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La résistance des bactéries
aux antibiotiques
Eugen Ciobanu
Clinique François 1er Saint Dizier
Groupe Courlancy
La résistance des bactéries
aux antibiotiques
Généralités

Bactéries

Antibiotiques
La résistance aux antibiotiques

Stratagèmes, mécanismes moléculaires

Support génétique

Origine et diffusion
Bactéries
« Procaryotes » : organismes les plus nombreux sur
terre, 99% biomasse; génome haploïde
 Les bactéries d’intérêt médical (pathogènes)
rentrent dans une classification simple basée sur leur
forme, la coloration de Gram, et leur métabolisme
respiratoire
 Les pathogènes ne représentent qu’une faible partie
des espèces bactériennes
 La structure des bactéries permet la compréhension
de leurs caractères physiologiques

Bactéries

La capsule

La paroi cellulaire
La membrane
cytoplasmique

Chromosome: ADN
double brin unique
circulaire; génome haploïde
 Plasmides: ADN circulaire
 Ribosomes: ARN
→synthèse protéines

Bactéries
Dans l'écosystème - deux phénomènes :
 environnement hostile
 compétition entre microorganismes
Mécanismes de survie:
 mécanismes de résistance au milieu
 production « d’antibiotiques » → les principaux
groupes d’antibiotiques: naturels (bactéries,
champignons);
 production « d’antidotes »
Antibiotiques - définition
• Substances à l'origine naturelles, ensuite
hémi-synthétiques ou synthétiques
• Suffisamment bien tolérées pour être
administrées au patient
• Bactériostatiques ou bactéricides aux
concentrations thérapeutiques
• Les antibiotiques et la résistance aux
antibiotiques sont contemporains des
premières bactéries
Antibiotiques – mécanismes
d’action (cibles)
Antibiotiques – conditions d’action
posséder une cible bactérienne spécifique
y accéder sous forme active
interagir efficacement avec la cible, en
l’inactivant
Si l’une de ces conditions n’est pas remplie,
la bactérie est résistante à l’antibiotique
Résistance naturelle
Existence d'un ou plusieurs mécanismes de
résistance innés, donc propres à l'espèce.
Elle permet de définir le spectre clinique d'un
antibiotique.
Exemples de résistances naturelles
- mycoplasmes et ß-lactamines: cible absente
- P. aeruginosa et amoxicilline: inactivation
- bactéries à Gram négatif et vancomycine: cible
inaccessible
Résistance acquise
Acquisition d'un mécanisme de résistance
pour une souche d'une espèce
habituellement sensible
Stratagèmes:
• Le désarmement: rendre inoffensif l’antibiotique
en l’inactivant
• Le blindage: empêcher l’accès de l’antibiotique
à sa cible
• Le camouflage: modifier la cible pour qu’elle ne
soit plus reconnue par l’antibiotique
Résistance acquise
Depuis la révolution
« antibiotiques » en
thérapeutique, la
résistance acquise avait
été remarquée, mais
l’incidence: faible
A présent: l’identification
seule d’une souche ne
suffit plus: utilité de
l’antibiogramme
Le « désarmement »
Production d’enzymes d’inactivation
Production de bêta-lactamases (pénicillines,
céphalosporines, carbapénème)
Enzymes: pénicillinases, bêta-lactamases à spectre élargi,
bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) résistantes aux
inhibiteurs, carbapénémases
Exemples:
• Résistance des staphylocoques à la pénicilline G
• Résistance des entérobactéries aux bêta-lactamines
(entérobactéries BLSE)
• Klebsiella pneumoniae résistante au carbapénème
Le « blindage »
Modification de la structure des porines
L'efflux actif: synthèse d'une « pompe »
Le « blindage »
Le « blindage »
Modification de la structure des porines
Résistance acquise de Pseudomonas aeruginosa à la
ticarcilline, aux carbapénèmes, aux fluoroquinolones
L'efflux actif: synthèse d'une « pompe »
Résistance du pneumocoque aux fluoroquinolones
Résistance de P. aeruginosa aux fluoroquinolones
Le « camouflage »
Modification de la cible
de l’antibiotique
Diminution de l’affinité pour
les bêta-lactamines
(Streptococcus
pneumoniae)
Synthèse de nouvelles
« cibles » (« leurres »)
résistantes aux toutes les
béta-lactamines
(Staphylococcus aureus)
Mécanismes moléculaires
Trois mécanismes de base:
• Production d’enzymes d’inactivation
• Modification de la perméabilité
(mécanisme passif ou actif)
• Modification de la cible de l’antibiotique
Une espèce bactérienne peut posséder
plusieurs mécanismes concomitants
Support génétique
Le capital génétique de la bactérie:

Chromosome

ADN extra chromosomiques (plasmides,
transposons, intégrons..)
Variabilité au sein des espèces bactériennes:
l'apparition d’un ou plusieurs nouveaux
caractères:

Mutations

Transfert de gènes entre bactéries
Résistance chromosomique
• Mutation spontanée de gènes préexistants. Ces
mutations sont rares (fréquence = 10-5 à 10-9),
mais leur taux est stable
• L’antibiotique n’est pas mutagène mais il
sélectionne les mutants présents (existants
dans toute population)
• Elles sont héréditaires, mais non transmissibles
en dehors de la descendance – transmission
verticale
• Mono résistance: risque de créer une nouvelle
population résistante - intérêt de l’association
des antibiotiques
Pression antibiotique
Résistance chromosomique
Traitement antituberculeux:
Mycobacterium tuberculosis: fréquence de mutants
résistants:
Streptomycine: 10-5 à10-6
Isoniazide: 10-6
Rifampicine: 10-7 à 10-8
Association d’antibiotiques: baisse de la probabilité de
mutants résistants:
Isoniazide + Rifampicine: 10-6 x 10-7 = 10-13
(1/10 000 000 000 000)
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
Certaines bactéries possèdent des gènes de résistance qui
sont portés par des éléments génétiques mobiles:
- plasmides
- transposons
Ils encodent de nouvelles molécules responsables
 d’une inactivation de l'antibiotique (ex. beta-lactamases)
 d’un efflux de l'antibiotique
 d’une altération ou une substitution de la cible de
l'antibiotique
Ces éléments sont conjugatifs (mobilisables) et
permettent une dissémination de la résistance
(« contagieuse »)
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
Chromosome
Plasmide
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
L’antibiotique ne fait que sélectionner les
bactéries porteuse de ces gènes
La résistance est transmise:
 aux cellules filles: transfert vertical
 à des populations proches ou éloignées:
transfert horizontal
Il s’agit souvent de multirésistance
L’utilisation d’un seul antibiotique sélectionne des
bactéries qui ne sont pas contresélectionnées en l’absence de l’antibiotique
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
Quelques exemples de gènes de résistance
acquis :
- pénicillinases de S. aureus, de E. coli, de
P. aeruginosa …
- résistance à la vancomycine des
entérocoques et de S. aureus
- pompes d’efflux (cyclines,
chloramphénicol, quinolones)
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes





Patient porteur ERV (ERG) + infection à
Staphylococcus aureus Méticilline-R (SAMR)
Si traitement: Vancomycine → colonisation
massive avec ERV
ERV + SAMR - transfert plasmidique de
résistance:
Staphylococcus aureus vanco-résistant =
Impasse thérapeutique!
Origine et diffusion des
résistances
Toute exposition aux antibiotiques produit
l’émergence de résistances, y compris les
traitements réussis sur le plan clinique!
Mais le phénomène de la résistance est
amplifié par:
 l’usage de doses trop faibles
 l’usage sur une durée trop courte (moins de 8
jours)
 ou trop longue
La "multi résistance"
Il est d’usage de parler de multirésistance
face à "une bactérie qui, du fait de
l'accumulation de résistances naturelles ou
acquises, n'est plus sensible qu’à un petit
nombre d'antibiotiques habituellement actifs
en thérapeutique"
Au total, ce terme s’emploie habituellement
pour une bactérie qui pose un problème de
ressource thérapeutique.
La "multi résistance"
Contexte aujourd’hui:
 taux élevés de multirésistance
 progression de la multirésistance
 peu de nouveaux antibiotiques
Concerne:
• espèces impliquées dans les infections acquises à
l’hôpital comme Staphylococcus aureus mais aussi
• espèces bactériennes responsables d’infections
communautaires comme Streptococcus pneumoniae.
 Menace réelle pour l’avenir
 Enjeu majeur de santé publique
La "multi résistance"
Les deux déterminants de l’émergence et de la
diffusion de la résistance:
l’exposition aux antibiotiques
(mésusage et sur usage)
la transmission interindividuelle des
souches résistantes
Il convient donc d’agir sur ces 2 aspects :
bon usage des antibiotiques et
lutte contre les transmissions
croisées