、稽查、视察记录 考核方法： 考核质控人员 检查相关SOP及质控记录 项目核查 • 研究队伍 • • • • 组成合理、分工明确 具备承担该项试验的专业特长、资格与能力 熟悉方案，严格按照方案及遵循GCP进行临床研究 成员均由主要研究者授权并注明参与研究的起止时间 项目核查 • 研究队伍－常见问题 • 简历未更新 • 研究者在项目中的具体工作与主要研究者的授权表记 录不一致（签署知情同意书、药物保管与分发、数据 输入等） • 对研究方案不熟悉 • 缺少试验项目相关的培训记录 项目核查 • 相关文件 • • • • • • • 方案符合要求 启动前方案由申办方及主要研究者共同签字 知情同意书内容及表述符合要求 临床试验药物药检报告及包装批号信息 研究者手册 协议 批件 项目核查 • 相关文件－主要问题 • 方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后 • 知情同意书用语不够通俗易懂 • 伦理委员会对研究递交资料审查结果为“作必要修正 后同意”，缺少最终“同意”的批示 • 研究过程中发生方案或知情同意书的改变，仅有伦理 委员会的接收备案文件，没有批件 项目核查 • 知情同意书 • 知情同意的过程符合要求 • 应在受试者接受任何与临床研究相关的特殊程序和治 疗前签署知情同意书 • 特殊人群知情同意书的签署（无行为能力的受试者、 儿童、紧急情况） • 涉及试验药物重要信息的改变，知情同意书应在获得 伦理委员会批准后，再次获得受试者的同意 项目核查 • 知情同意书－常见问题 • • • • 受试者仅签署姓名，没有注明签署日期 受试者没有得到一份知情同意书 知情同意书上缺少研究者联系信息 受试者的法定代表人签署知情同意书时，仅签了受试 者的姓名，未签本人姓名并注明与受试者的关系 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：知情同意的受试者和执行知情同意的医生 日期不符 • 解释：可能受试者把同意书带回家阅读，导致签字日 期晚于执行知情同意的医生的签字日期 • 错误原因：对知情同意的过程理解有误，受试者和执 行知情同意的医生需同时签署 • 挽救方法：在知情同意书和原始资料上说明上述情况， 而不是让病人重新签署（有的研究者会让病人重新签 署并签以前的日期，back－date 是违反GCP的） • 避免方法：当病人从家中回来后，再与病人共同签署 知情同意书 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：知情同意的日期晚于与研究有关的操作和 检查 • 错误原因：没有深刻理解知情同意内涵，为了保持受 试者的利益，必须在签署知情同意书后误才能进行相 关检查和操作，即使这些操作和检查没有任何危险 • 挽救方法：向伦理委员会及申办者报告上述违反GCP 原则的问题。必要时重新进行知情同意 • 避免方法：注意签署知情同意的时间点。区分什么是 临床常规操作，什么是与研究有关的操作和检查人从 家中回来后，再与病人共同签署知情同意书 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：没有给病人一份知情同意书的复印件 • 错误原因：害怕病人拿到复印件回家后退出研究 • 挽救方法：请立即将知情同意书的复印件交于受试者， 向伦理委员会及申办者报告上述违反GCP原则的问题 • 避免方法：如果在与病人行知情同意的时候充分解释 了研究情况，受试者一般不会没有理由的退出研究而 且病人有权力在任何时候退出研究 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：签署了错误版本的知情同意书（在研究中，申 办者可能会更新知情同意书） • 挽救方法：立即就新版的知情同意书与受试者进行新的知 情同意，如有危及受试者安全的必须上报伦理和申办者 • 避免方法： 与申办者保持联系，了解哪些受试者需要重新签署知情同 意书、在何时签署 必须在得到伦理委员会书面批件后方可使用新版知情同意 书 与伦理委员会保持联系，及时得到新版知情同意书的批件 及时更新知情同意书，销毁旧版本（保留一份作存档） 在使用前，核对伦理的批件上知情同意书的版本号 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：在病人为完全民事行为人时，由家属代签知情同意 • 错误原因：没有真正理解知情同意内涵，为了保证受试者本人 的利益，必须对受试者本人进行知情同意，而不是家属 • 挽救方法：重新向受试者进行知情同意，并向伦理委员会及申 办者报告上述违反GCP原则的问题 • 避免方法： 病人是无（或限制）民事行为的人时，才向（或同时向）家属 作知情同意 对于文盲的受试者，也必须详细向受试者本人作知情同意，并 由见证此过程的见证人进行签字。如受试者能签名，也需要同 时签名 与伦理委员会和申办者讨论某些特殊情况的处理要求（如入组 危重病人） 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：医生代签日期 • 错误原因：没有重视知情同意上时间的签署。 • 挽救方法：在知情同意书和原始资料上解释上述情况， 详细说明在何时做的知情同意 • 避免方法：务必让受试者本人签署所有相关的内容，例 如时间、受试者姓名的印刷体（楷体） 项目核查 • 知情同意书常见错误分析 • 错误内容：找其他人代签知情同意书 严重错误！！！立即停止！！！ • 挽救方法： 立即向伦理委员会及申办者报告上述严重违反GCP原则的 问题 讨论是否有必要继续受试者并对此受试者重新作知情同意 对相关人员进行重新培训，必要时退出研究 项目核查 • 实施过程 • 项目启动及项目进行过程中的培训 • 所有入选的受试者均符合试验方案的入选标准 • 根据方案要求安排受试者进行研究访视并接受相关的 体格检查和实验室检查 • 按照研究方案规定给予试验药物（剂量、给药间隔及 给药途径） • 关注研究过程中的合并用药，熟悉研究方案中规定的 禁忌合并用药 • 疗效评价符合方案规定 项目核查 • 实施过程－常见问题 • • • • • 受试者纳入偏离方案（不符合排入选标准） 重大方案违背没有后续的改进措施 实验室检查未做或缺项 未在规定的访视窗口期完成访视 研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案 禁止的临床操作或检查 • 给药间隔不符合方案规定或缺乏完整的试验药物给药 记录 • 疗效评价不当 项目核查 • 实施过程常见错误分析－违反方案 • 错误内容：与入组/排除标准有关的化验报告的时间晚于入 组时间 • 错误原因：研究者预估受试者的化验报告结果可能不会违 反入组排除标准 • 挽救方法：立即向申办者汇报违反方案的情况，如有威胁 受试者安全的必须立即汇报伦理委员会（根据各伦理委员 会的要求进行汇报） • 避免方法：重新对相关人员进行方案的培训；与相关科室 协调，争取能尽快拿到化验结果；事先与申办者进行沟通， 讨论方案施行的可行性 项目核查 • 实施过程常见错误分析－违反方案 • • • • 错误内容：延误窗口期 错误原因：研究者工作太忙或受试者不愿意随访 挽救方法：向申办者汇报原因，调整随访 避免方法： 合理安排工作和人员 在知情同意时，详细解释受试者承担的义务及随访的重要性 提供联系卡等工具，让受试者知道合适需要随访 在随访日前，电话联系受试者，预约随访 提供特殊服务，如避免让受试者排队等待 项目核查 • 实施过程常见错误分析－违反方案 • 错误内容：发错药物 • 错误原因：工作不细致，操作流程有误 • 挽救方法：立即向申办者汇报原因，讨论解决方案。有威胁 受试者安全的情况，需立即向伦理委员会汇报。 • 避免方法： 建立标准操作流程 专人发药，必要的核对制度 详细记录发药的情况 项目核查 • 实施过程常见错误分析－违反方案 • 错误内容：使用了方案中不允许的伴随药物 • 错误原因：工作不细致，方案不熟悉 • 挽救方法：立即向申办者汇报原因，讨论解决方案。如有威 胁受试者安全的情况，需立即向伦理委员会汇报。 • 避免方法： 方案培训 设计便于携带的小册子，随时提醒 在住院病史上用醒目的标记指明受试者参加临床研究，有哪 些违禁药物，避免当班医生使用违禁药物 在病人的门诊病史注明参加的临床试验名称，违禁药物名称， 并给病人留下研究医生的联系方式，便于随时咨询 项目核查 • 受试者保护及SAE报告 • 研究者能充分预见临床试验可能出现的不良事件并能 正确处理 • 研究者应密切随访受试者，关注其在研究过程中出现 的异常情况及实验室检查异常，及早发现不良事件并 处理 • 不良事件或SAE应有完整记录 • 研究者应在获知SAE的24小时内向国家和当地的药监 部门、申办者及伦理委员会报告 • 进行盲态试验，必要时可紧急破盲，但破盲过程应遵 循方案及相关的SOP，并记录 项目核查 • 受试者保护及SAE报告－常见问题 • 未及时审阅实验室检查报告，没有研究者的签名和审 阅日期 • 对实验室检查异常值缺乏相关的判断 • 不良事件记录不详尽（程度、与研究药物的关系、处 理及转归） • 不良事件或SAE与研究药物关系的判断不妥当 • SAE未在规定时限内报告给相关的部门 • SAE报告过程没有相应的文件支持（传真报告、签收 回执或邮件发送信息等） 项目核查 • AE报告常见错误分析 • • • • 错误内容：没有在规定时限内汇报严重不良事件 错误原因：不了解SAE的定义和汇报的重要性 挽救方法：立即汇报，解释延误的原因 避免方法： 强调对SAE的培训 在您获知的24小时内汇报国家、省市药监部门，卫生部等相 关部门 在您获知的24小时内汇报申办者 根据伦理委员会的要求及时汇报伦理委员会 对SAE的随访信息（如患者痊愈出院了）也需要在24小时内 汇报 项目核查 • AE报告常见错误分析 • 错误内容：没有记录不良事件 • 错误原因：不了解AE的定义及汇报的重要性，工作不认真细 致 • 避免方法： 进行有关不良事件的培训 在签署知情同意书后，受试者发生的任何异常和不适都有可 能是不良事件，如有任何问题，请与您的申办方讨论 在研究过程中，认真细致地记录受试者的情况，及时审阅化 验单 对所有不良事件进行跟踪随访，直至消退或稳定 所有不良事件均需要在原始资料上进行详细描述，如起止时 间、程度、与药物相关性，并转录到CRF 项目核查 • 原始资料及CRF填写 • 原始资料应记录及时、准确、真实、完整，可溯源 • 原始资料出处应在原始资料鉴定表中明确界定（如： 医院病历、实验室报告、日记卡、给药记录等） • CRF及时填写，其数据应与原始资料一致 • 原始资料及CRF均不得随意修改，若修改后应保持原 记录清晰可辩，并签署姓名和日期 项目核查 • 原始资料及CRF填写－常见问题 • 原始数据记录或CRF填写反复修改，未注明修改的原 因，研究者未签署姓名及日期 • CRF记录与原始记录不一致 • 原始数据缺失（给药记录、采血记录、样本处理记录 等） • 实验室检查不能溯源 • 不能长久保留的原始数据没有复印保留（如热敏纸） 项目核查 • 原始资料常见错误分析 • • • • 错误内容：原始资料记录不完整 错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行记录 挽救方法：补充缺少内容并说明为何缺少 避免方法： 在每页上记录病人的识别信息，如姓名、入组号码等 收集并复印所有相关的病史资料及化验报告 熟悉方案的流程，记录必要的信息 设计模版、流程图等工具，帮助记录 所有在CRF上记录的数据均需要有相对应的原始数据 在每次记录的最后签上记录者的姓名和日期 项目核查 • 原始资料常见错误分析 • 错误内容：原始资料记录不合格，如使用废纸记录或把CRF 直接作为原始资料 • 错误原因：对原始资料的重要性认识不足 • 挽救方法：尽快转入到在医院或申办者认可的原始资料上， 但已经记录的废纸仍需保存。 • 避免方法： 使用正规的医院门诊或住院病历记录每次随访的内容 建立专门针对参加研究的病人的档案管理体系 CRF不能作为原始资料（除非有特殊说明，比如包括在CRF 的病人问卷可直接做原始资料） 项目核查 • 原始资料常见错误分析 • • • • 错误内容：原始资料记录缺少受试者的入组情况 错误原因：没有按照GCP要求及方案要求进行记录 挽救方法：及时补充并说明为何缺少 避免方法：务必在住院病史/门诊病史上记录受试者何时参加 何种临床研究，签署知情同意的过程，使用研究药物的过程， 观察的指标等等情况 项目核查 • 原始资料常见错误分析 • 错误内容：过于“完美”的原始资料 没有任何AE和SAE 数据前后没有变化（如每天的血压、心率都相同） • 错误原因：没有认真记录原始资料 • 挽救方法：尽量重新收集资料，及时改正 • 避免方法： 认真执行方案，严格记录 安排专职人员进行记录 对相关人员进行重新培训 项目核查 • 原始资料常见错误分析 • • • • 错误内容：缺少原始资料 错误原因：把病例报告表作为原始资料直接填写 挽救方法：说明上述情况 避免方法： 所CRF上的内容都需要有相应的原始资料作支持 建议使用病人的病史、门诊病历等常规医疗记录作为原始记 录（必要时可以复印） 避免使用与CRF相同的本子进行原始资料的记录 必要时可以使用一些工作页作为补充，来录入非常规的医疗 记录 项目核查 • 原始资料常见错误分析 • 错误内容：故意伪造原始资料 严重错误！！！立即停止！！！ 任何数据都有方法进行追踪：如检验科的标本签收记录、放 射科的电脑记录等等。 当您伪造了一个数据，您需要用更多的错误去掩盖这个错误， 您被发现的机会也就越多 项目核查 • 数据管理及总结报告 • 对数据管理人员提出的Query及时回答并保存 • 总结报告的内容应符合要求 • 总结报告、统计分析报告及数据库数据一致 项目核查 • 药物管理 • 试验药物不得销售或用于其它途径 • 试验药物的包装与标签符合GCP要求 • 试验药物的接收、发放、给药、回收及销毁有完整记 录，且数量相互吻合 • 试验药物应由专人、专柜保存，其保存条件应符合要 求 • 完整的温、湿度记录 项目核查 • 药物管理－常见问题 • 温、湿度记录的频率与方案要求不一致（每天记录或 每周记录） • 试验药物发放、给药及回收数量不吻合，且没有说明 • 试验药物若由医院完成销毁，没有相应的文件支持或 销毁记录 项目核查 • 质量保证 • 研究者应各司其职，严格遵循方案、GCP和SOP • 通过自查、监察、稽查和视察对临床试验的数据和结 果加以核实 • 监察和稽查记录完整 • 发现的问题有改正措施 项目核查 • 资料保存 • 试验资料保存完整，符合要求 • 试验资料保存年限