Transcript steatopathies-non-alcooliques-mg

Stéatopathies Métaboliques
oct 2010
De nombreuses questions…
 Qu’est-ce que c’est ?
 Comment faire le diagnostic ?
 Qui traiter ?
 Comment traiter ?
Et pas toutes les réponses…
définitions
 NAFLD : Non Alcoolique Fatty Liver Disease.
Surcharge graisseuse du foie. Va de la stéatose à la
cirrhose voire au CHC



OH < 20g/j
Autre cause d’hépatopathie possible
Maladie hépatique la plus fréquente dans les pays
occidentaux. Concerne 25% de la population générale
mais 75 % des obèses
 NASH : Non Alcoolique StéatoHépatitis
 1 étape de la NAFLD
 Concerne un tiers à un quart des patients atteints de
NAFLD
----------- plus de 10 millions de
français ont le foie gras
Soit 5000 foies gras par
hépatogastroentérologue !
Epidémiologie (2006, France)
Manifestations hépatiques de l’obésité viscérale et du
syndrome métabolique
- IMC (poids/taille²) :
- surpoids si IMC entre 25 et 30. Concerne 32 % de la
population de plus de 18 ans
- Obésité si IMC > 30. Concerne 14,5 % des adultes de
plus de 18 ans (6,5 millions de personnes)
Source : Etude ObEpi 2009
Le foie est souvent gras, surtout
si on mange et/ou si on boit…
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
IMC<25, A <30
IMC<25,A>60
IMC>30,A<30
IMC>30,A>60
Bellentani S et al. Ann Intern Med 2000;132:112-7
Les français grossissent et de
plus en plus tôt. Et demain ?
90
89
88
87
86
85
60
84
10% population obèse
50
83
40
82
30
1997
2000
2003
2006
20
Tour de taille
10
0
1946-51
52-58
59-65
66-72
2009
Epidémiologie (2006, France)
- Syndrome métabolique :
- Obésité tronculaire (critère obligatoire) : périmètre
abdominal ≥ 94 cm (homme) ou 80 cm (femme)
- Associée à au moins 2 des paramètres suivants :
- Triglycérides ≥ 1,5 g/l (1,7 mmol/l) ou hypertriglycéridémie
traitée
- HDL cholestérol < 0,4 g/l (1 mmol/l) chez l’homme ou < 0,5
g/l (1,3 mmol/l) chez la femme ou hypercholestérolémie
traitée
- PA systolique ≥ 130 mm Hg ou diastolique ≥ 85 mm Hg ou
HTA traitée
- Glycémie ≥ 1 g/l (5,6 mmol/l) ou diabète de type II traité
une concentration
normale d’ insuline
produit un effet
biologique inférieur à
la normale.
effet
Insulinorésistance
Vmax
Km
insulinémie
Mécanismes physiopathologiques
Conséquences : baisse de l’élimination du glucose
et hyperinsulinémie
Mesure de l’insulinorésistance
 Tour de taille
 HOMA : insulinémie (µUi/ml) X glycémie (mmol/l)
22,5
N<2
pathol si > 3
 Sensibilité de l’insuline selon le métabolisme
lipidique (triglycérides/HDL cholestérol)
Théorie des 2 étapes
 1ère étape : stéatose liée à l’insulinorésistance


Au niveau du tissu adipeux : augmentation de la
lipolyse. Le foie est inondé d’AG via la veine
porte
Au niveau du foie : production hépatique de
glucose. Augmentation de la lipogénèse
(triglycérides)
Théorie des 2 étapes
 2ème étape : processus inflammatoire



Stress oxydant : radicaux libres ----------
apoptose et fibrose
Production de cytokines pro-inflammatoires :
TNFα par les cellules de Küpffer via
l’activation de la voie NFκB
Déplétion en cellules CD4+
Circonstances de découverte
 Élévation des transaminases
 Stéatose à l’échographie
 Syndrome métabolique avec cytolyse
 hyperferritinémie
----------- examen clinique : poids, tour de
taille, hépatomégalie plus ou moins ferme,
signes d’IHC et/ou d’HTP
Biologie
 Transas 1 à 4 LSN
 ALAT > ASAT, sauf en cas de cirrhose
 Non lié à l’importance des lésions hépatiques
 GGT et PAL parfois élevées
 Hyperferritinémie dysmétabolique possible
(sat transferrine N ou peu augmentée)
 Éléments du syndrome métabolique
Imagerie
 Echo : foie brillant,
hyperéchogène (par
rapport au rein).
Sensibilité 67 % (100 % si
stéatose importante)
 TDM : foie hypodense
 IRM : permet de quantifier
la stéatose. Plus sensible
que l’écho
Stéatose ne veut pas obligatoirement
dire insulinorésistance…

Principales causes












Maladies intestinales



Carence protéique
Malnutrition
Jeûne
Court-circuit jéjuno-iléal
Gastroplastie
Résection étendue du grêle
Alimentation parentérale
Pullulation microbienne intraluminale
Maladie coeliaque
MICI
Hépatopathies




Hépatite C
Hépatite médicamenteuse
Hépatite aiguë toxique
Foie cardiaque
Médicaments





Autres causes « nutritionnelles »



Alcool
Obésité
Diabète
Hyperlipémie




Toxiques



Corticoïdes
Tamoxifène
Amiodarone
Méthotrexate
Antiprotéases (lipodystrophie)
Leuproréline (hypoandrie)
Cocaïne
Maléate de perhexiline (PL)
Huile toxique
Diméthylformaldéhyde
Maladies génétiques










Wilson
Glycogénoses
Galactosémie
Fructosémie
Tyrosinémie
Homocystinurie
Abêtalipoprotéinémie
Wolman (PL)
Maladie des esters de cholestérol (PL)
etc…
Benhamou JP, Erlinger S. Maladies du foie et des voies biliaires. 5ème édition. Paris Flammarion 2007, p58
Angulo P. N Engl J Med 2002;346:1221. Cassiman D & Jaeken J. Gut 2008;57:141
Est-ce que c’est grave Docteur ?
 Stéatose pure : excellent pronostic
 Stéato-hépatite : risque élevé de maladie
sévère du foie


10 % de cirrhose à 10-15 ans
Mortalité 20 % à 10 ans



Hépatique 70 %
Cardiaque 8 %
CHC 7% à 10 ans
Surmortalité
 Surmortalité globale (liée à la fibrose)


SMR 1,34 (1,0-1,73)
SMR 1,55 (1,11-2,11) pour suivi > 10 ans

Suède
Minnesota
CHU (14 ans)
Population générale (7,6 ans)
NAS (68) NASH (71)
Décès
CV
K extra hép
Foie
12%
8,6%
1,7%
0
26%
15,6%*
5,6%
2,8%*
NAFLD (435)
12%
4,1%
3,4%
1,6%*
Adams LA et al. Gastroenterology 2005;129:113. Ekstedt M et al. Hepatology 2006;44:865
Mais comment savoir ???
Quelle méthode pour évaluer la
stéatose, l’inflammation et la fibrose ?
 Biopsie du foie : la référence mais invasive…
Pb d’hétérogénéité
Sous contrôle échographique à l’aiguille
Intercostale si coagulation correcte (Transjugulaire sinon)
Taille suffisante ++ (15 voire 25 mm)
Biopsie du foie


Stéatose macrovaculoaire. Quantification par
estimation proportion hépatocytes contenant
des gouttelettes de lipides
Stéatohépatite (NASH) :
Ballonnisation (témoignant de la nécrose)
 Infiltrat inflammatoire mixte (lymphocytes et PNN)
 Corps de Mallory possibles (inclusions
cytoplasmiques)
------------ score d’activité de Kleiner
O à 2 : pas d’activité (pas de NASH)
3 à 4 : activité possible
5 à 8 : activité certaine (NASH certaine)

PBH
Fibrose : résultant de l’activité. Cicatrice plus ou moins
importante (dernier stade : cirrhose)
Stade 0 : pas de fibrose
Stade 1 : fibrose périsinusoidale ou périportale sans
septa
Stade 2 : fibrose périsinusoidale, portale/périportale
Stade 3 : fibrose en pont
Stade 4 : cirrhose
A ce stade, inflammation et stéatose disparaissent ----- diagnostic rétrospectif
(Explication des cirrhoses cryptogénétiques)

Anatomopathologie
Tests biologiques
 Combinaison de différents paramètres (âge, sexe, GGT,
ApoA1, α2 macroglobuline, acide hyaluronique…)
tests non remboursés (75 Euros)
 Evaluation stéatose et inflammation :
 Stéatotest
 NASH test : permettrait de distinguer stéatose et
stéatohépatite.
 Evaluation de la fibrose :
 Fibrotest
 Fibromètre S
Alternatives : biologiques
 Réserves si :
- hépatites aigues
- Cholestases extrahépatiques
- Hémolyses sévères
- Maladie de Gilbert
- S. inflam. aigu
Fibromax = fibrotest+stéatotest+Nashtest
Méthodes physiques
 Mesure de la dureté du foie au travers de la mesure
de son élasticité ---------- stadification de la fibrose
résultat en kPa
10 mesures
difficultés parfois en raison de l’épaisseur de la paroi
(si > 3cm) ---------- sonde XL
Inflammation majore le résultat
indolore, acte hors nomenclature
 Développement de sonde pour mesure de la
stéatose
Alternatives : physiques
Corrélation entre l'élasticité hépatique et la fibrose en
cas d'hépatite chronique C
Seuils à définir…
Élasticité (kPa)
Fibrose
2,5 à 7
(F0-F1)
7,1 à 9,5
modérée (F2)
9,5 à 14,5
sévère (F3)
> 14,5 minime
cirrhose (F4)
Cirrhose
Foie normal
Foie de cirrhose
A qui proposer une biopsie ?
Critères du syndrome métabolique
stéatose à l’échographie
ALAT
Normales
Augmentées
facteurs de risque de fibrose
BMI ≥ 28 ALAT ≥ 2N Age ≥ 50 TG ≥ 1,5 g/l
Non
Oui
régime - exercice physique
Persistance d’une élévation de l’ALAT
Non
Oui
intérêt d’une PBH
Stéatose pure
Surveillance / 6 mois
inflammation
fibrose, cirrhose
médicaments, régime, exercice
A qui proposer une biopsie ?
 Ou bien …
fibroscan + fibrotest
Concordants
Décision de suivi
et de traitement
discordants
PBH
Futur ?
 Dosage de la cytokératine 18


Marqueur de l’apoptose
Niveau sérique semble bien corrélé au degré
d’inflammation et à l’existence d’une NASH
Traitement : pourquoi ?
 Normalisation de l’ALAT ?
 Diminution de l’inflammation ?
 Diminution de la fibrose ?
----------- Aucune molécule n’a d’AMM
-----------Aucune recommandation de la HAS
----------- Pas de recommandation des sociétés savantes
2 axes : correction de l’insulinorésistance et de
l’hyperinsulinémie
prévenir et réparer les lésions causées par les
lipides sur les hépatocytes
Insulinorésistance 1ère ligne
 Diminution du poids
 Parfois faible mais suffisante
 Objectif 5 à 10 %
 Exercice physique
 Endurance
 Progressivement croissante (objectif : 3 séances de 30
min /semaine)
 Recommandations diététiques
 OH non interdit (effet bénéfique si < 10 g/j)
 Éviter les sodas et les acides gras trans
 Recommander AG poly-insaturés Oméga 3 et 6
quelque soit le stade
Évaluation à 6 mois
Insulinorésistance 2ème ligne
 Traitements médicamenteux
 Diabète de type 2 : metformine, glitazones
 Hypercholestérolémie : statines
 HTA : sartans
 Chirurgie bariatrique
 si IMC > 40 ou > 35 avec comorbidités
 Sleeve gastrectomie ou By-pass
 A court terme amélioration de la stéatose et du
syndrome métabolique (effets sur l’inflammation et la
fibrose ?)
 A long terme ?
 PBH systématique en per-op ?
Chirurgie bariatrique
Traitements spécifiques
 Metformine : baisse de l’ALAT
 Glitazones (5 essais): anti-inflammatoires.
Amélioration sur la première année (transas,stéatose
et inflammation). Peu d’effet sur la fibrose
 Orlistat : baisse des transas et de la stéatose
 Fibrates et statines
 Vitamine E 800UI/j. Antioxydantes --------
réduction fibrose
 Saignées : réduction de l’insulinoR et des transas
Traitements spécifiques
 AUDC anti-apoptotique, anti-inflammatoire,
anti-oxydant, immunomodulateur


30 mg/kg/j : baisse de l’ALAT, baisse de l’insulinoR
mais peu d’effet sur l’inflammation…
13 à 15 mgkgj + vit E : amélioration bio et
histologique
 Hépatoprotecteurs : bétaïne, pentoxyfiline,
probucol. Inefficaces
 Oméga-3 et Sartans ?
Et un café ?
 ↓ de la GGT
 ↓ des transaminases
 ↓ du risque de diabète de type 2
 ↓ du risque de cirrhose
 ↓ du risque de carcinome hépatocellulaire
Cadden IHS et al. APT 2007;26:1. Van Dam RM, Feskens EJ. Lancet 2002;360:1477.
Tuomilehto J et al. JAMA 2004;291:1213-9
Experts Conférence spéciale EASL 2009 : AUDC
forte doses
et glitazones ou vitamine E
Et essais +++
Indications
 Stéatose :
 Traitement des complications extra-hépatiques
 Surveillance mini 1 fois par an : test biologique,
fibroscan, transa, HOMA
 NASH : prévenir la fibrose ++
 Stade 0 ou 1 : pas de traitement
 Stade 2 ou forte activité inflammatoire avec
FDR (age > 50 ans, HTA, diabète, IR sévère) :
traitement à discuter
 Stade 3 ou 4 : traitement. Recherche de VO.
Dépistage du CHC
Evolution
 Cirrhose compliquée.
 CHC, même en l’absence de cirrhose
constituée
 Survie non modifiée en cas de stéatose seule
mais altérée si NASH (cirrhose, mortalité
cardiovasc)
 Transplantation hépatique : forte
augmentation des cas. Contre-indications
parfois liées aux comorbidités (obésité,
diabète compliqué, cancer extra-hépatique)
conclusion
 Enjeu de santé publique : devient l’une des premières





maladies du foie dans les pays occidentaux
Surmortalité CV et hépatique
Médecin généraliste essentiel au dépistage et à la
prise en charge des comorbidités
Place des méthodes non invasives à définir
Importance du régime et de l’exercice physique
Prise en charge multi-disciplinaire : hépato-cardioendocrino-nutritionnelle