Transcript Enfermedades hepaticas

Autoanticuerpos en
Enfermedades Hepáticas
 Hepatitis crónica autoinmune
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante primaria
Hepatitis Autoinmune
Definición
Inflamación crónica del parénquima hepático (histología:
al menos hepatitis periportal - necrosis en sacabocados o
de la interfase)
evidencias bioquímicas de necrosis hepatocelular
(elevación de ALT y AST > que elevación de FAL)
e hipergamaglobulinemia (Ig G) asociada a la presencia
de autoanticuerpos (órgano y no órg específicos)
en ausencia de otras causas conocidas de hepatitis
(vírica, tóxicos, por depósito).
HepatitisAutoinmune PATOGENIA
• Desconocida.
• Predisposición genética que afecta la reactividad de autoantígenos y eventualmente la
expresión de la enfermedad.
• “Factores Gatillantes” agentes que podrían activar una vía final común en la patogénsis
• “Clones prohibidos" de células autoreactivas (teoría general de autoinmunidad)
• Se ha postulado que infecciones virales podrían ser factores gatillantes de la enfermedad
en individuos susceptibles
•La necrosis hepatocellular resulta en un procesamiento y presentación de autoantígenos a las células T y la falla de la inmunoregulación
permite la perpetuación de la enfermedad.
• Se ha identificado un defecto en la función de las células T supresoras en
pacientes con HAI y sus parientes
• La disregulación de las células T supresoras determina una producción
no modulada de inmunoglobulinas por parte de las células B
HEPATITIS AUTOINMUNE
EPIDEMIOLOGIA
 Incidencia 7/1.000.000
 Sexo femenino (2/3)
 Asociación con haplotipos HLA-A, HLAB8, HLA-DR3, HLA-DR4
Hepatitis autoinmune Manisfestaciones clínicas
Asintomáticos.
Fatiga como síntoma predominante (85%)
Hepatomegalia e ictericia leve (75%)
 Polimialgias y/o anorexia (30%)
50% debut como cuadro agudo (agudización proceso
crónico subyacente)
 bajo % forma fulminante
Largos períodos de enfermedad subclínica antes o
después del diagnóstico.
Síntomas asociados a otras enfermedades autoinmunes
(10-15%): tiroiditis, DM1, celiaquía, transtornos
reumatológicos inflamatorios, CU.
HEPATITIS AUTOINMUME
Clasificación:
HAI tipo 1
HAI tipo 2
Anti-LKM-1, Anti-LC-1
Distribución geográfica
ANA, SMA, Anti-actina,
Anti SLA/LP, pANCA
Mundial
Edad de presentación
Cualquier edad
Infancia y adultos jóvenes
Sexo
Mujeres (75%)
Mujeres (75%)
Frecuente
Frecuente
Variada
Generalmente grave
Autoanticuerpos
Asociación con otros
transtornos autoinmunes
Gravedad
Hallazgos histopatológicos
Mundial
Variados
Fracaso del tratamiento
Raro
Frecuente
Recidiva tras tratamiento
Variable
Frecuente
Hepatitis autoinmune
Clasificación
ANA
Classic Autoimmune
Hepatitis (Type 1)
Positive
SMA
LKM
AMA
SLA
Positive Negative Negative
Negative
LKM Antibody (Type 2) Negative Negative Positive Negative
Negative
Soluble Liver Antigen
(Type 3)
Negative Neg / Pos Negative
Positive
Overlap Syndrome
Autoimmune
Cholangitis
Positive
Positive
Neg /
Pos
Positive Negative Positive
Positive Negative Positive
Negative
Negative
HEPATITIS AUTOINMUNE
Parámetros
clínicos
Parámetros
bioquímicos
Parámetros
inmunológicos y
virológicos
Parámetros
histológicos
Respuesta al
tratamiento
Sexo femenino +2
Fármacos
Sí
-4
No
+1
FA/ALT (AST)
<1.5
+2
1.5-3
0
>3
-2
ANA, SMA O LKM
>1/80
+3
1/80
+2
1/40 (niños)
+1
1/40 (adultos)
0
Hepatitis de
Interfase
Completa
+2
Recaída al
suspender el
tratamiento
+3
Alcohol
<25g/día
>60g/día
+2
-2
Otras enfermedades
autoinmunes +2
Gammaglobulina o
IgG
>2
+3
1.5-2
+2
1-1.5
+1
<1
0
AMA +
+1
Marcadores de hepatitis
vírica
Positivo
-3
Negativo
+3
J Hepatol 1999;31:929-38
+1
-4
Positividad para otros
autoanticuerpos
definidos (sólo si
autoAc clásicos -)
(pANCA, anti.LC1,
anti-SLA, etc.)
+2
HLA DR3 o DR 4
(sólo si autoAc -)
Infiltrado
linfoplasmocitario
predominante
+3

Rosetas (aspecto
seudoglandular)
+1
Ninguno de los
anteriores
-5
Interpretación:

Valoración antes
del tratamiento:

>15:diagnóstic
o definitivo

10-15:HAI
probable
Alteraciones biliares -3
Otros hallazgos que
sugieran otra
etiología
-3

Valoración
después del
tratamiento:

>17:
diagnóstico
definitivo

12-17: HAI
probable
Criterios diagnósticos
simplificados (IAIHG)
Variable
Valor
Puntos
ANA o SMA
ANA o SMA
o LKM
o SLA
IgG
≥ 1: 40
≥ 1: 80
≥ 1:40
Positivo
> VN
>1.10 VN
1
Histología hepática (evidencia
de hepatitis es una condición
necesaria)
Compatible con HAI
Típica HAI
1
2
Ausencia de hepatitis viral
Sí
2
2
1
2
≥6: probable HAI
≥7: HAI definitiva
Hennes EM, et al. Hepatology 2008;48:169-76
DEFINITE AH:
One antibody positive:
ANA (anti-nuclear antibody) positive >1:80
ASMA (anti-smooth muscle antibody) positive >1:80
LKM-1 titers (Liver Kidney Microsomal) >1:80
or IgG elevations >1.5 times the upper limit of normal.
anti-HCV negative.
no exposure to hepatotoxic medications or excessive alcohol.
Liver biopsy consistent with AH.
PROBABLE AH:
Low (<1:80) or absent titers of ANA, ASMA, LKM-1 and lesser
elevations of gammaglobulins or IgG providing all other criteria are
fulfilled.
Presence of other defined liver autoantibodies:
anti-asialoglycoprotein receptor. Se relaciona con grado actividad histológica.
anti-soluble liver antigen –
anti-liver-pancreas
Formas graves y recidivas.
anti-neutrophil cytoplasmic antibodies
anti-lamin
anti liver cytosol-1 (<20 años. Rápida progresión a cirrosis.)
continuing evidence of hepatitis after discontinuing
hepatotoxic medications or excessive alcohol.
positive anti-HCV without evidence of viremia by PCR.
ANTICUERPOS ANTI MÚSCULO LISO (ANTI ACTINA)
SUSTRATO: TRIPLE TEJIDO (Hígado, riñón, estómago de rata) ; células HEp-2.
IMAGEN
ESTÓMAGO: Fuerte teñido de la muscularis mucosae, la mucosae y las paredes de los vasos.
RIÑÓN: Teñido de las células mesangiales en el glomérulo, de la parte basal de las células de los
túbulos y de la pared de los vasos.
HÍGADO: Teñido poligonal en el tejido.
CÉLULAS HEp-2: Fibras intracitoplasmáticas como largos filamentos que atraviesan toda la célu
ANTÍGENO: Varios antígenos que forman parte de los microfilamentos: a) actina; b) vimetina,
desmina, citokeratina, etc.; c) tubulina y otros.
El target más importante biológicamente activo es la F-actina
AML-ANTI ACTINA
ASOCIACIÓN CLÍNICA: Se detectan en
•enfermedades hepáticas crónicas como hepatitis crónica activa,
•cirrosis biliar primaria
•hepatitis autoinmune tipo I. En esta última se encuentran en un 60-90%
de los casos en títulos mayores de 1/40 y, junto con los anticuerpos
antinucleares e hipergammaglobulinemia, son virtualmente 100%
diagnósticos.
•También se encuentran en infecciones virales, mononucleosis infecciosa
• enfermedad de Crohn,, etc.
Anticuerpos contra otros elementos del citoesqueleto:
no son específicos y se encuentran en muchas enfermedades reumáticas y en
enfermedades inflamatorias autoinmunes, así como también en individuos normales.
Generalmente : bajo título y son de tipo IgM.
ANTICUERPOS ANTI MICROSOMALES DE HÍGAGO/RIÑÓN (LKM)
SUSTRATO: Hígado y riñón de rata o humanos.
IMAGEN: Se presentan tres tipos de anticuerpos anti LKM:
TIPO 1:
Hígado: Fuerte teñido homogéneo citoplasmático de los hepatocitos.
Riñón: Fluorescencia citoplasmática de los túbulos proximales (en la
corteza interna) con túbulos distales (cercanos al glomérulo) negativos o
muy débilmente teñidos.
ANTÍGENO: LKM1: citocromo p450 II D6.
Los anticuerpos son principalmente de subclase IgG1 y no son especie
específicos.
ASOCIACIÓN CLÍNICA:
hepatitis crónica autoinmune tipo II, la cual se presenta
especialmente en niños de sexo femenino
también se los encuentra en pacientes con hepatitis crónica
asociada con infección por virus C.
SUSTRATO:
TRIPLE TEJIDO
Cirrosis Biliar primaria
DEFINICION: ENFERMEDAD DE ETIOLOGIA
DESCONOCIDA CARACTERIZADA POR COLESTASIS
CRÓNICA Y POR UNA DESTRUCCION PROGRESIVA DE
LOS CONDUTOS BILIARES INTRAHEPÁTICOS
EPIDEMIOLOGIA
Prevalencia 5/100.000
Incidencia 6/1000.000
90% sexo femenino
Presentacion típica 40-60
años
Cirrosis Biliar primaria
Presentaciones clínicas
Alteraciones asintomáticas en Lab.
Fase sintomática
Específicos de CBP
Ictericia
Fatiga
prurito
hipertensión portal
osteoporosis
xantelasmas
infección del tracto urinario
deficiencias de vitaminas liposolubles
Enfermedades asociadas
Disfunción tiroides
Sindrome de sjogren (sicca)
CREST
Raynaud
Enfermedad celiaca
Cirrosis Biliar primaria
Laboratorio
Patrón colestásico en pruebas hepáticas
FAL y GGT  Bb y transam.
IgM
Autoanticuerpos
• Anticuerpos antimitocondriales > o = 1/80
(Piruvate Dehidrogenase complex
95% sens, 96% especificidad)
• Ac. Antinucleares
ANTICUERPOS ANTI MITOCONDRIALES
SUSTRATO: Cortes de crióstato de riñón, estómago, hígado de rata.
Células HEp-2.
ANTÍGENO: Distintos epitopes de la membrana interna y externa de
la mitocondria.
El target principal lo constituyen los antígenos M2, proteínas de la
membrana interna mitocondrial que son subunidades del complejo 2oxoácido dehidrogenasa y que incluyen al complejo de la piruvato
dehidrogenasa (PDC). La subunidad E2 del PDC, es el epitope
dominante.
ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIALES
IMAGEN: Estos anticuerpos constituyen un grupo heterogéneo de
autoanticuerpos clasificados desde M1 a M9, que presentan distintos
patrones de fluorescencia.
Riñón
Hígado
Estómago
HEp-2
M1
-/+
+
-
-
M2
++
+
++
cél.parietales
+
M3
+
+
-
+
M5
+
+
-
-
M6
+
+++
-
+
AMA
Desde M1 al M5: fluorescencia citoplasmática granular en los
túbulos proximales y distales. (también hepatocitos, cel de Kupfer y
cel gástricas)
El M6 no presenta fluorescencia de túbulos distales.
Los M7, M8 y M9 no se detectan por inmunofluorescencia.
ANTICUERPOS ANTI-MITOCONDRIALES
ASOCIACIÓN CLÍNICA:
Asociados a cirrosis biliar primaria (CBP), en la cual los
antimitocondriales M2 se presentan con una sensibilidad del 97% y
una especificidad del 98%.
Título de anticuerpos es alto (mayor de 1/80).
También se encuentran en hepatitis crónica autoinmune, en LE
inducido por drogas y esclerosis sistémica.
Los antimitocondriales M4 se encuentran en CBP y en hepatitis
crónica autoinmune.
Otros anti mitocondriales se presentan en sífilis, síndrome de
Sjögren (M1), anemia hemolítica autoinmune, LES (M5), hepatitis
inducida por drogas (M6), etc.
AMA EN TRIPLE TEJIDO
AMA EN CELULAS Hep2
Colangitis esclerosante primaria
Concepto y epidemiología
Inflamación y destrucción de ductos biliares
intra y extra hepáticos. Estrechamiento y
finalmente desarrollo de cirrosis
Prevalencia de 3/100.000 h.
70% sexo masculino
Asociación con EII (CU; Crohn) : 70%
Colangitis esclerosante primaria
Diagnóstico
Alteraciones asintomáticas de Laboratorio
Colestasia clínica - colangitis recurrente
Estudio radiológico de la vía biliar. Biopsia
LABORATORIO:
• elevacion predominante de FAL Y GGT
•50 % IgM alta
•30% hipergamaglobulinemia
• aumento de Cu urinario con Cerul baja
 ANCAp o ANCAx : 50-75%. Lactoferrina, catepsinaG,
BPI . La especificidad no tiene valor pronostico.
 Anticuerpos anti-mitocondria Neg