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Hypolipémiants
D. DEPLANQUE
Département de Pharmacologie médicale – EA 1046,
Institut de Médecine Prédictive et de Recherche Thérapeutique,
Université de Lille II et CHU de Lille.
Fractions lipidiques du plasma
• Cholestérol
– Origine
• Synthèse endogène (acétate) ++
• Apport alimentaire +
– Rôle
• Précurseur acides biliaires (AB), stéroïdes, vit D3
• Cohésion des membranes cellulaires
• Triglycérides
– Origine
• Apport alimentaire ++
• Synthèse endogène +
– Rôle : énergétique tissulaire
• Lipoprotéine lipase (capillaire +++) : AGL + glycérol
• AGL : stockage énergie (métabolisme oxydatif)
Lipoprotéines
Phospholipides
Cholestérol
non estérifié
Triglycérides
Apoprotéine
Cholestérol
estérifié
Liaison aux récepteurs cellulaires (hépatocyte)
Internalisation
Dégradation
Chylomicrons
• Origine = synthèse intestinale
• Contenu lipidique
– TG alimentaires +++
– Peu de cholestérol (très peu d’apoprotéine)
• Devenir
– Tissus : lipoprotéine lipase
• Libération des AG libres = énergie
• CM remnants = « restes »
– CM remnants
• Excrétion lymphatique
• Récepteur hépatiques = dégradation et récupération cholestérol
Very Low Density Lipoproteins (VLDL)
•
Origine :
– synthèse hépatique +++
– et intestinale +
•
Contenu lipidique :
– TG endogènes +++
– Cholestérol endogène +
•
Devenir :
– Tissulaire (lipoprotéine lipase)  AGL
– Remnants (Intermediate DL)  LDL par
enrichissement en cholestérol
Low Density Lipoproteins (LDL)
• Origine : VLDL  IDL  LDL
• Contenu : cholestérol endogène +++
• Devenir des LDL :
– Récepteur spécifique (hépatocyte +++, tissus +)
– Dégradation hépatique
• Libération du cholestérol
• Cholestérol  acides biliaires (7  hydroxylase)
• Si excès de LDL +++ :
 Oxydation des LDL
 Dépôts artériels
 Athérome
 « Mauvais cholestérol »
High Density Lipoproteins (HDL)
• Origine : synthèse hépatique et intestinale
• Contenu :
– Apoprotéines +++ (densité)
– Cholestérol +++ (par prise en charge du cholestérol
tissulaire en excès)
• Devenir :
Transport « reverse » du cholestérol  foie et élimination
 « Bon cholestérol »
Dyslipidémies primaires
Génétiquement déterminées (6 phénotypes)
Type
Lipoprotéine
Chol.
TG
Athérogénicité
I
CM
-
+++
-
IIa
LDL
++
-
++(+)
IIb
LDL + VLDL
++
++
++
III
CM + IDL
++
++
++
IV
VLDL
-/+
++
+
V
CM + VLDL
-
+++
+/-
Dyslipidémies secondaires
•
•
•
•
•
•
•
Diabète
Alcool
Insuffisance rénale chronique
Syndrome néphrotique
Hypothyroïdie
Hépatopathies
Iatrogènes
– bêta-bloqueurs
– diurétiques thiazidiques
– oestrogènes (contraception orale)
– isotrétinoïne
Quelles dyslipidémies traiter ?
Prévention des événements cardio-vasculaires = Tenir compte des FDR +++
Différentes classes de médicaments
• Statines
• Fibrates
• Résines chélatrices des sels biliaires
• Inhibiteur absorption intestinale : ézétimibe
• Autres médicaments :
–
–
–
–
Acide nicotinique
Acides oméga 3 polyinsaturés
(Benfluorex) – Retiré du marché
(Vitamine E ou alpha-tocophérol)
Intensité des effets hypolipémiants
Associations additives ou synergiques
Les statines
Molécules (hors associations) :
– Pravastatine
ELISOR®, VASTEN®
– Simvastatine
LODALES®, ZOCOR®
– Fluvastatine
FRACTAL®, LESCOL®
– Atorvastatine
TAHOR®
– Rosuvastatine
CRESTOR®
Mécanisme d’action des statines
Acétyl Coenzyme A
Inhibiteurs de HMG
Co-A réductase
-
Hydroxy Méthyl
Glutaryl Co-A
HMG Co-A
réductase
(Etape limitante)
Activité max nocturne
Prescription vespérale
Acide mévalonique
+ up-regulation des récepteurs LDL
Cholestérol
Statines et effet dose sur le LDL
Réduction du LDL (médiane de plusieurs publications)
Doublement de la dose = réduction LDL ~ 6%
Law MR et al. Br Med J 2003
Autres aspects pharmacologiques
• Indications
– Prévention I et II du risque cardiovasculaire et d’AVC
– Y compris si LDL-cholestérol « normal » +++
• Effets indésirables (dose-dépendants)
– Douleurs musculaires
– Rhabdomyolyse (retrait de la cérivastatine)
• CI : insuffisance rénale (pravastatine, fluvastatine, rosuvastatine)
myopathies, neuropathies
• IAM (CYP 3A4)  CI
. atorvastatine
. simvastatine
+
. Kétoconazole, itraconazole
. Macrolides
. Antiprotéases du VIH
 Rhabdomyolyse par inhibition enzymatique
Les fibrates
Principales molécules :
– Fénofibrate
LIPANTHYL®, FEGENOR®, SECALIP®
– Bézafibrate
BEFIZAL®
– Ciprofibrate
LIPANOR®
– Gemfibrozil
LIPUR®
Pharmacologie des fibrates (1)
•
•
•
Mécanisme d’action :
–
–
Agonistes des PPAR (récepteurs nucléaires)
PPAR régulent l’expression de gènes intervenant :
–
Conséquences :
•
•
métabolisme CM et VLDL
métabolisme HDL
•
•
•
 nette des triglycérides
faible effet hypocholestérolémiant
 HDL
Réduction modérée du risque cardiovasculaire :
–
–
Impact lié à l’augmentation du HDL-cholestérol
Place particulière dans le cadre des syndromes métaboliques ?
Pharmacocinétique :
–
–
–
Fixation protéique > 95 %
VD = 0,1 l/kg VD albumine
Interactions médicamenteuses + + +
–
Élimination rénale
•
Association AVK :  posologie 30 %
Pharmacologie des fibrates (2)
• Contre-indications :
– Insuffisance rénale ou hépatique sévères
– Lithiase biliaire
– Grossesse et allaitement
• Effets indésirables :
–
–
–
–
Troubles digestifs
Élévation des transaminases (surveillance tous les 3 mois pdt 1 an)
Lithiase biliaire
Atteinte musculaire : rhabdomyolyse (plusieurs facteurs de risque)
• Insuffisance rénale
• Hypo-albuminémie
Fibrates - Pharmacologie (3)
Interactions médicamenteuses :
– Éviter les associations avec des produits hépato-toxiques
• Méthyl-dopa
• Kétoconazole
• IMAO
• Dantroléne
– Pas d’association avec une statine ou un autre fibrate (sauf
prise en charge spécialisée particulière)
Résines chélatrices sels biliaires (1)
• Médicament :
– Colestyramine
QUESTRAN®
– 4 à 16 g / j (max 24 g)
• Mécanisme d’action :
–
–
–
–
Ac. biliaires
Pas absorption digestive
Blocage de la réabsorption des acides biliaires
Diminution du cycle entéro-hépatique
Induction de mécanismes régulateurs
•  LDL-R
•  synth. endogène du cholestérol ( HMG CoA réductase)
•  VLDL
Cl-
Résines chélatrices sels biliaires (2)
• Indications :
– Hypercholestérolémie pure (type IIa) : quelques données en faveur de la
participation à la réduction du risque cardio-vasculaire.
– Prurit des cholestases hépatiques incomplètes (chélation sels biliaires)
• Effets indésirables :
– Constipation et troubles digestifs (syndrome pseudo-occlusif) + + +
– Malabsorption des vitamines liposolubles (A,D,E,K)
– Hypoprothrombinémie
– Acidose hyperchlorémique chez l’enfant
– Diminution de l’absorption des autres médicaments + + +
Résines chélatrices sels biliaires (3)
• Utiliser à dose progressive :
– 1 sachet de 4 gramme par jour
– Puis augmentation d’1 sachet par semaine
• Éviter association avec ac. biliaires anti-lithiasiques
• Respecter un délai de 2 h au moins avec la prise des :
–
–
–
–
AVK
Médicaments digitaliques
Contraceptifs oraux
Hormones thyroïdiennes
– ± autres médicaments
Ézétimibe (1)
• Mécanisme d’action
– Inhibition sélective absorption intestinale cholestérol
alimentaire, cholestérol biliaire et phytostérols niveau
bordure en brosse intestin grêle (transporteur NPC1L1).
– Pas effet sur absorption autres acides gras, TG, vitamines …
– Modulation indirecte de l’expression des LDL-R
• Pharmacocinétique
– Résorption digestive rapide
– Liaison protéine plasmatique 99%
– Glycuro-conjugaison intestinale et hépatique en dérivé actif
– Élimination biliaire (80%) et urinaire
Ézétimibe (2)
• Indications : Hypercholestérolémie en 2de intention
– Association avec statine
– Monothérapie si statine mal tolérée
• Effets indésirables :
– Troubles digestifs (diarrhée, constipation, flatulence …)
– Élévation des transaminases (3N) surtout en association
aux statines
– Myalgies
• Interactions :
– Fibrates (lithiases biliaires ?)
– Colestyramine (respecter délai 2 h)
– Ciclosporine ( AUC)
Acide nicotinique (NIASPAN®)
Vit. B3, mécanisme d’action connu depuis peu …
• Mécanisme d’action :
– Cible = récepteur nicotinique du tissu adipeux
– Effet : inhibition mobilisation des AG du tissu adipeux
• Indication : dyslipidémies mixtes
– Association aux statines si insuffisantes ou mal tolérées
• Effets indésirables :
– Bouffées vasomotrices ++ (+anti-prostaglandine = laropiprant)
– Hyperuricémie
Oméga-3
Huiles de poissons (MAXEPA, OMACOR…)
– Riches en ac. gras insaturés (de la série oméga 3)
  VLDL
– Efficacité : hypertriglycéridémie +++ (cholestérol +)
– Effet antiagrégant plaquettaire
– Bénéfice modeste au regard autres traitements
Conclusion
• Un vaste choix de médicaments
• Associations parfois possibles
• But principal = prévention cardio-vasculaire
• Place respective de chaque classe …