Transcript CT - Afef

Prédiction de la réponse aux anti-viraux :
application pratique dans les hépatites B et C
Journée d’Hépatologie
EPU de l’Université Paris Diderot
Samedi 7 janvier 2012
Tarik Asselah
Service d’Hépatologie & INSERM U773, CRB3
Hôpital Beaujon, Clichy
[email protected]
Prédiction de la réponse au traitement
• Hépatite chronique C
• Introduction
• Polymorphisme de l’IL28B
• Utilité dans la décision thérapeutique
• Hépatite chronique B
• Quantification de l’Ag-HBs
• Conclusion
Les Traitements ont progressés
70%
47% - 63%
35
18
6
43%
23%
16%
IFN
1989
PEG-IFN
IFN +
Riba
DAAs
PEGIFN+Riba
2012
Anti-viraux d’action directe
(Direct Acting Antivirals)
NS5A
Inhibitors
Protease
Inhibitors
NS3-4A
Protease
NS5A
Polymerase
Inhibitors
NS5B
Polymerase
Asselah T et al. Liver International 2012
Médecine Personnalisée
(Pharmacogénétique)
NICHE –BUSTER
Traitement ciblé
Un médicament prescrit
Spécifiquement selon tests prédictifs
Test diagnostique compagnon
BLOCK –BUSTER
Un médicament pour tous
Taux élevé de mauvaise réponse
Risque élevé d’effets secondaires
Thérapeutique ciblée
(Test diagnostique compagnon)
Médecine Personnalisée
(Pharmacogénétique)
Sequence of
human genome
The right drug, to the right
patient, at the right time
The International HapMap Consortium. The International Hap- Map Project. Nature 2003
Evans WE, McLeod HL. Pharmacogenomics--drug disposition, drug targets, and side effects. NEJM 2003
Genome-wide association studies (GWAS)
Patients
N=500
1
Controls
N=500
~3 000 000 SNPs in the Genome
22
P-value
3 domains
significant
association
1
Chromosomal Location
22
Nature 2009
Relations entre IL28B et réponse virologique
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Génotype
Effectif
P = 1.06 x 10-25
P = 2.06 x 10-3
P = 4.39 x 10-3
P = 1.37 x 10-28
Européens
Africains
Hispanique
Ensemble
T/T T/C C/C
102 : 433 : 336
T/T T/C C/C
70 : 91 : 30
T/T T/C C/C
14 : 35 : 26
T/T T/C C/C
186 : 559 : 392
Ge et al. Nature 2009
IL28B et mécanisme d’action
Asselah T. J Hepatol 2010;52:452–454
Expression ARNm de IL28B
(unités arbitraires)
Polymorphisme de l’IL28B et expression hépatique
Relations génotype
expression
du gène IL28B
des gènes/ induits
par l’IFN
Génotype IL28B
Urban TJ et al. IL28B genotype is associated with differential expression of intrahepatic interferon-stimulated genes in patients with chronic
hepatitis C. Hepatology 2010;52:1888-96.
Réponse au traitement et Réponse immunitaire
interferon-stimulated genes (ISGs)
69 patients
Group A
40 patients
(14 NR, 26 SVR)
Group B
29 patients
(9 NR, 20 SVR)
Construction
Signature
Validation
Signature
Signature: IFI27, CXCL9
Group A
Patients correctly classified : 31/40 (78%)
Validation (B)
Patients correctly classified : 23/29 (79%)
Asselah T, et al. Gut 2008;57:516–524
Relations génotype, ISGs et réponse virologique
Asahina et al, Hepatology 2011
Polymorphisme IL28B et cinétique virale
Décroissance virale (Log)
0
5% (-)
-1
-2
TT
-3
28% (-)
-4
TC
-5
CC
-6
Semaine
2
4
12
Thompson AJ et al Gastroenterology 2010
Prédiction de la réponse au traitement
• Hépatite chronique C
• Introduction
• Polymorphisme de l’IL28B
• Utilité dans la décision thérapeutique
• Hépatite chronique B
• Quantification de l’Ag-HBs
• Conclusion
Indications de traitement
Fibrose > F1
Fibrose F0F1
Facteurs de progression
Effets secondaires
(âge)
Côut
Symptômes
Risques d’échec élevé
Chances de succès élevées
Nouvelles molécules proches
Motivation
POUR
CONTRE
Intérêt des facteurs prédictifs de réponse
IL28B et génotype 4
164 patients VHC
CC
CT
TT
n=70
n=53
n=37
Egyptian
European
Sub-Saharan African
Asselah T, et al. J Hepatol 2012; in press
IL28B et génotype 4
SVR (%)
82 patients traités par IFN-peg et ribavirine
CC
CT
TT
Asselah T, et al. J Hepatol 2012, in press
IL28B et génotype 2 et 3
RVS : 57% (TT), 75% (CT), 82% (CC); p = 0.005
p = 0.45
90
p = 0.34
88%
79%
75
74% 72%
p = 0.0002
87%
84%
73%
67%
RVS (%)
60
45
29%
30
15
0
TT CT CC
TT CT CC
24 semaines
(n = 68)
12 semaines si
RVR
(n = 122)
TT CT CC
24 semaines si pas
RVR
(n = 78)
Mangia A. et al. An IL28B Polymorphism Determines Treatment Response of Hepatitis C Virus Genotype 2
or 3 Patients Who Do Not Achieve a Rapid Virologic Response. Gastroenterology 2010;139:821-27.
Génotype 1 : IL28B versus réponse S4
Réponse prolongée (%)
ARN – à S4
N
ARN + à S4
100%
85%
76%
VPP
VPN
CC
69%
68%
S4 (-)
84%
59%
66%
31%
24%
CC
CT
TT
CC
CT
TT
115
29
6
291
527
123
Thompson et al, Gastroenterology 2010
ADVANCE : RVS en fonction du génotype de IL28B*
CC
100
CT
TT
90
80
73
71
RVS (%)
64
60
40
25
23
20
0
n/N=
PR48
T12PR
PR48
T12PR
PR48
T12PR
35/55
45/50
20/80
48/68
6/26
16/22
Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE
Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542
SPRINT-2 : RVS en fonction du génotype de IL28B*
CC
CT
TT
100
80
78
82
80
RVS (%)
65
71
55
60
40
28
59
27
20
0
n/N=
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
PR48
BOC
RGT
BOC44/
PR48
50/64
63/77
44/55
33/116
67/103
82/115
10/37
23/42
26/44
Réalisé chez 653/1048 (62%) des malades inclus dans SPRINT-2
Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6
Polymorphisme de l’IL28B et inhibiteurs de protéases
®
Intérêt chez du
lesVHC
malades
en échec thérapeutique
?
: Télaprévir-INCIVO
Rechuteurs
Répondeurs partiels
Répondeurs nuls
T12/PR48 (n = 209)
T12/PR48 (n = 79)
T12/PR48 (n = 134)
Pbo/PR48 (n = 52)
Pbo/PR48 (n = 20)
Pbo/PR48 (n = 33)
100
88
85
85
80
71
RVS (%)
63
58
60
40
40
33
30
20
20
20
20
n/N =
Pol S. abstract 13 EASL 2011.
51/58
TT
CT
4/12
100/117
6/30
29/34
CC
3/10
5/8
TT
CT
1/5
33/57
2/10
10/14
CC
0/5
4/10
7
6
n/a
0
0
CC
31
29
TT
CT
27/92
1/18
10/32
1/15
Prédiction de la réponse au traitement
• Hépatite chronique C
• Introduction
• Polymorphisme de l’IL28B
• Utilité dans la décision thérapeutique
• Hépatite chronique B
• Quantification de l’Ag-HBs
• Conclusion
Cycle du VHB
Récepteur ?
Endocytose
CYTOPLASME
RE
ADN (+)
Ag HBe
ADNdb
NOYAU
ADNCCC
Transcription
inverse
Prégénome
ARNm
Transcription
Traduction
Encapsidation
ADN (-)
Quantification de l’AgHBs : techniques
Architect
plateform
Elecsys
HBsAg II
Ac anti-HBs
Ac anti-HBs
Ac anti-HBs
Acridinium
Biotine
Ruthenium
Streptavidin
(<0,05- 250 UI/ml
Dilution manuelle 1/20 ou1/500)
0.05 UI/ml AgHBs
(< 0,05- 52 000 UI/ml
dilution automatique 1/100 ou 1/400)
4000 particules virales/ml
Comparaison Elecsys Ag HBsII / Architect
6
Elecsys
Log10UI/ml
5
4
Y= 0,956x+ 0,289 r2=
0,961
3
2
n=242
1
0
-1
-1
0
1
2
3
4
5
6
Log10UI/ml
Architect
Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010;52:992A
51:175
Sonneveld et al. J Clin Virol. 2011;
Quantification de l’Ag-HBs: “Stopping Rule”
Réponse précoce = 0.5 log à S12
RVP +
48 Patients
traités par PEG IFN a2a
RVS
RVP -
Moucari et al. Hepatology 2009
PPV = 89 %
NPV = 90 %
Conclusion
• IL28B : facteur prédictif de réponse en bi et tri-thérapie
• Inutile chez les malades déjà traités
• Aide à la décision thérapeutique :
• Hépatites minimes à modérées
• Génotypes 1, 3 et 4 (bi et tri-thérapie)
• Estimation des chances de traitement court en trithérapie
• Quantification de l’AgHBs
• Technique robuste
• Place dans la prédiction de la réponse à établir
Médecine Personnalisée (Avenir)
2011
20 marqueurs
–
–
–
–
–
–
Age
Stade de Fibrose
Génotype
Charge virale VHC
IL28B
Etc…..
2020
25 000 Gènes
100 000 ARN
1 000 000 Protéines
1
3
2