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TRITHERAPIE DE L’HÉPATITE C Patrick Marcellin Trithérapie - Le concept - La trithérapie chez le patient « naif » - La trithérapie chez le patient « en échec » - La résistance - La tolérance - Perspectives… TRITHERAPIE Anti-protéase IFN PEG RBV TRITHERAPIE Anti-protéase Effet anti-viral IFN PEG Effet anti-viral RBV Effet anti-viral? Trithérapie - Le concept - La trithérapie chez le patient « naif » - La trithérapie chez le patient « en échec » - La résistance - La tolérance - Perspectives… Advance: Telaprevir Naïfs, Génotype 1 N = 350 Peg-IFN2a + RBV Suivi Suivi Pas de eRVR N = 350 Suivi Peg-IFN2a + RBV TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a + RBV Pas de eRVR TVR750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV Peg-IFN2a Suivi + RBV Peg-IFN2a + RBV N = 350 Suivi *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 0 8 12 24 36 Semaines de traitement 48 60 72 Advance: RVS Delta= 31% % Jacobson et al. NEJM 2011 Advance % Jacobson et al. NEJM 2011 TRITHERAPIE (Telaprevir) en fonction de la fréquence (2 ou 3 /jour) et du type d’IFN PEG q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b n/N = Marcellin et al. Gastroenterology 2011 RVS chez les malades avec RVR q8h; alfa-2a Patients with SVR (%) 100 91 q8h; alfa-2b 93 q12h; alfa-2a 91 q12h; alfa-2b 92 80 60 40 20 0 n/N = 29/32 27/29 30/33 RVR = rapid virologic response=undetectable HCV RNA at Week 4 24/26 N > 1000 Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV Pas de eRVR PegIFN2b + RBV eRVR Sprint-2: Boceprevir Naïfs, Génotype 1 Suivi Peg-IFN2b + RBV Suivi Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV PegIFN2b + RBV Suivi Peg-IFN2b + RBV Suivi *eRVR = ARN du VHC indétectable à S8 et S24 0 4 12 24 28 36 Semaines de traitement 48 60 72 SPRINT 2: RVS Delta= 28% 100 % Patients 80 63 66 60 40 38 20 0 PR48 BOC TGR BOC/PR48 Poordad et al. NEJM 2011 SPRINT 2 RVS par ethnie 100 100 % Patients 60 71 42 40 20 0 80 % Patients 70 80 47 60 40 53 26 20 125/297 211/303 213/299 PR48 TGR BOC/PR48 Non Afro-américains 0 12/47 22/47 29/55 PR48 TGR BOC/PR48 Afro-américains RVS chez les patients caucasiens selon la réponse à S4 de la lead in phase 100 82 82 RVS (%) 80 60 52 39 40 29 20 5 0 121/234 3/62 48 P/R 187/228 21/73 BOC TGR 178/218 31/79 BOC/PR48 Baisse ≥1 log10 de l’ARN-VHC par rapport à J0 Baisse <1 log10 de l’ARN-VHC par rapport à J0 RVS chez les patients caucasiens selon la réponse à S8 100 91 89 86 RVS (%) 80 60 43 37 40 31 20 48/56 73/233 170/190 38/104 166/182 44/102 0 48 P/R BOC TGR ARN-VHC Indétectable à S8 ARN VHC Détectable à S8 BOC/PR48 Trithérapie - Le concept - La trithérapie chez le patient « naif » - La trithérapie chez le patient « en échec » - La résistance - La tolérance - Perspectives… Realize: Telaprevir Rechuteurs, répondeurs partiels, répondeurs nuls N = 260 TVR 750 mg q8h + Peg-IFN2a + RBV N = 260 Peg- TVR 750 mg q8h IFN2a + Peg-IFN2a + RBV + RBV Peg-IFN2a + RBV Suivi Peg-IFN2a + RBV Suivi Peg-IFN2a + RBV N = 130 Suivi *eRVR = ARN du VHC indétectable à S4 et S12 0 4 12 24 28 36 Semaines de traitement 48 60 72 REALIZE: RVS Répondeurs partiels Répondeurs nuls SVR (%) Rechuteurs T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV N = 375 PegIFN2b + RBV Pas de eRVR eRVR RESPOND-2 : Boceprevir, Rechuteurs, répondeurs partiels PegIFN2b + RBV Suivi Suivi Boceprevir 800 mg tid + Peg-IFN2b + RBV PegIFN2b + RBV Suivi Peg-IFN2b + RBV Suivi *eRVR = ARN-VHC indétectable à S8 et S12 de traitement) 0 4 12 24 36 Semaines de traitement 48 60 72 RVS RVS (%) Rechuteurs Répondeurs partiels 90 69 75 75 52 60 40 45 30 29 7 15 0 PR48 BOC TGR BOC/PR48 PR48 BOC TGR BOC/PR48 RESPOND 2 100 100 80 80 60 20 0 34 33 40 0 SVR (%) SVR (%) RVS selon la réponse à S4 de la Lead in phase 79 73 60 40 25 20 0/12 15/46 PR48 BOC TGR 15/44 BOC/PR48 Baisse <1 log 17/67 80/110 90/114 PR48 BOC TGR BOC/PR48 0 Baisse ≥ 1 log Trithérapie - Le concept - La trithérapie chez le patient « naif » - La trithérapie chez le patient « en échec » - La résistance - La tolérance - Perspectives… Résistance Anti-protéase sensible sensible résistant résistant PEG+Riba Inhibiteurs de protéase: des mutations croisées * Mutations associées à la resistance in vitro mais jamais décrites chez des patients à ce jour ** Mutations associées à la resistance in vitro C. Sarrazin and Zeuzem S. Gastroenterology. 2010; 138: 447-462. Mutation de résistance au bocéprevir : persistance après l’arret traitement Taux cumulatif de retour au virus sauvage Par type de résistance au bocéprévir (%) Taux de retour au virus sauvage selon le type de résistance au Bocéprévir 100 80 60 40 V36M T54S 20 R155K toute mutation 0 0 0,5 1 1,5 2 Années après la fin du traitement EASL 2010 – Vierling et al La résistance aux antiviraux n’a probablement pas de conséquence à long terme dans l’hépatite chronique C HepDart 2011 Trithérapie - Le concept - La trithérapie chez le patient « naif » - La trithérapie chez le patient « en échec » - La résistance - La tolérance - Perspectives… Tolérance Telaprevir Boceprevir Rash (37%) (Sévère 7%) Anémie x 2 (50%) Anémie Dysgueusie Arrêts pour ES: 13 – 20% Arrêts pour ES: 9-19% M Suivi de l’observance thérapeutique • La dose de l’antiprotéase ne doit jamais être diminuée. • En trithérapie, il est impératif de respecter la durée du traitement prescrite. Position AFEF Nouveaux traitements : nouvelles contraintes 1 injection SC PegIFN /sem 8H + snack 8H + snack Télaprévir 7h 15h 23h 8H + snack 8H + snack Bocéprévir Ribavirine De 11 à 18 cp par jour Gestion de l’anémie • Si l’anémie survient alors que la virémie est encore détectable, la dose de ribavirine doit probablement être maintenue. L’EPO peut être prescrite selon les recommandations du PTT et ceci jusqu’à négativation de l’ARN. • Si l’anémie survient alors que la virémie est indétectable, la dose de ribavirine peut être diminuée. Dans cette situation l’utilisation de l’EPO devra être discutée au cas par cas. Position AFEF Effets secondaires cutanés • Sous télaprévir, l’avis d’un dermatologue est nécessaire à partir de lésions cutanées de grade 2. • Sous télaprévir, des lésions cutanées sévères (Dress syndrome ou Stevens-Johnson) sont possibles et doivent être reconnues précocement. Elles imposent l’arrêt immédiat de la trithérapie et une hospitalisation en urgence. Position AFEF Rash sévère avec le télaprévir Pr A. Tran Dr R. Truchi Pr V De Ledinghen Interactions médicamenteuses • L’analyse exhaustive des traitements associés est nécessaire pour éviter des interactions dangereuses portant principalement sur les CYP3As (particulièrement certains antiarythmiques). www.hep-druginteractions.org Position AFEF Traiter ou ne pas Traiter ? Fibrose F3-F4 Facteurs de fibrose + Chance de réponse +++ Risque d’effets II +/Compliance + Motivation + OUI Fibrose F0-F1 Facteurs de fibrose Chance de réponse +/Risque d’effets II ++ Compliance Motivation +/- NON Bi ou Tri ? Chance de guérison 40% Bilan pré-TX + Surveillance clinique + Risque d’effets II ++ Compliance + Motivation ++ Bi Chance de guérison 70% (+30%) Bilan pré-TX +++ Surveillance clinique +++ Risque d’effets II +++ Compliance +++ Motivation +++ Tri Conclusions • La trithérapie actuelle est le traitement de référence de l’HCC de génotype 1. • Elle permet un gain de RVS de 30 % (naifs) à 50% (rechuteurs). • Réduction de la durée du traitement à 6 mois chez la majorité des patients. • Peu ou pas de données dans les populations particulières: coinfectés VIH, cirrhotiques, greffés…. En pratique … • Evaluation complète avant traitement (interactions médicamenteuses) • Gestion des effets secondaires: suivi précoce +++ • Observance: prise toutes les 8 heures (telaprevir) • Risque de résistance: – Nouvelles règles d’arrêt de traitement: • si virémie positive à S4 • si rebond > 1log Trithérapie - Le concept - La trithérapie chez le patient « naif » - La trithérapie chez le patient « en échec » - La résistance - La tolérance - Perspectives… Le traitement idéal… Efficacité Couverture pangénotypique Absence de Résistance Perspectives: combinaisons d’antiviraux Anti-protéase Anti-polymérase NUCs Anti-NS5A PERSPECTIVAS L’AVENIR? Traitement PERSPECTIVAS court, oral, sans IFN ni RBV Bien toléré avec 100% de guérison RESPOND 2 RVS selon la réponse à S8 100 100 88 86 RVS (%) 80 60 43 40 40 20 0 12 7/7 8/65 PR48 64/74 29/72 BOC TGR 74/84 30/70 BOC/PR48 ARN-VHC indétectable à la semaine 8 ARN-VHC détectable à la semaine 8 RVS chez les patients ARN-VHC indétectable entre S8 et S24 97 100 96 90 90 80 80 RVS (%) RVS (%) 100 RVS chez les patients ARN-VHC détectable entre S8 et S24 70 60 50 74 74 52/70 48/65 BOC TGR BOC/PR48 70 60 143/147 137/142 BOC TGR BOC/PR48 50 RESPOND 2 RVS en fonction du score de fibrose F0/F1/F2 100 F3/F4 90 80 66 RVS % 70 68 68 60 50 44 40 30 23 20 13 10 0 61 117 119 15 32 31 PR48 BOC TGR BOC/PR48 PR48 BOC TGR BOC/PR48 Bruno S et al, EASL March 30–April 3, 2011; Abstract 007. Victrelis® (Boceprevir) : Schémas thérapeutiques de l’AMM chez les patients VHC G1 S0 S4 S8 S12* S24* S28 S36 S48 ARN-VHC indétectable à S8 Patient naif tout stade de fibrose (sauf F4) VICTRELIS PegIFN/ RBV Victrelis® + PegIFN/RBV ARN-VHC détectable à S8 Victrelis® + PegIFN/RBV Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul et F4 ) Patient F4 Répondeur nul à un précédent traitement S0 S4 S12* S24* PegIFN/RBV S36 S48 VICTRELIS PegIFN RBV S0 Victrelis® + PegIFN/RBV S4 S12* S24* PegIFN/RBV S48 VICTRELIS PegIFN RBV Victrelis® + PegIFN/RBV †Ribavirine 800-1400 mg/j * Règle d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC ® Victrelis mentions légales complètes Juillet 2011 Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24 http://www.ema.europa.eu/docs/fr_FR/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002332/WC500109786.pdf