Transcript Etude du métabolisme cérébrale

Imagerie Fonctionnelle et Métabolique Cérébrale
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Le vieillissement cérébral normal et pathologique
Pr Pierre-Olivier Kotzki
Certificat optionnel: Imagerie métabolique et moléculaire
I- Introduction : définition du vieillissement cérébral
- Monde occidental : vieillissement continu de la population
- France : - 1900 47,5 ans
- 2000 80 ans
- 20 % de plus de
60 ans
4 Millions
2 Millions
2000
2040
- Pas de barrière nette entre vieillissement normal et pathologique
- Pas de définition du vieillissement cérébral « normal » : dépend
de la définition de la normalité.
- 3 types de lésions cérébrales dont l’incidence augmente avec l’âge :
- Atrophie cérébrale
- Pathologie cérébrovasculaire
- Lésions de la maladie d'Alzheimer
S’agit-il de lésion normales au sens statistique ou de la
conséquence d’affections fréquentes ?
Phase de Maturation : 0-20 ans
Diminution du taux de substance grise
Phase de Vieillissement : après 20 ans
- Perte neuronale d’environ 10% entre 20 et 100 ans
- Plasticité des neurones survivants : modification des
connections synaptiques
Imagerie métabolique et fonctionnelle :
- Outil d’évaluation du vieillissement cérébral normal
et pathologique
- Aide au diagnostique des affections dégénératives
(démences et syndromes parkinsonnien)
Normal
Démence de Type Alzheimer
II- Méthodologie
II-1 Rappel de physiologie
A- Aires Fonctionnelles de Broadmann
Organisation anatomique correspondant à une fonction particulière
II- Méthodologie
II-1 Rappel de physiologie
B- La neurotransmission
II-2 L’imagerie morphologique
Evaluation de l’atrophie cérébrale
IRM
TDM
Pas d’estimation de la fonction et du métabolisme
II-3 L’imagerie fonctionnelle et métabolique
• Les techniques isotopiques : PET et SPECT
– Imagerie de perfusion et des débits sanguins
cérébraux
– Imagerie de la Neurotransmission
• L’imagerie par Résonance Magnétique Nucléaire
- Imagerie de perfusion et de diffusion
- IRMf : séquences BOLD
De la recherche physiopathologique à l’exploration
de routine ?
• La Cartographie EEG
• La Magnétoencéphalographie
I-3a Les techniques isotopiques
SPECT : Single Photon Emission Computed Tomography
PET : Positron Emission Tomography ou TEP: Tomographie
par émission de positons
SPECT
PET
SPECT (TEMP)
PET (TEP)
 - Etude absolue de la perfusion (DSC) et de la
consommation en O2 :
- Traceurs TEP librement diffusible (franchit la BHE)
-
H215O
- 15O :
:
Clairance cérébrale dépendante
des Débit Sanguin Cérébraux (perfusion)
Consommation en O2
émetteur b+ T= 2mn
Extraction O2
Centres de recherche spécialisés
 - Etude absolue de la perfusion (DSC) :
- Traceurs SPECT librement diffusible (franchit la BHE)
- Clairance cérébrale dépendante des Débit Sanguin
Cérébraux
- 133Xe émetteur g T=5,25 j
DSC absolu : ml/mn/100g de tissus
-Administration du traceur (inhalation) et passage dans le tissu
cérébral
- Mesure de la radioctivité par détection externe. .
Soit C(t) l'évolution de la concentration radioactive en fonction
du temps :
2 exponentielles: débit sanguin de la
substance grise et de la substance blanche
Principe de Fick
DSC =
l Cmax
 C(t)dt
en ml/mn/100g de tissus
l: coefficient de partage tissulaire (rapport des solubilité
dans le plasma et les tissus
Normale : 60 ml/mn/100g
Substance blanche
20 ml/mn/100g
Substance grise
80 ml/mn/100g
Technique difficile à mettre en œuvre (détecteurs
Complexes et dédiés)
Peut également être déterminé
en TDM (Xe stable)
 - Etude du métabolisme cérébrale (TEP) :
- Etude de la consommation du glucose : 18Fluoro-DesoxyGlucose
OH
OH
O
O
H
OH
OH
OH
OH
D-Glucose
OH
GLUT
HEXOKINASE
G-6-P
GLYCOLYSE
O
OH
F
18Fluoro-Desoxy-Glucose
 - Etude relative de la perfusion et du métabolisme
(SPECT)
123Iodoamphétamine
Fixation proportionnelle au DSC
Redistribution non spécifique
99mTc-HexaMethylPropyleneAmineOxime
(Ceretec )
Lipophile
Faible poids moléculaire
Fixation proportionnelle au DSC
99mTc-Ethyl
Cysteinate Dimer ou ECD (Neurolite)
Lipophile
Faible poids moléculaire
Fixation proportionnelle au DSC
et au métabolisme cérébral
HMPAO et ECD : Sous-estimation des hauts débits
Influence de éthylisme, psychiatrie, toxicologie,
barbituriques
Réalisation pratique des examens
 Conditions d’injection du traceur (1) :
Les images reflètent le moment de l’injection
- Activité basale (majorité des cas)
 minimisation des stimulations :
- auditives
- visuelles
- nociceptives (perfusion)
- prémédication (enfant, sujet agité)
- Epreuves ou tests :
 conditions physiopathologiques :
- Test au Diamox : évaluation de la réserve
hémodynamique
- Epilepsie per-critique
- Test de Wada
- Test de stimulation sensori-motrice ou
cognitive
 Réalisation de l’examen :
- Acquisitions de l’ensemble du volume cérébral
- 15 à 40 mn
- Contention de la tête
 Reconstruction des coupes
- 3 plans de l’espace
- réorientation :
ligne CA-CP
plan temporal
P=H.X
X = H-1. P
SPECT (99mTc-ECD) : examen standard normal
Influence du plan d’orientation
SPECT (99mTc-ECD) : test au DIAMOX (acetazolamide)
Baseline
Post DIAMOX
Hôpital Pitié-Salpêtrière
 - Exploration de la neurotransmission
Principe : Imagerie des neurorecepteurs
Etude des variation des concentrations intrasynaptiques en
neurotransmetteurs :
- densité des récepteurs
- voies de la neurotransmission impliquées dans un
processus physiologique ou pathologique
Injection IV d’un ligand radiomarqué = substrat se liant à un
récepteur
- Agoniste: reproduit l’action du neurotransmetteur
endogène
- Antagoniste: empêche le neurotransmetteur endogène
d’induire sa propre réponse
Différentes classe de neurotransmetteurs
• Monoamines
• Catécholamines : dopamine, adrénaline, noradrénaline
• Sérotonine
• Histamine
• Acetylcholine
• Acides aminés :
• Excitateurs : glutamate, aspartate
• Inhibiteurs : glycine, GABA
• Bases puriques (adénosine, …)
• Peptides (opioîdes, …)
Ligands et récepteurs de la synapse dopaminergique
Transporteurs pré-synaptiques
®Datscan
Récepteurs post-synaptiques
Récepteurs
Ligands PET
Ligands SPECT
Dopaminergique D1
11
C-NNC
Dopaminergique D2
11
C-Raclopride
123
11
C-Méthylspipérone
123
I-BZM
I-Iodolisuride
123
Transporteur Dopamine
I-PE2I
123
I- FP-CIT
Synthèse Dopamine
18
Adrénergique
11
C-Métahydroxyephédrine
Histaminique D1
11
C-Doxepine
F-DOPA
123
Benzodiazépine
Sérotoninergique 5HT1a
I-Iomazenil
18
F-MPPF
11
I-p-MPPI
C-RTI
123
Transporteur Sérotonine
Cholinergique muscarinique
123
I-bCIT
18
F-FP-TZTP
123
I-IQNP
Ligand plasmatique
Ligand libre et non spécifique
k1
(1)
k2
(2)
Ligand lié spécifique
k3
(3)
k4
BHE
Modèle compartimental simplifié
Ligand libre et non spécifique : ligand non fixé ou fixé non
spécifiquement (protèines cytoplasmiques)
Ligand lié spécifique : ligand lié au récepteur étudié
Résolution du modèle : calcul des constantes
d’échanges, des volumes de chaque
compartiment et de la concentration en
récepteur en (3)
Difficile en
pratique
En pratique : détermination de la concentration en récepteur à
partir de l’index de Lassen et Inis : modèle enzymatique
Soit - Bmax concentration total en récepteur (libre et lié au ligand
en mole/g de tissu
- Kd la constante d’affinité du ligand pour le récepteur :
ka
[F]+[R] [B]
kd
[F] : concentration en ligand libre
[R] : concentration en récepteur libre
[B] : concentration en ligand spécifiquement fixé
[B]/[F]
B
1

(Bmax - B)
F Kd
Pente = 1/Kd
[B]
Soit BP : le potentiel de liaison
Bmax
BP 
Kd
Après simplification BP :
- correspond au rapport de la fixation
spécifique sur la fixation non spécifique
- peut être calculé à partir de région
d’intérêt sur l’image à l’équilibre

fixationstriatale - fixationoccipitale
BP 
fixationoccipitale
PK : Potentiel de liaison diminué
18F-Dopa
 - Exploration des plaques amyloïdes
Principe : Imagerie des plaques amyloïdes
- Fibrilles amyloïde : amas anormaux de protéines (IgG, apolipoprotéines,
Microglobuline, cystéine, …) se déposant dans les tissus
- Identification des plaques amyloîdes associées à la maladie d’Alzheimer
Ex : 11C-PIB
I-3b Les techniques par résonance magnétique
 - L’IRM de Perfusion et de Diffusion
– Perfusion : mesure indirecte du compartiment
sanguin cérébral
– Diffusion : mouvement de l’eau
 - L’IRM d’activation par séquence BOLD
Principe d’activation :
Débit Sanguin Cérébral : +50%
Consommation d’O2 :
+5%
Capillaire : Saturation en Oxygène et diminution
de la DésoxyHb
Augmentation de T2* par rapport au repos
Alternance repos-activation: paradygme d’activation
Analyse par Test de Student
L’IRM d’activation par séquence BOLD
Pr M Zanca et Pr P Coubes
Stimulation motrice
L’IRM d’activation par séquence BOLD
Stimulation auditive
Stimulation du nerf médian
21 et 100% O2
III Le vieillissement cérébral normal
III-1 Définition :
- Déclin mnésique graduel lié à l’âge
50% de plainte à 50 ans
66% de plainte à 75 ans
- Plainte exprimée par le patient lui-même clairement décrite
- Pas de corrélation avec les performances réelles
- Absence d’anomalie objective sur le plan cognitif
Nécessite souvent un bilan psychologique
Atrophie cérébrale
III-2 L’atrophie
Atrophie progressive à prédominance frontale
- Elargissement des sillons corticaux
- Perte de poids : 0,23% par ans après 50 ans
- Lobe frontal : 0,55% par an
- Elargissement ventriculaire
IRM : hypersignal substance blanche
SPECT (99mTc-ECD)
- IRM et TDM : atrophie cortico sous-cortical
- SPECT : 4 critères d’atrophie :
- Apparition d'une scissure inter-hémisphérique frontale
- Apparition d'autres scissures cérébrales
 “Perte cellulaire”
- Séparation des thalamus
- Séparation des noyaux caudés
 “Dilatation ventriculaire”
III-3 Modification fonctionnelles et métaboliques
 Etude du métabolisme cérébrale (18FDG) et des Débits
Sanguins cérébraux (H215O) en TEP
« Maintien d'un couplage étroit entre métabolisme et DSC
pendant le processus de vieillissement physiologique » :
2 types de comportements :
a- Structures cérébrales ne présentant pas de modifications
du métabolisme et des DSC
- Cervelet
- Substance blanche
- Noyaux gris centraux
b- Structures cérébrales présentant des modifications du
métabolisme et des DSC
- Substance grise :
- Réduction progressive et inconstante du DSC et du
métabolisme cortical global.
- Réduction préférentielle au niveau des région frontales.
- Hippocampes inchangés.
- Variabilité du métabolisme des lobes temporaux, pariétaux et
occipitaux dans une même classe d'âge et d'une décennie à
l'autre.
- Faible influence de l’atrophie sur le DSC.
 Etude de la perfusion cérébrale en SPECT (99mTc-HMPAO et
99mTc-ECD)
Pratique courante
Sujet jeune : Distribution symétrique et homogène des traceurs
de perfusion chez le sujet jeune
Sujet âgé :
Réduction globale de la perfusion corrélée à l’atrophie
cortico-sous-corticale
- Réduction de la perfusion frontale et augmentation des
indices d'asymétrie au profit de l’hémisphère D
III Le vieillissement pathologique : les démences dégénératives
Démence :
Atteinte des fonctions cognitives (tr mémoire à court et long
terme, désorientation temporo-spatiale) altérant progressivement:
- le comportement socio-familiale
- le comportement professionnel
Evolution inexorable vers
- l’aggravation des troubles cognitifs
- l’apparition de troubles psychiques (altération de la
pensée abstraite, altération du jugement,aphasie, apraxie,
agnosie)
- l’apparition de troubles du comportement
- l’apparition de troubles neurologiques
Perte d’autonomie
2 grands types :
- Démences vasculaire
- Démences dégénératives (60%)
Démences dégénératives :
- Maladie d’Alzheimer (75% des démences
dégénératives)
- Démences Fronto-temporales (10%)
- Démences à corps de Lewy (15%)
- Autres (rare) :
Aphasie Progessive Primaire
Atrophie Corticale Postérieure
Dégénérescence Cortico-Basale
Paralysie Supranucléaire Progressive
III-1 La Maladie d’Alzheimer (DTA)
•
Principaux signes :
1. Perte de mémoire progressive à début insidieux,
difficultés dans l’orientation spatiale et temporelle,
suivie par
2. Manque de mots, difficultés attentionnelles
3. Aphasie, apraxie
•
Il y a beaucoup de présentations différentes de la
MA, ce qui peut rendre le diagnostic difficile
•
Réduction de la perfusion corticale liés à :
- La perte cellulaire à l’origine de l’atrophie cérébrale
- La perturbation du métabolisme énergétique neuronal
- Phénomènes de désafférentation.
•
Topographie:
- cortex associatif temporal et pariétal bilatéral ou
unilatéral (G le plus souvent)
- cortex frontal touché tardivement
Normale
SPECT (99mTc-ECD)
DTA
•
Etendue de l’atteinte
Modérée
Importante
Sévère
•
Etat pré-démentiel
Trouble de mémoire isolé
Perfusion et importance de l’atteinte clinique
Groupe 1 : sujets normaux
Groupe 2 : troubles objectifs de mémoire liés à l’âge
Groupe 3 : DTA modéré (MMS > 15)
Groupe 4 : DTA sévère (MMS <15 )
72 ± 11 ans
1,00
Gr 1
0,90
Gr 2
Gr 3
0,80
Gr 4
0,70
0,60
0,50
0,40
frontal
pariétal
temporal ant
temporal
post
hippocampe
rCBF parie tal inde x initial
Corrélations avec l’évolution clinique
1 ,0 5
1
0 ,9 5
0 ,9
0 ,8 5
R=0,66 p<0,01
0 ,8
0 ,7 5
-6 0
-4 0
-2 0
0
D é c lin in te lle c tu e l (3 ,8 + -2 ,2 a n s )
(Keilp 1995 27 patients)
20
Vieillissement normal : 86 ans
Maladie d’Alzheimer
IRM : - Atrophie des hippocampes
- Hypersignaux de la substance blanche
Non spécifique
TEP 18FDG
TEP 18FDG
SPECT
TEMP
24 séries (12<N<128)
non comparatives
IRM
IRM
Y. Yuan (AJNR 2008)
“FDG-PET is a useful supplement to
current surveillance techniques,
with a predictive accuracy better
than that of SPECT or MR
imaging”
ISALP
Evaluer et comparer les performances diagnostiques de la
TEP au 18F-FDG et de la perfusion avec la TEMP au
99mTc-ECD au stade prodromal de la MA, dans une
population bien ciblée de patients présentant un risque
élevé de MA
TEP 18FDG
TEMP
III-2 Autres démences
 Démences frontales
- Changement progressif de personnalité ou du comportement
- Perte de la perception des émotions
- Mutisme ou désinhibition
- Troubles dans la génération de mots, la pensée
abstraite
- Troubles mnésiques d’apparition secondaire
- Réduction de la perfusion frontale et de la partie
antérieure des lobes temporaux
Démence Fronto Temporale
 Démences à corps de Lewi
- Clinique :
-Trouble cognitif et du comportement
- Hallucination
-Dépression
-Syndrome extra-pyramidal
- Réduction diffuse de la perfusion hémisphérique avec
atteinte occipitale (signe du fer à cheval)
Aphasie Primaire Progressive
Atrophie Corticale Postérieure
99mTc-HMPAO
IV- Les syndromes Parkinsoniens
- Ganglions de la base riche en substance noire (neuromélanine)
- Voie dopaminergique : - des ganglions de la base vers tête du
noyau caudé et putamen
- contrôle du mouvement musculaire
- Maladie de Parkinson : dégénérescence du système
dopaminergique
Syndromes Parkinsoniens
Akinésie
Hypertonie extrapyramidale
Tremblement de repos
Etiologie des syndromes Parkinsoniens
Maladie de Parkinson idiopathique (MPI)
Akinésie
Hypertonie extrapyramidale
Tremblement de repos
Atrophie MultiSystématisée (AMS)
Signes cérébelleux
+ Dysautonomie (urinaire, …)
Paralysie Supranucléaire Progressive (PSP)
Paralysie occulaire
+ Chutes et démence précoce
Dystonies dopa sensibles du sujet jeune
Mouvements involontaires
Attitude de contorsion
Type d’atteinte
Transporteur dopamine Récepteurs D1 Récepteurs D2
MPI
OUI
NON
NON
AMS
OUI
OUI
OUI
PSP
OUI
NON
OUI
Dystonie
Transporteur Dopamine :
MPI
123I-FPCIT
AMS
(DaTSCAN®)
PSP
Normal
Tremblement
essentiel
Ligand des Récepteurs D2 :
123IBZM
Syndrome Parkinsonien et Démences
DEMENCE A
CORPS DE LEWY
DIFFUS
SYNDROMES
PARKINSONIENS
DEGENERESCENCE
CORTICO-BASALE
PARALYSIE
SUPRANUCLEAIRE
PROGRESSIVE
Syndrome Parkinsonien et suivi thérapeutique ou greffe
tissulaire
Maladie de Parkinson et IRMf
Paradigmes d’activation impliquant la mémoire ou les
aires cortico-motrices
Role du striatum et des aires cortico-motrices (cortex
frontal, cortex préfrontal, aire motrice supplémentaire)
Amélioration sous Lévodopa
Joystick
ON/OFF :
Levodopa
Haslinger Brain 2001