Transcript ppt - Resclin-Champagne

La résistance des bactéries
aux antibiotiques
Eugen Ciobanu, responsable qualité EOHH
Clinique François 1er
51100 Saint-Dizier
Resclin Champagne-Ardenne - 15ème JRAF 30 novembre 2010
La résistance des bactéries
aux antibiotiques
Généralités

Bactéries

Antibiotiques
La résistance aux antibiotiques

Stratagèmes, mécanismes moléculaires

Support génétique

Origine et diffusion
Bactéries
« Procaryotes » : organismes les plus nombreux sur
terre, 99% biomasse
 La plupart des bactéries d’intérêt médical
(pathogènes) rentrent dans une classification simple
basée sur leur forme, la coloration de Gram, et leur
métabolisme respiratoire (aérobie ou anaérobie)
 Les pathogènes ne représentent qu’une faible partie
des espèces bactériennes
 La structure des bactéries permet la compréhension
de leurs caractères physiologiques

Bactéries

La capsule

La paroi cellulaire
La membrane
cytoplasmique

Chromosome: ADN
double brin unique
circulaire; génome haploïde
 Plasmides: ADN circulaire
 Ribosomes: ARN
→synthèse protéines

Bactéries
Dans l'écosystème - deux phénomènes :
 compétition entre microorganismes
 environnement hostile
Mécanismes de survie:
 production « d’antibiotiques » → les principaux
groupes d’antibiotiques: naturels (bactéries,
champignons);
 mécanismes de résistance au milieu et aux
antibiotiques
Antibiotiques - définition
• Substances à l'origine naturelles, ensuite
hémi-synthétiques ou synthétiques
• Suffisamment bien tolérées pour être
administrées au patient
• Bactériostatiques ou bactéricides aux
concentrations thérapeutiques
• Les antibiotiques et la résistance aux
antibiotiques sont contemporains des
premières bactéries
Antibiotiques – mécanismes
d’action (cibles)
Antibiotiques – conditions d’action
- posséder une cible bactérienne spécifique
- y accéder sous forme active
- interagir efficacement avec la cible, en
l’inactivant
Si l’une de ces conditions n’est pas remplie,
la bactérie est résistante à l’antibiotique
Résistance naturelle
Existence d'un ou plusieurs mécanismes de
résistance innés, donc propres à l'espèce.
Elle permet de définir le spectre clinique d'un
antibiotique.
Exemples de résistances naturelles
- mycoplasmes et ß-lactamines: cible absente (paroi)
- P. aeruginosa et amoxicilline: inactivation
- bactéries à Gram négatif et vancomycine: cible
inaccessible
Résistance acquise
Acquisition d'un mécanisme de résistance
pour une souche d'une espèce
habituellement sensible
Stratagèmes:
• Le désarmement: rendre inoffensif l’antibiotique
en l’inactivant
• Le blindage: empêcher l’accès de l’antibiotique
à sa cible
• Le camouflage: modifier la cible pour qu’elle ne
soit plus reconnue par l’antibiotique
Résistance acquise
Depuis la révolution « antibiotiques »
en thérapeutique, la résistance
acquise avait été remarquée, mais
l’incidence: faible
A présent: l’identification seule d’une
souche ne suffit plus: utilité de
l’antibiogramme
Le « désarmement »
Production d’enzymes d’inactivation
Production de bêta-lactamases (pénicillines,
céphalosporines)
Enzymes: pénicillinases, bêta-lactamases à spectre élargi,
bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE), bêtalactamases à spectre étendu (BLSE) résistantes aux
inhibiteurs
Résistance des staphylocoques à la pénicilline G
Résistance des entérobactéries aux bêta-lactamines
(entérobactéries BLSE)
Le « blindage »
1. Modification de la structure des porines
2. L'efflux actif: synthèse d'une « pompe »
Le « blindage »
Modification des porines
Efflux actif
Le « blindage »
Modification de la structure des porines
Résistance acquise de Pseudomonas aeruginosa à la
ticarcilline, aux carbapénèmes, aux fluoroquinolones
L'efflux actif: synthèse d'une « pompe »
Résistance du pneumocoque aux fluoroquinolones
Résistance de P. aeruginosa aux fluoroquinolones
Le « camouflage »
Modification de la cible
de l’antibiotique
Diminution de l’affinité pour
les bêta-lactamines
(Streptococcus
pneumoniae)
Synthèse de nouvelles
« cibles » résistantes à
toutes les bétalactamines
(Staphylococcus aureus)
Mécanismes moléculaires
Trois mécanismes de base:
Production d’enzymes d’inactivation
Modification de la perméabilité (mécanisme
passif ou actif)
Modification de la cible de l’antibiotique
Une espèce bactérienne peut posséder
plusieurs mécanismes concomitents
Support génétique
Le capital génétique de la bactérie:

Chromosome

ADN extra chromosomiques (plasmides,
transposons, intégrons..)
Variabilité au sein des espèces bactériennes:
l'apparition d’un ou plusieurs nouveaux
caractères:

Mutations

Transfert de gènes entre bactéries
Résistance chromosomique
• Mutation de gènes préexistants. Ces mutations sont
rares (fréquence = 10-5 à 10-9), mais leur taux est stable
• L’antibiotique n’est pas mutagène mais il sélectionne
les mutants présents (existants dans toute population)
• Elles sont héréditaires, mais non transmissibles en
dehors de la descendance – transmission verticale
• Mono résistance: risque de créer une nouvelle
population résistante - intérêt de l’association des
antibiotiques
Résistance chromosomique
Traitement antituberculeux:
Mycobacterium tuberculosis: fréquence de mutants
résistants
Streptomycine: 10-5 à10-6
Isoniazide: 10-6
Rifampicine: 10-7 à 10-8
Association d’antibiotiques: baisse de la fréquence de
mutants résistants
Isoniazide + Rifampicine: 10-6
x 10-7 = 10-13
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
Certaines bactéries possèdent des gènes de résistance qui
sont portés par des éléments génétiques mobiles
(ADN):
- Plasmides
- Transposons
Ils codent pour de nouvelles molécules responsables:
 d’une inactivation de l'antibiotique (ex. beta-lactamases)
 d’un efflux de l'antibiotique
 d’une altération ou une substitution de la cible de
l'antibiotique
Ces éléments sont mobilisables et permettent une
dissémination de la résistance (« contagieuse »)
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes
Chromosome
Plasmide
Résistance plasmidique: acquisition
de gènes
L’antibiotique ne fait que sélectionner les bactéries
porteuse de ces gènes
La résistance est transmise:
 aux cellules filles: transfert vertical
 à des espèces proches ou éloignées: transfert
horizontal
Il s’agit souvent de multirésistance
L’utilisation d’un seul antibiotique sélectionne des bactéries
résistantes à plusieurs antibiotiques (les gènes de
résistance étant portés sur le même plasmide).
Résistance plasmidique: acquisition
de gènes
Quelques exemples de gènes de résistance
acquis :
- pénicillinases de S. aureus, de E. coli, de
P. aeruginosa …
- résistance à la vancomycine des
entérocoques et de S. aureus
- résistance aux macrolides
- pompes d’efflux (cyclines,
chloramphénicol, quinolones)
Résistance plasmidique:
acquisition de gènes





Patient porteur ERV (ERG) + infection à
Staphylocoque doré Méticilline-R
Traitement: Vancomycine → colonisation
massive avec ERV
ERV + SAMR - transfert de résistance:
Staphylocoque doré vanco-résistant =
Impasse thérapeutique!
Origine et diffusion des résistances
Toute exposition aux antibiotiques produit
l’émergence de résistances, y compris les
traitements réussis!
Mais le phénomène de la résistance est
amplifié par:
 l’usage de doses trop faibles
 l’usage sur une durée trop courte (moins de 8
jours)
 ou trop longues
La "multi résistance"
Il n’existe pas une définition univoque.
Il est d’usage de parler de multirésistance face à "une
bactérie qui, du fait de l'accumulation de résistances
naturelles ou acquises, n'est plus sensible qu’à un
petit nombre d'antibiotiques habituellement actifs en
thérapeutique"
Au total, ce terme s’emploie habituellement pour une
bactérie qui pose un problème de ressource
thérapeutique.
La "multi résistance"
Contexte aujourd’hui:
 taux élevés de multirésistance de certaines espèces
 progression de la multirésistance
 absence de réelles perspectives de découverte de
nouveaux antibiotiques
Concerne:
• espèces plutôt impliquées dans les infections acquises
à l’hôpital comme Staphylococcus aureus mais aussi
• espèces bactériennes plutôt responsables d’infections
communautaires comme Streptococcus pneumoniae.
 Menace réelle pour l’avenir
 Enjeu majeur de santé publique
La "multi résistance"
Les deux déterminants de l’émergence et de la
diffusion de la résistance bactérienne aux
antibiotiques :
• l’exposition de la population aux antibiotiques
• la transmission interindividuelle des souches
résistantes
Il convient donc d’agir sur ces 2 aspects :
 bon usage des antibiotiques et
 lutte contre les transmissions croisées