La stéatopathie métabolique

Le trait d’union entre Hépatologie et Endocrino-Diabétologie.

J.. DENIS – O. THURNINGER Mars 2011

Femme âgée de 56 ans Découverte d’une hyperferritinémie à 580 ng/ml lors d’un bilan d’asthénie, confirmée sur un 2 ème prélèvement à 650 ng/ml • Tabac: 0 • Alcool: occasionnel • Hypertension artérielle traitée par Cozaar • Cholécystectomie en 2001 • Employée de bureau • Sédentaire

Examen clinique • P=73 kg, Taille=165 cm, IMC=27 kg/m2 • Tour de taille = 78 cm • TA=130/80 • Foie et rate non palpables • Pas de signe d’hépatopathie chronique

Biologie ASAT: 44 UI/L (N < 40) ALAT: 72 UI/L (N < 40) GGT: 142 UI/L (3N) PAL: N Plaquettes: 230 000/mm3 TP: 98 %, bilirubine 10μM/l, albumine 38 g/l Triglycérides: 2 g/L Cholestérol total: 2,1g/L HDL cholestérol : 0,38 g/l Glycémie à jeun: 0,90 g/L

Bilan étiologique AgHBs Ac VHC – Gammaglobulines : N Auto-anticorps: – Céruloplasmine: N TSH: N CRP: N Echographie hépatique: foie hyperéchogène

Q1 – Transaminases

sont toujours élevées dans la NAFLD sont corrélées à la fibrose

ALAT et fibrose sévère et cirrhose

90 60 30 0 Upper limit of normal Ne pas se fier à l’ALAT pour le diagnostic de NASH ou de fibrose hépatique None Portal Bridging Stage of fibrosis Cirrhosis

Mofrad P et al. Hepatology 2003;37:1286-92

ALAT et NASH

Hommes 30 UI/l Femmes 19 UI/l

• Sensibilité • Spécificité • Valeur prédictive positive • Valeur prédictive négative 74 % 42 % 38 % 77 %

Prati D et al. Ann Intern Med 2002;137:1-10 Kunde S et al. Hepatology 2005;42:650-6

Message aux hépatologues

autres) (et aux 

Ne pas se fier aux transaminases



Evaluer le syndrome métabolique

 Mesurer le tour de taille

Q2 Quels sont les éléments permettant d’évoquer le syndrome métabolique ?

A- IMC B- HTA C Cholestérolémie D triglyceridémie E hépatomégalie hyperéchogène

R2 Quels sont les éléments permettant d’évoquer le syndrome métabolique ?

A- IMC B- HTA C Cholestérolémie D triglyceridémie E hépatomégalie hyperéchogène

Diagnostic de la stéatose chez un Dt 2

Syndrome métabolique (IDF American Heart Association Alberti Al. Circulation 2009;120:1640-5)

Obésité viscérale tour de taille H  94 F ≥ 80 (Europe) H  H  102 F ≥ 88 (USA) 90 F ≥ 80 (Asie) Plus 2 facteurs des 4 suivants TG > 1,5 g/l ( 1,7mmol/l) ou traitement HDL bas H< 0,40 g/l (1,03 mmol/l) F < 0,50 g/l (1,29 mmol/l) HTA  130/85 ou traitement GAJ > 1g/l (5,6 mmol/l) ou Dt 2 ou traitement

Facteurs de risque d’insulino résistance

: OPK, acanthosis nigricans

Diagnostic de la stéatose chez un Dt 2

INSULINO RESISTANCE

(Stern SE et al Diabétes Care 2005;54:333-9)

Correlation avec clamp euglycémique HOMA (Homeostatic Model Assessment ) INSULINEMIE à jeun µu/ml x GAJ / 22,5 Insulino résistance > 3 La sévérité de la fibrose est corrélée au dégré IR F1 homa 2,2 / F2 2,6 / F 3 3,2 /F4 4,5 (600 vhc moucari et al EASL 2007) QUICKI (quantitative insulin sensitivity chek index (1/log glycemie mg/dl+log insulinemie µu/ml) Meilleur reproductibilité que HOMA

Q3 – Echographie et stéatose

L’hyper-échogénéicité est constante dans la stéatose ?

est spécifique de la stéatose ?

en cas de stéatose le foie est hyperdense au TDM l’échographie permet de distinguer la stéatose pure de la stéato-fibrose

STEATOPATHIES NON-ALCOOLIQUES IMAGERIE

-

Echographie

Foie hyper échogène (« brillant »)/rein droit Subjectif (appareil, opérateur) Pas de distinction stéatose – NASH TDM A peine mieux.

IRM classique Idem. Différencie stéatose localisée - tumeur

Détection et quantification de la fibrose

• Imagerie anatomique – Echographie-Doppler – IRM en double contraste • Imagerie fonctionnelle – IRM de perfusion – IRM de diffusion • Elastographie – Echographie : Fibroscan – Elastographie par RM

Q4 Comment complétez-vous vos explorations ?

A- Aucune exploration B- Un dosage du coefficient de saturation de la transferrine C Un test génétique HFE D Une IRM hépatique avec dosage du fer intrahépatique

R4 Comment complétez-vous vos explorations ?

A- Aucune exploration B- Un dosage du coefficient de saturation de la transferrine C Un test génétique HFE D Une IRM hépatique avec dosage du fer intrahépatique

En résumé: Femme, 56 ans Surpoids, hypertendue, dyslipidémique Hépatosidérose dysmétabolique Anomalies des tests hépatiques Foie hyperéchogène Diagnostic ?

Cytolyse chronique « inexpliquée »

272 PBH 26 35 11 28

Steatose NASH Divers Lésions minimes

de Lédinghen V et al. J Hepatol 2006;45:582-9

Q5- Quel serait le principal intérêt d’une PBH chez cette patiente ?

A- Aucun B- Confirmer le diagnostic de NASH C Evaluer la sévérité de la fibrose D- Evaluer la surcharge en Fer

R5 Quel serait le principal intérêt d’une PBH chez cette patiente?

A- Aucun B- Confirmer le diagnostic de NASH

C Evaluer la sévérité de la fibrose

D- Evaluer la surcharge en Fer

La NASH: un diagnostic histologique NAS score Stéatose

< 5 % 0 5-33 % 1 > 33-66 % 2 > 66 % 3

Ballonisation

Aucune 0 Un peu 1 Beaucoup 2

Inflammation lobulaire

Aucune 0 < 2 par champ 1 2-4 - - 2 > 4 par champ 3 score ≥ 5 : NASH score 3-4 : borderline score < 3 : pas de NASH

Kleiner DE et al, Hepatology 2005

La fibrose n’est pas un critère diagnostique de NASH mais un critère pronostique

• F1: périsinusoidale, centrolobulaire, hépatocytaire • F2: portale • F3: fibrose en pont • F4: cirrhose

10 à 15 %

Kleiner DE et al, Hepatology 2005 Bacon, BR Gastroenterology 1994 Angulo, P Hepatology 1999 Adams, LA J Hepatol 2005

Q6- Quels sont les facteurs de risque de fibrose chez cette patiente?

A L’IMC B L’âge C L’élévation de la gGT D L’hépatosidérose dysmétabolique E L’HTA

R6- Quels sont les facteurs de risque de fibrose chez cette patiente ?

A L’IMC B L’âge C L’élévation de la GGT

D L’hépatosidérose dysmétabolique

E L’HTA

Facteurs de risque de fibrose

Peut-on remplacer la PBH par un « marqueur non invasif » ?

Marqueurs biologiques de fibrose:

-

Scores clinico-biologiques

(score ELF, BAAT)

Rosenberg WM, 2010 Ratziu, V 2007

Marqueurs sériques de fibrose :

FibroTest Poynard, T 2007 Fibromètre Cales, P

2009

2.5 cm

4 cm Volume exploré 1 cm 

Suite de l’observation

•

L’élastométrie (Fibroscan

®

) indique une valeur à 9,8 kPa +/ 5 avec un taux de réussite à 35 %.

•

Le fibromètre (BioLiveScale

®

) rapporte une valeur de fibrose à 0,82 .

Suite de l’observation

• NAS score= 6, Fibrose F2/3

D’après Dominique Wendum, Hôpital Saint –Antoine. A: STEATOSE; B: BALLONISATION HEPATOCYTAIRE

Q7- Quel traitement proposez-vous ?

A Aucun, rien n’est efficace… B Régime + exercice C- Chirurgie bariatrique D- Traitement pharmacologique

R7- Quel traitement proposez-vous ?

A Aucun, rien n’est efficace…

B Régime + exercice

C- Chirurgie bariatrique

D- Traitement pharmacologique

Traitement de la NASH: le champ du Possible

•

Contrôle des anomalies métaboliques

•

Perte pondérale

–

Régime + exercice physique

– –

chirurgie bariatrique si IMC > 35 kg/m2 Orlistat

•

Molécules insulinosensibilisantes

–

Metformine

–

Agonistes PPAR

γ

(glitazones) (DNID, dyslipidémie…)

– –

Inhibiteur de CB1 Agonistes FXR

•

Traitement hépatoprotecteur/antioxydant

–

Fibrates

–

Acide ursodésoxycholique

– – –

Vitamine E Pentoxyphilline Bétaine

•

Autres

–

Inhibiteur de caspase

–

Inhibiteurs de l’angiotensine II

LA TÉLÉVISION REND MÉTABOLIQUE ( bowman SA. Prev Chronic Dis 2006; 3: A38) Temps passé devant la télévision ou ordinateur // à l’épidémie de l’obésité diminution de l’activité physique augmentation du grignotage (très calorique) Télévision pendant le repas = appauvrissement en légumes et en fruits Le temps passé devant la télévision est associé au syndrome métabolique et à la lithiase vésiculaire indépendamment de l’activité physique

Traitement de la stéatose chez un Dt 2

Mesures hygiéno-diététiques

les A.gras ne sont égaux entre eux AGL longue chaines toxiques?

mono insaturé (oléique) : non saturé (palmitique): oui Mecanisme modèles expérimentaux génération d’espèces réactives de l’oxygène synthèse de céramides Génération NO(Oxyde Nitrique) Effets mitochondriaux Effets cellulaires sont prévenus par administration d’AG monoinsaturés ( listenberger Llet al.PNAS 2003; 100:3007)

Traitement de la stéatose chez un Dt 2

Mesures hygiéno-diététiques

)

les A.gras ne sont égaux entre eux

Souris ordinaire Hepatocytes murins et Régime en graisse humains

Ag saturés palmitique

Stéatose pure sans inflammation Ag mono insaturé prédominant Régime déficient en methionine-choline - peu de vacuoles apoptose et viabilité diminuée

Ag monoinsaturés oleique

- beaucoup de vacuoles viabilité normale Stéatose modérée +NASH Ag saturé sont abondants ( Li ZZ et al J Biol Chem 2009; 284: 5637 2003; 100:3007

Supprimer le Fructose de l’alimentation

- Eviter le → sodas

Fructose

(sirop de maïs ++++) → jus de fruits industriels → conserves, plats industriels -Les souris recevant une alimentation enrichie en Fructose ont des lésions fibro-inflammatoires plus sévères que les souris ayant un régime riche en graisses

Kholi, R Hepatology, 2010

La consommation de Fructose est associée à la fibrose chez les patientsayant une NASH

Abdelmalek, MF, Hepatology 2010

Traitement de la stéatose chez un Dt 2

Perte de POIDS

Chirurgie bariatrique ( 36 patients obèses avec BPH avant et après) amélioration importante de la fibrose ( Dixon et al hepatology 2004, 39: 1647-1654) Cible perte de 10% , Perte lente 0,5 à 1 Kg /semaine Risque aggravation si trop rapide ORLISTAT 55 obèses avec NASH (PBH) randomisé 36 semaines pas plus d’effet sur le poids et le bilan hépatique /Régime seul

Perte de poids 9%

les 2 groupes améliorent significativement la stéatose et le score de steatohépatite mais pas la fibrose ( harrison SA et al hepattology 2009 49: 80-86)

Traitement médicamenteux de la NASH

Pathophysiologie de la NASH

Peroxidation lipidique

Seki et al, J Hepatol 2002; 37:56

Apoptose

Feldstein et al, Gastroenterology 2003; 125:437

3 2 1 0 7 6 5 4 K on tr oll e St ea to se ASH NA SH

Activation des cellules étoilées

Washington et al. Hum Pathol 2000;31:822-8 Yokohama et al. World J Gastro 2006.

Pathophysiologie de la NASH

Seki et al, J Hepatol 2002; 37:56

7 6

Feldstein et al, Gastroenterology 2003; 125:437

5 4

Apoptose

3 2

Antiapoptotique : UDCA

0 K on tr oll e St ea to se ASH NA SH

Activation des cellules étoilées

Washington et al. Hum Pathol 2000;31:822-8 Yokohama et al. World J Gastro 2006.

Vitamine E pour la NASH

Auteur, année n Mois ALT,AST Histologie ↓ ↓

Vitamine E (

NASH

vs stéatose)

Vit E

ou diète vs Metformin Hasegaway, 2004 Bugianesi, 2005

Vit E

± pioglitazone Sanyal, 2004 12 vs 10 28, 27 s 55 10 vs 10 12 12 6

Vit.E

+ Vit.C vs placebo Harrison, 2003 23 vs 22 6

↓ ↓ ↓ -

• Patients : NASH (< 40g/semaine, histo.) • Design : Randomisée, double aveugle Sept centres suisses - UDCA + Vitamine E - UDCA + Placebo - Placebo + Placebo • UDCA : 12-15 mg/kg/d (Ursofalk ® ) • Vitamine E : 2 x 400 IU/d • Durée du traitement : 2 ans

Déroulement de l‘étude

No discontinuation due to side effects

SASL 11 résultats : poids

40 30 20 10 0 0 1 année 2

UDCA/Vit E UDCA/P P/P

-20 -40 -60 -80 40 20 0 175 150 125 100 75 50 25 0

SASL 11 résultats : transaminases

ALT AST

100

UDCA/Vit E UDCA/P P/P

75 50 25

UDCA/Vit E UDCA/P P/P

0 1 année 2

UDCA/Vit E UDCA/P P/P

20 0 0 -20 -40 -60 -80 0 1 année 2

UDCA/Vit E UDCA/P P/P 1 2

année

1 2

année

SASL 11 résultats : histologie

UDCA/Vit E

Beginning End 4 3 2 1 0 St ea to si s H ep at o in ju ry Pa re nc h in fla m Po rta l i nf la m Fi bro si s M al lo ry b od ie s

Placebo/Placebo

4 3 2 1 0 St ea to si s H ep at o in ju ry Pa re nc h in fla m Po rta l i nf la m Début Fin Fi bro si s M al lo ry b od ie s

UDCA/Placebo

2 1 4 3 0 St ea to si s H ep at o in ju ry Pa re nc h in fla m Po rt al in fla m Début Fin Fi bro si s M al lo ry b od ie s 9 6 3 0

UDCA/Vit E UDCA/P P/P

Conclusions

Le traitement hépato-protecteur pour la NASH • Est probablement efficace • Est relativement sûr • Doit être mieux étudié (meilleurs essais cliniques)

Histoire naturelle de la stéatopathie métabolique

Foie normal Steatose Stéatohépatite (NASH) Fibrose

Syndrome métabolique Insulino résistance

Cirrhose Complications cirrhose

Auteurs Metformine

Marchesini Uygun Nair Bugianesi

Pioglitazone

Pomrat Sanyal

Rosiglitazone

Neuschwander Tikkainen

Etudes pilotes

n Durée Dose/j 14 34 15 55 18 20 30 20 4 mois 6 mois 12 mois 12 mois 48 sem 6 mois 48 sem 16 sem 1500 mg 1500 mg 20 mg/kg 2000 mg ALAT, IR ALAT, ASAT ALAT, ASAT, IR ALAT, ASAT, IR, histo 30 mg 30 mg 8 mg 8 mg Amélioration ALAT, histo IR, histo ALAT, ASAT, IR, histo Stéatose

Essai pioglitazone

n = 55 NASH diabétiques, ALAT < 2,5N Pioglitazone 30mg/j Placebo 45mg/j Régime hypocalorique -500kcal/j M-1 M0 M2 M6 M7 Bilan métabolique PBH Bilan métabolique PBH

Belfort R et al, N Engl J Med 2006

Réponse biochimique

Réponse histologique

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Stéatose Nécroinfl

*Réduction du score Kleiner ≥ 2

Fibrose Pioglitazone Placebo

Belfort R et al, N Engl J Med 2006

Essai FLIRT

PBH M0 M1 M2 M4 M6 M8 M10 M12 ROSIGLITAZONE 8 mg/j n = 32 Randomisation* PBH PLACEBO n = 31 * stratifié sur metformine M16

Ratziu V et al, Gastoenterology (in press)

% pts 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Réponse histologique

> 30 % réduction stéatose 47 % (15/32) P<0,015 16 % (5/31) ROSIGLITAZONE PLACEBO

Conclusion

• Le régime, lorsqu’il est suivi, l’exercice physique et la chirurgie bariatrique améliorent l’insulinosensibilité chez le sujet obèse et sont efficaces sur la stéatose • Parmi les molécules insulinosensibilisantes, seules les glitazones ont été évaluées dans le cadre d’études contrôlées. Elles sont efficaces sur la stéatose et peut-être sur les lésions fibro inflammatoires • Aucune molécule n’a l’ AMM

Suite et fin de l’observation • Règles hygiéno-diétiques: - 5 Kgs en 12 mois • UADC (15 mg/kg) + Vitamine E (Toco 500 1/j) • Baisse de la GGT à 87 • Normalisation des transaminases

Quels risques pour la NAFLD non traitée ?

Risque de décès chez les diabétiques

Après ajustement sur l’âge, causes de mortalité : 1. Cancer 2. Cirrhose 3. Maladies cardio-vasculaires Décès par maladie hépatique à 10 ans : 12 %

Brun E et al. Diabetes care 2000;23:1119-23

Histoire naturelle de la stéatopathie métabolique

Foie normal Steatose Stéatohépatite (NASH) Fibrose NAFLD Cirrhose Complications cirrhose

Facteurs de progression de la fibrose

• Progression de la fibrose : 32 à 37 % des cas • Régression de la fibrose : 18 % à 26 % des cas • Risque de cirrhose à 10 ans : 5 à 20 %

Erreurs d’échantillonnage?

• Facteurs associés à la progression – Obésité – Diabète – Fibrose initiale

Fassio F et al, Hepatology 2004;40:820-6 Farrell GC et al. Hepatology 2006;43:S99-S112

Risque cumulatif de stéatopathie non alcoolique et de carcinome hépatocellulaire chez les diabétiques • n = 173 643 VA diabetics n = 650 620 VA non-diabetics

Chronic non-alcoholic liver disease Hepatocellular carcinoma

El-Serag, Gastroenterology 2004

Caractéristiques des malades (CHANGH) Nombre malades 1027 66,3 ± 11,4 Age moyen (ans) Sexe Hommes Cirrhose Score de Child-Pugh A B C IMC (Kg/m 2 ) Diabète de type 2 85% 89% 44% 38% 18% 27 30% Origine caucasienne 80%

Steatose

?

NASH

Cancer

* Ong JP, Clin Liver Dis 2007

9-25 %*

1-3 % / an*

Cirrhose

Steatose

?

NASH

+

LEPTINE**

+ 1-3 % / an*

Cirrhose

Cancer

** Kitade M, Hepatology 2006 * Ong JP, Clin Liver Dis 2007

9-25 %*

Diabète : facteur de risque de NAFLD

Prévalence NAFLD échographique

70 %

62

60 50

43

40 30

27

20 10 0 Glycémie normale Hyperglycémie Diabète type 2

Jimba S et al. Diabet Med2005;22:1141-5

Diabète et cirrhose



Diabète associé au risque de fibrose sévère et de cirrhose



Surtout chez le sujet âgé



Dépister la fibrose hépatique chez tous les diabétiques de plus de 45 ans ?

Hamaguchi M et al. Ann Inter Med 2005;143:722-8 Chitturi S et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22:778-87 Mofrad P et al. Hepatology 2003;37:1286-92 Kang H et al. Am J Gastoenterol 2006;101:2247-53

Conclusion

 L’obésité devient le premier facteur de risque de cancer chez les non fumeurs ; elle pourrait réduire à terme le bénéfice des politiques de prévention engagées depuis plus de 30 ans.  Le CHC est un des cancers les plus sensibles à l’effet oncogénique de l’obésité et du diabète de type 2.

 La réduction pondérale (et le contrôle du diabète ?) sont des éléments clés de la thérapeutique préventive du CHC chez les malades atteints de cirrhose.

 Diabéto  Hépato Quand fibrose possible (age, ♂ BHC, SM) SM et D2 sont une cause majeure d’ hépatopathie chronique (cirrhose « cryptogénétique » (ou d’ aggravation) et de CHC

 Hépato  D iabéto Pour la prise en charge diététique et le traitement de l’ IR

Physiopathologie hypertriglycéridémie, insulinorésistance et stéatose hépatique

    En clinique 90 % des hyperTg sont de type IV(liés  production hépatique de VLDL) Insulino resistance (bcp de VLDL et stockage) ==> STEATOSE Causes mal connues Augmentation expression gènes codant pour les fc de transcription chREBP( carbohydrate responsive element) ou SREBP (sterol responsive element binding protein)==> synthése VLDL et stockage

Steatose/ Insulino résistance et athérome

     Action de la CETP agit sur transfert des TG VLDL==>HDL en échange du chol HDL==>VLDL 

HDL-chol diminue Naissance LDL petites et denses

lipoproteine lipase) (perte des Tg (VLDL) par la

Risque d’oxydation de LDL petites et denses

et captation par les cellules spumeuses des futures

plaques d’athérome

Production accrue de VLDL Action surtout en période post prandiale (afflux AGL et TG)

STEATOSE ==> NASH

    Apparition de lésions inflammatoires et dégénératives est responsable du passage stéatose ==>NASH Augmentation du stress oxydatif et par déséquilibre de la sécrétion de certaines adipokines (  adiponectine,  leptine,  TNF alpha,  résistine..) Alcool consommation H >30g/j et F >20g/j (risque de stéatose) Dans le DT 2 ou syndrome métabolique  Insulino résistance s’accompagne de  cytokines pro inflammatoire(TNF  alpha et Inter Leukine 6 ) ( Kelley et al Am.Jphysio Endocrino metabo 2003, 285:e 906-e916)  AGL  obésité viscérale responsable d’anomalie de la sécrétion   Adiponectine   Trouble de la lipidogènese  stress oxydatif

FOIE GRAS PREDIT LES MALHEURS LE FOIE GRAS EST

INDEPENDAMMENT

ASSOCIÉ À -- DES MARQUEURS DE MALADIE CV Epaisseur de la paroi carotidienne Dysfonction VG -- LA PREVALENCE ET INCIDENCE DU SM ET DT 2 -- LA PREVALENCE ET INCIDENCE DES MALADIES CV - LA PRÉVALENCE ET SÉVÉRITÉ DES LÉSIONS CORONAIRES - LA MORTALITÉ CV ET GLOBALE (Targher G et al diabetologia 2008;51:1947-53)