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Enfoque Terapéutico de las
Vasculitis Pulmonares
Dr. David Peña
Introducción
 La vasculitis de pequeños vasos asociadas a la
presencia de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos
(ANCA) es el compromiso pulmonar más frecuente
 La Poliangeítis Microscópica (MPA), la Granulomatosis
con Poliangeítis (GW) y el Sindrome de Churg-Strauss
son las entidades cuyo tratamiento es aquí considerado
no debiendo extrapolarse a otras vasculitis
Antecedentes
●
●
●
Wolfe y Fauci en los años 70 postulan el empleo de
quimioterapia para una enfermedad no neoplásica,
inicialmente en GW y posteriormente en el resto de las
vasculitis sistémicas
Se inicia así el tratamiento con ciclofosfamida, un agente
alquilante antineoplásico con propiedades
inmunosupresoras
Estas enfermedades hasta entonces letales se
transforman en crónicas recidivantes
Rev. Colomb. Reumatol. vol. 19 núm. 3 pp. 131-157 septiembre de 2012
Esquema Clásico
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Ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg/k
(hasta 3-5 mg/k inicialmente en casos muy severos) por
un año luego de la remisión, con tapering posterior
durante 6 meses
CTC (Prednisona o equivalentes) 1 mg/k/d por un mes
con tapering posterior por 6-12 meses, con conversión
precoz a días alternos
Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172
Problemas con la Ciclofosfamida
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Toxicidad
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Infecciones
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Infertilidad
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Neoplasias: carcinoma de vejiga y linfoma
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Importancia de la dosis acumulada de CFM:
< 35 g mejor perfil de seguridad
Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172
Mejoras en el Tratamiento
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Optimización de la dosis de CFM
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Tratamiento según extensión y severidad
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Estrategia secuencial
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Medidas profilácticas de eventos adversos
Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172
Fundamento del Tratamiento
Consiste en una inmunosupresión de
agresividad acorde a la extensión y severidad,
ya que éstas determinan la mortalidad
Las efectos adversos, la toxicidad y las
complicaciones son comunes y constituyen el
otro factor que determina las dosis máximas
de las drogas utilizadas
Optimizar la dosis de CFM
Pulsos (CFMp) vs. Vía Oral (CFMo):
. Alcanzar la remisión con dosis acumulada
menor (Estudio CYCLOPS)
. No se evidenció diferencia en la mortalidad ni
en el tiempo de remisión pero sí < toxicidad
. No está claro aún en el caso de las vasculitis
severas
Dosis de CFMp
Protocolo del grupo francés
Dosis ajustada a la superficie corporal a razón
de 0,6 g/m2 inicialmente con 3 pulsos
quincenales y luego pulsos mensuales
Protocolo de la Soc. Británica de Reumatología
Dosis según peso corporal a razón de 15 mg/k
(máximo 1500 mg) inicialmente con 3 pulsos
quincenales seguidos de pulsos c/ 3 semanas
CFMp
Ajuste de la dosis por edad y función renal
Edad
Creatinina
años
150-300 umol/l
< 60
15
> 60 y < 70
12,5 mg/k/p
> 70
10
mg/k/p
mg/k/p
300-500 ucm/l
12,5 mg/k/p
10 mg/k/p
7,5 mg/k/p
Kidney Blood Pressure Research 2005; 28: 195
Otras mejoras al Tratamiento
Adecuar el tratamiento a la severidad:
Escalas de Severidad y Extensión
Escalas Pronóstico de Mortalidad
Reemplazar a la CFM con inmunosupresores
alternativos en enfermedad localizada, menos
severa o en el mantenimiento (Terapia Secuencial)
Extensión y Severidad
●
EUVAS (European Vasculitis Study Group)
Severidad y Extensión
●
FFS (Five Factor Score)
French Vasculitis Study Group
Pronóstico de mortalidad
Otras escalas utilizadas
VITAL
Vasculitis Integrated Total Assessment
BVAS
Birmingham Vasculitis Activity Score
Actividad de la enfermedad
VDI
Vasculitis Damage Index
Daños ocasiondos por la enfermedad
o su tratamiento y su repercusión
funcional
Five Factor Score (FFS)
●
Proteinuria > 1 g/d
●
Insuficiencia renal: creatinina sérica > 1,58 mg/dl
●
Compromiso del tracto gastrointestinal
●
Cardiomiopatía
●
Compromiso del SNC
Medicine (Baltimore) 75(1) 17-28 (1996)
Terapia Secuencial
●
Estudio CYCAZAREM: comparó CFMo vs. AZA
en mantenimiento
●
El índice de daño acumulado, porcentaje de
recidivas y la mortalidad resultaron similares.
●
Modificó la estrategia terapéutica
significativamente
N Engl J Med. 2003; 349: 36-44
EUVAS
●
Enfermedad Limitada
●
Enfermedad generalizada temprana
●
Enfermedad generalizada activa
●
Enfermedad severa
●
Enfermedad refractaria
EUVAS
Enfermedad Limitada
Afectación aislada de la VAS sin afectación de
órganos
Creatinina sérica <1.4 mg/ dL
CTC o Metotrexato o Azatioprina
Metotrexato
Vía oral 0,15 mg/k/semana con incrementos cada 2
semanas hasta 0,25 mg/k/semana o 15 mg/semana
por un año después de la remisión
●
Azatioprina
●
Vía oral dosis 2.0 mg/k/d
Int. J Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 697-715
N Engl J Med 2008; 359: 2790-2803
EUVAS
Enfermedad Generalizada Temprana
Síntomas constitucionales más afectación de algún
órgano sin pérdida o compromiso de su función
Creatinina sérica < 1.4 mg/dl
CFM + CTC o MTX + CTC
EUVAS
Enfermedad Generalizada Activa
●
Compromiso franco de un órgano con
afectación de su función
●
Creatinina sérica < 5.7 mg/dl
CFM + CTC o
Rituximab (RTX)
Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20
Integra la región variable anti CD-20 de un Ig murina con
la región constante de una IgG1 humana.
El CD-20 es una proteína que se expresa en los
Linfocitos B y que interviene en su activación,
proliferación y diferenciación
La unión del RTX al CD-20 provoca la muerte del
Linfocito B por diversos mecanismos
Rituximab
Utilizado en Linfoma No Hodkin refractario y AR,
fue aprobado por la FDA en E. Wegener (GPA) y
Poliangeitis Microscópica (MPA) en 2011
Dos dosificaciones:
●
Linfoma: 375 mg/m2 de superficie corporal por
semana, por 4 semanas
●
AR: 1g/semana por 2 semanas
Ambas son eficaces
Reumatol Clin. 2011;7(S3):S41-S46
EUVAS
Enfermedad Severa
●
●
Falla orgánica o riesgo vital: IR severa,
hemorragia alveolar, afectación del SNC,
cardiomiopatía o grave afectación Gastrointestinal
Creatinina sérica > 5.7 mg/dL
CFM + CTC + Plasmaféresis o
EUVAS
Enfermedad Refractaria
Ausencia de respuesta al tratamiento convencional
Sin importar el valor de la creatinina sérica
Rituximab
Drogas de investigación o compasivas
Drogas en investigación
●
Micofenolato de Mofetilo
●
Infliximab
●
Etanercept
●
Leflunomide
●
Globulina Antitimocito
●
Inmunoglobulinas endovenosas
●
Deoxipergulina
●
Alentuzumab
●
TMO
Micofenolato de mofetilo (MFM)
●
●
●
En enfermedad severa en recidivas con altas
dosis acumuladas o intolerancia a la CFM se la
utiliza en inducción a la remisión
En Inducción al mantenimiento como alternativa
a la azatioprina o metotrexato
No se dispone aún de estudios apropiados ni a
largo plazo para definir su rol en el tratamiento
Am J Resp Crit Care Med Vol 186, Iss 3, 216-224, Aug 1, 2012
Reumatol Clin. 2010; 6(3): 161-172
Profilaxis de Efectos Adversos
Cistitis Hemorrágica
Cáncer vesical
MESNA (2 Mercaptoetano Sulfonato)
Hiperhidratación previa y posterior
Diuresis forzada
Infecciones Pneumocistis Jirovenci – S. Aureus
TMP-SMX / Pentamidina / Mupirocina Nasal
TBC
QP
Neumonía
Vacunación Antineumococo
Profilaxis de Efectos
Adversos
Toxicidad gonadal en hombres:
Testosterona
Almacenamiento de gametos masculinos
Toxicidad gonadal en mujeres:
Tratamiento con análogos Gn RH (hormona
liberadora de gonodotrofinas) o LH RH
(hormona liberadora de luteinizante)
Rituximab: alternativa en pacientes en edad fértil
Resumen: cómo tratar una
Vasculitis Pulmonar?
Establecer diagnóstico (nomenclatura de Chapel
Hill 2012)
Establecer la severidad y extensión (EUVAS)
Utilizar un pronóstico de mortalidad (FFS)
Seleccionar el esquema terapéutico
Control y tratamiento de los efectos adversos
Mantenimiento y monitoreo
Manejo interdisciplinario
Muchas Gracias