Transcript les benzodiazepines

ANXIOLYTIQUES ET
HYPNOTIQUES
Dr. Hanène GHOZZI
Laboratoire de Pharmacologie
Faculté de Médecine de Sfax
INTRODUCTION
• Le recours aux médicaments pour l’anxiété
ou pour favoriser le sommeil est assez
répandu.
• BZD: principale classe utilisée.
• leur efficacité et sécurité lors d’un
traitement prolongé est surestimé
• Problèmes: de toxicité, d’abus, de tolérance
et de dépendance, avec toutes les BZD.
LES BENZODIAZEPINES
mécanisme d’action
• Fixation GABA:
–
–
–
–
GABA: Acide aminé inhibiteur majeur SNC
Augmentation conductance ClHyperpolarisation cellule post-synaptique
Diminution potentiels d’action
• Fixation BDZs (site allostérique):
– Augmente la fréquence d’ouverture canal Cl- en
présence du GABA
– Augmente Affinité et puissance
du GABA
– Mais pas son efficacité
maximale
GABAA
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacodynamiques
• 5 Effets BDZs:
– Anxiolytique
– Hypnotique (sédation)
– Anti-convulsivant
– Amnésie (antérograde)
– Myorelaxant
LES BENZODIAZEPINES
Hypnotiques
Anxiolytiques
Triazolam
(HALCION*) (3h)
Chlordiazepoxide
(LIBRIUM*)
Nitrazepam
(MOGADON*)
Clorazépate de K+
(TRANXENE*) (> 24h)
Flunitrazepam
(ROHYPNOL)
Clobazam URBANYL*
Loprazolam
(HAVLANE*)(8h)
Bromazépam LEXOMIL
Anticonvulsivants
Myorelaxants
Clonazepam
(RIVOTRIL*)
Tetrazepam
(MYOLASTAN)
Prazépam (> 24h)
LYSANXIA*
Oxazépam (SERESTA*)
Lorazepam TEMESTA*
Diazepam (VALIUM*)
Diazepam
Diazepam
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacodynamiques
Effet Sédatif ou hypnotique
• Loprazolam Havlane* : ½ vie intermédiaire (8h).
• résorption assez rapide => permet une induction
rapide du sommeil.
• BZD:
– raccourcissent le temps de latence du sommeil.
– diminuent stades III et IV du sommeil
– augmentent la durée totale du sommeil (augmentent le
stade II).
– et respectent relativement le sommeil paradoxal (SP)
•
Diminution de l’effet hypnotique au cours du
temps => phénomène de tolérance.
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacodynamiques
Effet Anxiolytique
• tranquillisants les plus actifs (thymoleptiques)
• effet est immédiat.
• présent en dehors de tout effet sédatif.
Effet Anticonvulsivant
• Cet effet est présent aux posologies moyennes
et fortes par voie (IM), (IV) ou rectale.
• Le diazépam est fréquemment utilisé dans la
crise convulsive.
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacodynamiques
Effet Myorelaxant
•
•
•
•
BZD: réduisent l’activité poly-synaptique.
Cet effet n’est présent qu’à forte posologie à
laquelle l’effet sédatif apparaît et contribue à
majorer l’effet myorelaxant
10 mg IV de Diazépam®.
Tetrazépam: Myolastam®.
Effet amnésiant
•
Utile en anesthésiologie
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacocinétiques
•
Les caractéristiques PK sont très variées et expliquent
les différences d’activité et d’utilisation en clinique.
•
La résorption orale est excellente et rapide (bonne
liposolubilité). Le pic plasmatique est de 1à 3 h.
•
Par voie rectale : la résorption est rapide mais irrégulière
•
Par voie IM : la résorption est irrégulière et plus lente
•
Par voie IV : voie d’urgence (anésthésiologie, état de
mal épileptique)
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacocinétiques
•
La biodisponibilité est de 80 à 95 %. Le métabolisme :
•
Certaines BZD : promédicaments:
•
–
Clorazepate (Tranxène ®) et prazepam (Lysanxia®):
–
complètement métabolisées avant d’atteindre la circulation
générale.
Certaines BZD : métabolites actifs de ½ beaucoup plus
longue.
–
•
Diazépam (Valium) et Clorazepate (Tranxène®):
métabolisés en N-desmethyldiazepam de ½ vie = 70h.
Certaines BZD: n’ont pas de métabolites
–
Lorazepam (Témesta ®) et l’oxazepam (Séresta®)
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacocinétiques
•
La diffusion: traversent (BHE), le placenta et le lait
maternel.
•
•
•
•
½ vie ultracourte (1h30-3h) :
– Triazolam (Halcion*)
½ vie courte (6 à 8h):
– Loprazolam (Havlane*)
½ vie intermédiaire 10 – 24h :
– Lorazepam(Temesta*) – Bromazepam (Lexomil*)
½ vie longue : > 24h :
– Prazepam (Lysanxia*) – Clorazepate ( Tranxène )–
(Valuim*). (½ vie a peu de signification)
LES BENZODIAZEPINES
Propriétés pharmacocinétiques
•
On utilise comme hypnotique une BZD de ½ vie courte
pour éviter le problème d’accumulation et l’effet résiduel
•
et comme anxiolytique une BZD à ½ vie longue car
dans ce dernier cas le médicament doit être actif durant
le nycthémère.
•
L’élimination est essentiellement rénale sous forme de
métabolites inactifs.
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Effets indésirables
•
Peu toxiques. doses provoquant des intoxications sont
très supérieures aux doses thérapeutiques.
•
Aux doses thérapeutiques elles peuvent entraîner:
–
Somnolence
–
Amnésie antérograde
–
Troubles du comportement ; excitation
–
Hypotonie musculaire
–
Phénomène de dépendance : après traitement prolongé qui
rend le sevrage difficile.
•
Le syndrome de sevrage se manifeste par les signes
suivants :
–
anxiété, insomnie, céphalée, nausées, vomissements...
LES BENZODIAZEPINES
Effets indésirables
•
Pour éviter syndrome de sevrage
– ne pas prescrire une BZD plus de 3 à 4 mois sans
pratiquer de fenêtre thérapeutique.
– pratiquer une diminution progressive de la posologie
sur plusieurs jours.
•
Autres :
– éruption cutanée
– dépression respiratoire (injection IV rapide)
– échappement thérapeutique (Tolérance)
LES BENZODIAZEPINES
Intoxication
• Lors d’un surdosage:
– les BZD entraînent une dépression
respiratoire.
• Leur antagoniste : ANEXATE*(flumazénil)
LES BENZODIAZEPINES
Contre indications et Précaution d’emploi
•
•
Les BZD sont contre indiquées
–
Myasthénie
–
Insuffisance respiratoire
–
Allergie aux BZD
Des précautions sont nécessaire
–
Femme allaitante
–
Conducteurs de véhicules et Utilisateurs de
machine
–
Insuffisance hépatique ou rénale
AUTRES HYPNOTIQUES
Nouveaux hypnotiques
Zopiclone : IMOVANE* (1987)
–
chimiquement différente des BZD
–
Mais se fixe sur le même récepteur des BZD.
–
Engendre un sommeil para-physiologique avec moins
de sédation résiduelle.
–
EI : sensation ébrieuse (perte de l’équilibre), amnésie,
syndrome de sevrage
–
Demi vie plasmatique est de 5 à 6 h
Zolipidem : STILNOX*
–
entraîne un sommeil paraphysiologique.
AUTRES HYPNOTIQUES
Divers hypnotiques
Barbituriques :
– Délaissés: problème d’interactions
médicamenteuses
Antihistaminiques de 1ere génération :
– THERALENE*(alimémazine)
PHENERGAN*(prométhazine)
ATARAX*(hydroxyzine)
– Ils sont utilisés surtout chez l’enfant.
AUTRES HYPNOTIQUES
Divers hypnotiques
Neuroleptiques sédatifs (NLP) :
– NOZINON* (lévomépromazine)
LARGACTIL*(chlorpromazine) à faible dose
Antidépresseurs sédatifs :
– ATHYMIL* (miansérine)
– LUDIOMIL*(maprotiline)
L’hypnotique idéal serait une
substance qui
•
Augmente la quantité de sommeil et améliore sa qualité
(sommeil paraphysiologique).
•
Améliore le bien être et les performances diurnes.
•
Possède une durée d’action correspondant aux besoins
en sommeil.
•
Entraîne le moins d’EI possibles.
•
N’entraîne ni pharmacodépendance ni syndrome de
sevrage.
•
Durée traitement: doit être limitée (7 – 40j)
AUTRES ANXIOLYTIQUES
Carbamates : Méprobamate : EQUANIL*
Alpidem : ANANXYL*
–
se fixe sur récepteur GABA. retiré du marché (toxicité
hépatique).
Buspirone : BUSPAR*
–
–
–
–
–
agit sur R 5 HT1 A et entraîne une diminution du tonus
sérotoninergique.
n’est pas anti-convulsivant, ni myorelaxant.
engendre une sédation moins importante sans
phénomène de dépendance.
Le délai d’action est tardif supérieur à une semaine.
EI: tachycardie, palpitation, agitation, troubles gastrointestinaux et des paresthésies.
CONCLUSION
•
Les BZD sont parmi les anxiolytiques les
plus utilisés du fait d’une meilleure efficacité
et d’une bonne tolérance.
•
Néanmoins, il faut limiter la durée de leur
prescription afin d’éviter le risque de
tolérance et de dépendance.