Transcript RVS - aphc.info

Comment optimiser la prise en
charge des patients non répondeurs
le génotype 1b?
- recommandations des experts
AFEF et AREF Prof. Dr. Mihai Voiculescu
Fundeni Insitute - Bucharest - Roumanie
1
Les patients rechuteurs et non répondeurs
sont un grand problème du point de vue
biologique et social
Les données internationales montrent que
la fréquence des non répondeurs à la bithérapie
est tres élevée, ce qui est innacceptable
2
La réponse virale soutenu est faible,
seulement 42-46% des patients G1b ont un RVS
apres bitherapie…
3
…et double apres tritherapie (75%)
4
5
Réponse virale soutenue dans les études
principales pour bitherapie
PEG-IFN-α2a+ribavirin (Fried et al)
PEG-IFN-α2a+ribavirin (Hadziyannis et al)
PEG-IFN-α2b+ribavirin (Manns et al)
76%
46%
84%
82%
52%
42%
Génotype 1b
Génotypes 2/3
(Manns et al, Lancet 2001 ; Fried et al, N Engl J Med 2002 ; Hadziyannis et al, Ann Intern Med 2004)
6
Fréquence de la RVS pour bitherapie
apres 10 ans (l’étude IDÉAL)
% des patients, avec
ARN-VHC nondetectable
80
p=0.57
60
40
p=0.20
40%
41%
38%
20
0
PEG 2b 1.5 /R
(n=1019)
PEG 2b 1.0 /R
(n=1016)
PEG 2a /R
(n=1035)
(McHutchison et al., N Engl J Med 2009;361:580-93)
7
Definition des differents types de
non repondeurs
8
Definition du non-repondeur a
bitherapie
Traitement anterieur avec PEG_IFN et RBV
et
Echec de reduire l’ARN-VHC de ≥2 log 10 a la semaine 12,
ou VHC detectable apres 24 semaines de therapie
confirmé avec un teste repété
et
Compleance documentee qui confirme que les
premieres 12 semaines on a recu au moins 80% de la
dose de RBV et Peg-IFN
Sherman K, et al. Hepatology 2007; 46: 2014
9
Types de non reponse
 repondeur nul: < 1 log chute a la semaine 4 ou 12
 repondeur partiel: chute de 2 log a la semaine 12, VHC
detectable a la semaine 24
 rechuteurs:
ARN-VHC non detectable a la fin du
traitement, puis de nouveau detectable
Viremie quantitative
Types de reponse virologique
Reponse nulle
Non reponse
Rechute
↓ ≥ 2 log 10
Reponse partielle
Seuil de detection
0
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
52
56
60
64
68
72
Semaines
Adapte de Shiffman ML. Curr Gastroenterol Relp 2006; 8: 46-52
Cas 1
12
Malades en echec thérapeutique: cas 1
- homme, compliante a la therapie (Riba = 1200 mg/j)
- 46 ans
- H = 172 cm
- P = 98 kg
- DS 2; HbA2 = 9
- ARN VHC: 6 000 000 UI, GT 1b
- bitherapie 2005: ARN VHC a 12 s = 3 000 000 UI = reponse nulle
13
Malades en echec thérapeutique: cas 1
Actuelment
- ALT = 92 UI
- BT = 2.6 mg%
- HGB = 11 g%
- NL = 3 500 /mm
- TR = 95.000 /mm
- US: CH, splenomegalie
- FScan: 16 kP
- Fibromax: F4
14
Malades en echec thérapeutique: cas 1
Actuelment
- Dg: Cirrhose Heptique comp
DS 2
15
Malades en echec thérapeutique: cas 1
2. Question: est-ce que vous retraitez par bitherapie ?
- oui
- non
16
Malades en echec thérapeutique: cas 1
1. Question: est-ce que vous retraitez par bitherapie ?
- oui
- NON
17
Quels sont les facteurs prédictifs de la
non réponse à la bithérapie ?
Facteurs de mauvaise reponse a la
bitherapie anti VHC
Therapie
Type de therapie (IFN vs PEG-IFN)
Dose (PEG-IFN, ribavirin)
Durée du traitement
Adherence
Facteurs de l’hote
polymorphism IL-28
Age > 40 ans
Consumation d’alcool
Gendre masculin, race
Obesite, BMI eleve, steatose
Resistence a l’ Insulin
Facteurs virales
Genotypes du VHC
Charge virale basale élevée
Facteurs de la maladie
Coinfection avec HIV
Cirrhose
Facteurs de mauvaise reponse a la
therapie anti VHC
Facteurs de l’hote
polymorphism IL-28
Age > 40 ans +
D’Alcool consumation
Gendre masculin +
Obesite, BMI eleve, steatose +
Resistence a l’ Insulin +
20
Influence de la resistance a l’insuline
(genotype 1)
80
p=0.004
61%
% RVS
60
40%
40
20%
20
0
HOMA <2
HOMA 2-4
HOMA >4
(Romero-Gomez M et al., Gastroenterology 2005;128:638-41)
Facteurs de mauvaise reponse a la
therapie anti VHC
Facteurs de la maladie
Coinfection avec HIV
Cirrhose
22
Influence du score de la fibrose
l’étude IDEAL
PegIFN2b 1.5 + RBV
p<0.001
PegIFN2b 1.0 + RBV
PegIFN2a + RBV
44%
42%
39%
30%
21%
F0/F1/F2
24%
F3/F4
(McHutchison et al., N Engl J Med 2009;361:580-93)
Facteurs de mauvaise reponse a la
therapie anti VHC
Facteurs virales
24
Influence du genotype
HVC dans les etudes principales
PEG-IFN-α2a+ribavirin (Fried et al)
PEG-IFN-α2a+ribavirin (Hadziyannis et al)
PEG-IFN-α2b+ribavirin (Manns et al)
76%
46%
84%
82%
52%
42%
Genotype 1
Genotypes 2/3
(Manns et al, Lancet 2001 ; Fried et al, N Engl J Med 2002 ; Hadziyannis et al, Ann Intern Med 2004)
25
Influence du niveau basal de l’ARN VHC
L’Étude IDEAL
p<0.001
PegIFN2b 1.5 + RBV
PegIFN2b 1.0 + RBV
PegIFN2a + RBV
66%
61%
59%
35%
<600,000 IU/mL
33%
36%
>600,000 IU/mL
(McHutchison et al., N Engl J Med 2009;361:580-93)
Facteurs de mauvaise reponse a la
therapie anti VHC
Thérapie
Type de therapies (IFN vs PEG-IFN)
Dose (PEG-IFN, ribavirin)
Duree du traitement
Adherence
Influence de la compliance
80
72%
63%
60
54% 52%
61%
63%
57%
ITT
48%
<80<80<80
40
34%
≥80 ≥ 80 ≥ 80
20
0
PEG IFNα2b 1.5μg/kg
+RBV 800 mg/d
PEG IFNα2b 1.5μg/kg
+RBV > 10.6 mg/kg/d
Genotype 1
PEG IFNα2b 1.5μg/kg
+RBV > 10.6 mg/kg/d
Mc Hutchinson et al Gastroenterology 2002; 123: 1061-9
En Roumanie la compliance des malades est très
elevée, seulement 0.9% ont abandoné par diverses
raisons le traitement.
28
Roumanie: la réponse virusale precoce (RVP)
chez 1220 patients avec genotype 1b
1220 pts
RVPc
934pts(66.5%)
RVPp
198pts(16.2%)
Repondeurs lentes
156pts(12.8%)
Charge virale nedetectable
1090pts(89.4%)
nonrepondeurs
77pts(6.2%)
nonrepondeurs
42pts(3.4%)
nonrepondeurs
119pts(9.5%)
Stop
traitement
2pts(0.16%)
Stop
traitement
9pts(0.736%)
Stop
traitement
11pts(0.9%)
29
Influence de la dose de ribavirine (IDEAL)
PEG α2b 1.5/R
PEG α2b 1.0/R
PEG α2a/R
43.3%
42.5%
40.6%
37.2%
35.9% 36.3%
215/578 204/568 101/278
≤13 mg/kg/d
191/441 182/448 322/757
>13 mg/kg/d
Mc Hutchinson et al N Engl J Med 2009; 361: 580-93
31
Conclusion
Les facteurs prédictifs de mauvaise réponse à
la bithérapie dans cet cas sont:
- gendre
- age > 40 ans
- DS resist a l’Insuline
- obesite
- cirrhose
- genotype 1b
HCV Geno-FibroTest was constructed to better anticipate the
viral response combining 5 predictive factors: IL28B, HCV
genotype, viral load, FibroTest and ActiTest:
Very low probability of SVR (less than 13% SVR) in
23% of patients
Intermediate probability group (47% SVR) in 67% of
patients
High probability (more than 87% SVR) in 10% of
patients
Costa et al. CHRG 2010
HCV-GenoFibroTest: Liver injury, Virus, and Host
Genes for treatment Response
34
Malades en echec thérapeutique: cas 2
2. Question: est-ce que vous retraitez par tritherapie ?
- oui
- non
35
Malades en echec thérapeutique: cas 2
2. Question: est-ce que vous retraitez par tritherapie ?
- OUI
36
Malades en echec thérapeutique
- Chez les malades en échec de traitement par bithérapie,
la trithérapie Peg-IFN, ribavirine et bocéprévir ou télaprévir
devient le traitement de référence.
37
Malades en echec thérapeutique
- la trithérapie n'est pas indiquée chez les malades
- transplantés d'organe,
- dialysés,
- co-infectés par le VIH en dehors des essais thérapeutiques
38
Malades en échec thérapeutique
- La disponibilité de la trithérapie ne modifie pas les
indications du traitement de l’hépatite C, mais ses modalités
Efficacité globale (RVS) de la
tritherapie chez les non repondeurs
RESPOND2
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
Boceprevir
PAS DE DONNES POUR NON REPONDEUR
PROVE 3
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
Telaprevir
RVS: 52% (trith) vs 14% (bith)
Zeuzem - EASL 2011
PROVE 3: schema de l’etude
- etude randomisee controlee de phase IIb
(92% avec ARN-VHC ≥ 800 000 UI/ml, 43% F3-F4)
- objectif principal: comparer les taux de RVS obtenus avec un schema
therapeutique associant TVR et une bitherapie PEG-IFN + RBV
- 453 sujet de genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
Suivi 24S
PR48
PLB +PEG-IFN + RBV
(controle)
PEG-IFN + RBV
PEG-IFN
+ RBV
Suivi 24S
T12/PR24
TVR + PEG-IFN
+ RBV
T24/PR48
TVR + PEG – IFN + RBV
T24/P24
TVR + PEG - IFN
(sans RBV)
Sem.
0
12
24
36
n=115
RVS
n=113
RVS
PEG-IFN + RBV
Suivi 24S
n=114
RVS
n=111
RVS
48
60
72
McHutchison JG et al, N Engl J Med 2010
PROVE 3: efficacite globale (RVS)
T12/PR24
100
T24/PR24
(sans RBV)
T24/PR48
PR48
(sans T)
90
80
70
p< 0.001
60
50
51
52
p<0.001
p<0.001
40
30
23
20
14
10
0
McHutchison JG et al, N Engl J Med 2010
REALIZE
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN +
RBV, 50% F3-4
Telaprevir
RVS: 66% (trith) vs 17% (bith)
Zeuzem - EASL 2011
REALIZE: schema
Randomisee, double aveugle, placebo, genotype 1, 50% F3-4
Telaprevir+
PEG-IFN+RBV
N-260
N-260
Placebo+
Peg-IFN
+RBV
Placebo+
Peg-IFN
+RBV
Telaprevir+
PEG-IFN+RBV
Placebo +
PEG-IFN +RBV
N=130
0
4
12
16
Peg-IFN α-2a 180 μg/sem.
+ribavirine 1000-1200 mg/j
Suivi
24 semaines
Peg-IFN α-2a 180 μg/sem.
+ribavirine 1000-1200 mg/j
Suivi
24 semaines
Peg-IFN α-2a 180 μg/sem.
+ribavirine 1000-1200 mg/j
Suivi
24 semaines
24
36
Semaines
48
60
72
PEG IFN α-2a 180μg/semaines
RBV 1000 or 1200 mg/jour (selon poids)
TVR 750 mg/8h
Zeuzem - EASL 2011
REALIZE: efficacite globale (RVS)
100
RVS %
80
66%*
64%*
60
40
17%
20
0
n/N=
Bitherapie
17(4/24)
22/132
T12/(DS)/
PR48
175/264
T12/PR48
171/264
Zeuzem - EASL 2011
Conclusion
- L’efficacite de la tritherapie est superieure
a celle de la bitherapie
48
La trithérapie avec DAA a des limites
chez non repondeurs
Resultats en fonction du
type de non reponse
PROVE 3
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
telaprevir
PROVE 3: RVS en fonction du type de
non reponse
T12/PR24
100
T24/PR48
T24/PR24
(sans RBV)
PR48
90
76
80
69
70
60
50
42
40
39
38
30
20
20
10
10
9
0
Non-repondeurs
Rechuteurs
McHutchison JG et al, N Engl J Med 2010
PROVE 3: RVS en fonction du type de
non reponse
Rechuteurs
100
Repondeurs partiels
Repondeurs nuls
88%
83%
80
59%
60
54%
40
33%
29%
24%
20
15%
5%
0
n/N=
Pbo/
PR48
T12
(DS)/
PR48
T12/
PR48
16/68 124/141 121/145
Pbo/
PR48
T12
(DS)/
PR48
T12/
PR48
Pbo/
PR48
T12
(DS)/
PR48
T12/
PR48
4/27
26/48
29/49
2/37
25/75
21/72
Zeuzem EASL 2011
RESPOND 2
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
boceprevir
RESPOND2: RVS en fonction du type de
non reponse
Rechuteurs
Repondeurs partiels
100
100
75%
60
40
29%
20
0
80
69%
RVS(%)
RVS(%)
80
PR48
72
105
77
103
BOC RGT BOC/PR48
40%
40
20
15
51
52%
60
0
7%
2
29
PR48
23
57
30
58
BOC RGT BOC/PR48
AASLD 2010 – Bacon BR., Etats-Unis, Abstract 216 actualise
Conclusion
- L’efficacite a long terme chez les “non repondeurs long
terme” est:
- superieure chez les patients rechuteurs par rapport aux non
repondeurs
- superieure chez les repondeurs partiels par rapport aux
repondeurs nuls
Resultats en fonction du type de non
reponse et du sous-type viral
REALIZE
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV, 50% F3-4
telaprevir
REALIZE: RVS en fonction du type de
non reponse et du sous-type viral
Rechuteurs
Repondeurs partiels
Repondeurs nuls
100
88%
Pooled T12/PR48
84%
Pbo/PR48
80
68%
60
47%
37%
40
29%
27%
19%
20
19%
10%
6%
5%
0
n/N
HCV subtype
119/142 10/34
1a
123/140 6/31
1b
26/55
1a
3/16
27/40
1b
1/10
24/88
1/17
1a
22/59
1/20
1b
Zeuzem et al - EASL 2011
Conclusion
- la fait d’etre infecte par le genotype 1a diminue la
reponse virologique prolongee par raport au genotype 1b,
au cours de la tritherapie comprenant du telaprevir:
- chez les patients non repondeurs
- mais pas chez les rechuteurs
60
Qui traiter ?
61
Quels sont les facteurs prédictifs de
réponse à la trithérapie ?
62
Quels sont les facteurs prédictifs
de réponse à la trithérapie ?
• Les facteurs prédictifs de réponse sont les mêmes
en trithérapie qu’en bithérapie mais leur poids
predictif parait plus faible.
• Chez les malades nonreondeur génotype 1 ayant de
mauvais facteurs prédictifs de réponse (génotypes
non CC de l’IL28B ou fibrose F3-F4), une trithérapie
doit être envisagée en première intention.
63
Quels sont les facteurs prédictifs
pretraitment de réponse à la trithérapie ?
64
Malades en echec thérapeutique: cas 2
3. Quel serait d’apres vous les facteurs predictifs positif
pretraitement plus utiles pour RVS en cas de tritherapie ?
- IL28b ?
- lead in ?
65
Malades en echec thérapeutique: cas 2
3. Quel serait d’apres vous les facteurs predictifs positif
pretraitement plus utiles pour RVS en cas de tritherapie ?
- IL28b ?
- lead in
RESPOND2
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
boceprevir
RESPOND2: RVS en fonction de la
reponse a la fin de la lead-in-phase (S4)
Baisse ≥ 1 log 10 a S4
100
100
80
80
60
40
34
RVS(%)
RVS(%)
Baisse < 1 log 10 a S4
73
60
40
25
33
20
79
20
0
0
0
12
PR48
15
46
15
44
BOC RGT BOC/PR48
0
17
67
PR48
80
110
90
114
BOC RGT BOC/PR48
AASLD 2010 – Bacon BR., Etats-Unis, Abstract 216 actualise
PROVE 3
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
telaprevir
69
Patients en échec: taux de RVS
avec ou sans PIB (Trithérapie telaprevir)
% RVS
100
88
83
80
59
60
54
Lead-in
No Lead-in
40
33
29
20
0
Rechuteur anterieur
Repondeur
partiel anterieur
Repondeur nul
anterieur
Zeuzem S et al. J Hepatol 2011; 54: S3
70
Le facteur prédictif PIB
71
Le facteur prédictif décroissance
virale en fin de PIB
72
Patients en échec: RVS en fonction de la
décroissance virale en fin de PIB (Trithérapie telaprevir)
% RVS
100
88
80
62
59
60
54
56
40
15
20
0
n
<1 log
>1 log
<1 log
>1 log
14
127
19
29
rechuteurs
Repondeurs
partiels
<1 log >1 log
45
30
Repondeurs
nulls Poordad F et al. J Hepatol 2011; 54: S6
73
Malades en echec thérapeutique: cas 2
4. Quel serait d’apres vous les facteurs predictifs positif
pendant retraitement plus utiles pour RVS en cas de tritherapie ?
- reponse virusale a 4 semaines (RVR) ?
- a 12 semaines ?
74
Malades en echec thérapeutique: cas 2
4. Quel serait d’apres vous les facteurs predictifs positif
pretraitement plus utiles pour RVS en cas de tritherapie ?
- lead in a une bonne valeur predictif +
pre traitement pour non repondeur
Reponse virologique soutenue en
fonction de la reponse virologique rapide
REALIZE
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV, 50% F3-4
telaprevir
REALIZE: RVS en fonction du type de non
reponse et de la reponse virologique rapide
100
Rechuteurs
94%
Repondeurs partiels
80
Repondeurs nulls
62%
59%
56%
60
54%
40
20
0
N=
15%
8/13
10/18
6/41
<1 log a S4
106/113 16/27
15/28
> 1 log a S4
Foster et al - EASL 2011
RESPOND2: RVS en fonction de la
reponse a S8
ARN VHC detectable S8
ARN VHC indetectable S8
100
100
86
88
RVS(%)
80
60
40
43
40
20
0
12
7
7
8
65
PR48
64
74
64
74
29
72
BOC RGT
29
72
BOC/PR48
46% des patients du bras BOC/RGT sont eligibles pour un traitement de 36 semaines
AASLD 2010 – Bacon BR., Etats-Unis, Abstract 216 actualise
Conclusion
- la reponse virologique soutenue est globalement plus
frequente:
- au cours des tritherapies si la PCR a diminue de plus d’un log a la
4° semaine de tritherapie avec les 2 molecules
- au cours de la tritherapie par boceprevir si la PCR est negative a
S8, quelle que soit la duree du traitement
Reponse en fonction du type de
non reponse et de la reponse virologique
rapide
REALIZE
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV, 50% F3-4
telaprevir
REALIZE: RVS en fonction du type de non
reponse et de la reponse virologique rapide
100
Rechuteurs
94%
Repondeurs partiels
80
Repondeurs nuls
62%
59%
56%
60
54%
40
20
0
N=
15%
8/13
10/18
6/41
<1 log a S4
106/113 16/27
15/28
> 1 log a S4
BOC PR 48
Foster et al - EASL 2011
Conclusion
La RVS diminue globalement chez les patients en
l’absence de reponse virologique rapide sauf chez les
repondeurs partiels (effectif faible)
Reponse en fonction de la reponse
virologique rapide et de la fibrose
RESPOND2
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
boceprevir
RESPOND-2: RVS en fonction de la rapidite
de la reponse virologique et de la fibrose
100
90%
88% 86%
BOC RGT
80%
BOC PR48
80
60
52% 49%
40
26% 25%
20
0
62/59 51/59
24/46 28/57
precoce
tardive
F0-2
8/10
18/20
5/19
precoce
2/8
tardive
F3-4
Zeuzem et al - EASL 2011
RESPOND-2: RVS en fonction de la reponse
virologique rapide (PCR a S4) et de la fibrose chez
les patients F3/4
PR
100
87%
BOC RGT
BOC PR48
80
60
55%
40
25%
18%
20
14%
0%
0
↓ PCR
0/3
3/12
1/7
< 1 log
2/11
11/20 20/23
≥ 1 log
Zeuzem et al - EASL 2011
Conclusion
Au cours de la tritherapie incluant du boceprevir,
1. la precocite de la negativation de la PCR:
- n’influence pas la RVS chez les patients ayant des lesions de fibrose faible
- mais augment la RVS chez les patients ayant des lesions de fibrose severes
2. chez les patients ayant des lesions de fibrose severe, la RVS
est plus faible en cas de traitement court, malgre une diminuation de la
PCR de plus d’un log a la fin de la 4-eme semaine
89
Malades en echec thérapeutique: cas 2
5. Quels autres facteurs predictifs positif pour RVS considerez
vous important dans le cas d’un non-repondeur ?
- la fibrose
- la viremie basale
Resultats en fonction de la fibrose
REALIZE
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV, 50% F3-4
telaprevir
REALIZE: RVS en fonction de la fibrose
100
BOC RGT
PR
BOC PR48
80
74%
66%
60
47%
40
22%
20
0
202/273 78/118 66/130
F0-2
F3
F4
10%
12%
16/72
2/20
4/33
F0-2
F3
F4
Zeuzem EASL 2011
RESPOND2
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
boceprevir
RESPOND-2: RVS en fonction du score
de fibrose
100
BOC RGT
PR
BOC PR48
80
66%
68%
68%
60
44%
40
23%
20
13%
0
N=
61
117
F0-2
119
15
32
31
F3-4
Bruno et al EASL 2011
RESPOND-2: RVS en fonction de la
presence ou non d’une cirrhose
100
BOC RGT
PR
BOC PR48
77%
80
66%
64%
60
40
35%
20
24%
0%
0
N=
10
17
cirrhose
22
66
132
128
pas de cirrhose
Bruno et al - EASL 2011
Conclusion
La reponse virologique soutenue diminue
globalement lorsque la fibrose augmente au cours des
tritherapies incluant du boceprevir ou du telaprevir.
RVS en fonction du type de
non reponse et du stade de fibrose
REALIZE
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV, 50% F3-4
telaprevir
REALIZE: RVS en fonction du type de
non reponse et du stade de fibrose
Rechuteurs
Repondeurs partiels
Repondeurs nuls
100
86%
85%
84%
2 bras T12/PR48
Pbo/PR48
80
72%
60
56%
41%
34%
40
39%
32%
20%
20
18%
13%
13%
14% 10%
6%
0%
0
n/N
stade
10/34
119/142
F0-2
2/15
53/62
F3
2/15
48/57
F4
3/17
34/47
F0-2
0%
0/5
10/18
F3
1/5
11/32
F4
3/17
34/47
F0-2
0/5
10/18
F3
1/5
11/32
F4
Zeuzem et al - EASL 2011
RESPOND2
genotype 1 en echec therapeutique PEG-IFN + RBV
boceprevir
RESPOND-2: RVS en fonction du type de
non reponse et du stade de fibrose
PR48
BOC RGT
BOC PR48
100
83%
80
75% 75%
60
55%
50%
47%
46%
40
30%
20%
20
9%
31%
0%
0
2/23 18/38 23/42
12/38 59/79 58/77
Repondeurs partiels
Rechuteurs
F0-2
0/5
3/10
2/10 11/22 15/18
6/13
Repondeurs partiels
Rechuteurs
F3-4
Foster et al - EASL 2011
Conclusion (1)
- la severite de la fibrose diminue l’efficacite virologique
prolongee:
- dans les therapies incluant du telaprevir
- chez les patients non repondeurs
- mais pas chez les patients rechuteurs
- dans les tritherapies incluant du boceprevir si les patients sont
traites pendant 36 semaines de tritherapie au lieu de 36 semaines
de tritherapie et 12 semaines de bitherapie
Conclusion (2)
- l’analyse probabilistique des donnes de cet cas sugere
qu’il peut etre traiter pat trithercapie
• Un guide interactif pour les nouvelles
tri-thérapies de l’Hépatite C:
• Traitement anti-viral à action directe (DAA)
Le menu à la carte....de la
commission européenne
Qu’est ce ?
•Une application pour tablette ou ordinateur (PC ou MAC)
•Pour aider les cliniciens et leurs équipes:
 à bien suivre les recommandations
 à bien expliquer le traitement aux patients
« Faciliter le traitement par TriThérapie »
Login gratuit:
http://www.daaguide.com/login/
L’application génère selon le profil,
Une seule feuille de route et vous guide
interactivement
Patient préalablement non-traité noncirrhotique
(c) BioPredictive 2008 - All Rights Reserved - No reproduction without written permission
http://www.daa-guide.com/
109
Cas 3
111
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- Femme,
- 56 ans
- transpl. hep. 2009
- CH VHC
- bitherapie 2005: RVS
112
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- ALT : 90 UI
- bilirubine: 2,4 mg%
- Advagraf 5 mg
- MMF: 1 g
113
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- ARN VHC: 1,500 000
- GT 1b
- Fscan: 9 kP
- Fmax: F2
114
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- Traiter avec Telaprevir/Boceprevir ?
- oui
- non
115
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- Traiter avec Telaprevir/Boceprevir ?
- oui
- NON
116
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- Telaprevir / Boceprevir interfere avec ADVAGRAF et
augmente le niveax serique x 30 – 70 !!
117
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- Traiter avec bitherapie ?
- oui
- non
118
Malades en echec thérapeutique: cas 3
- Traiter avec bitherapie ?
- oui
119
FIN
120
FIN
En conclusion, l’efficacite chez les
patients non repondeurs
Telaprevir+
Peg-IFN + RBV
0
4
8
12
S8-S24
RVR
Oui
PR
Lead-in
BOC+
PR
Non
0
4
8
12
Telaprevir
RVS:
Peg-IFN + RBV
Rechuteurs: 86%
Repondeurs partiels: 57%
Repondeurs nuls: 31%
24
36
Semaines
48
Boceprevir
RVS:
Duree courte (36S): 46%
RVS: 86%
RVS: 43%
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
Boceprevir +
Peg-IFN + RBV
24
36
Semaines
48
Avec les regles d’arret suivantes
Telaprevir
Phase III:
- VHC > 100 UI/ml a partir de S4
- VHC detectable a partir de S12
AMM: ?
Boceprevir
Phase III:
VHC detectable a partir de S12
AMM: ?
Algorithme propose
Rechuteur
Re-traiter
quelle que
soit la fibrose
TPR
85
BOC
75%F0-2
50-83% F3-4
Repondeur partiel
F0-1
Ne pas
traiter
par
principe
F2
Traiter ou
attendre
d’autres
associations?
Repondeur nul
F3-4
F0-2
Traiter avec
respect des
regles d’arret
Ne pas
traiter
72
42
41
67
39%(total)
30%(RGT)
46%(PBR48)
ND
F3-4
Traiter avec
respect des
regles d’arret
25
39
14
ND
Indication du traitement:
- pre traitement
- la fibrose: oui
- risque de mutations des genotypes: oui
- la reponse au precedent traitement: oui
- des caracteristiques genetiques (IL28 B, IP10, autres)
- pandant le traitement
- de la reponse au tritherapie a la S4 : oui
Indication du traitement:
- balance benefice-risque: utilisation d’algorithmes
pour les differents sous-groupes?
126
Pour porter a la maison
• Chez les patients répondeurs nuls, une PIB est indiquée
afin d’évaluer les chances de réponse et le risque de
survenue des variantes résistantes.
127
Pour porter a la maison
• Un contrôle de la charge virale à la S2 de la trithérapie
permet d’identifier plus précocement les repondeurs .
• Le traitement par trithérapie peut être poursuivi jusqu’à la
S12 (Tela) ou S24 (Boce) tant que la charge virale diminue
régulièrement.
128
Rollover study 107
97%
Patients With Undetectable
HCV RNA (%)
100
75%
80
59%
60
55%
37%
40
20
0
TOTAL
N=117
(Berg et al., EASL 2010)
Prior
null-response
N=51
Prior partial
response
N=29
Prior
breakthrough
N=8
Prior
relapse
N=29
129
Prevention de l’echec therapeutique
• Prediction de l’echec therapeutique (prouver la reponse
a l’IFN-ribavirin ):
• Phase Lead-in
• Facteurs predictifs basales: IL28B, IP-10, etc…
• Etc…
• Prevention de l’echec therapeutique
• Optimiser le traitement
• IFN pegyle et/ou ribavirin dose elevée, en combination avec
des inhibiteurs de proteases
• Future combinations avec plus qu’un DAA
CUPIC
132
L’etude REALIZE
Telaprevir, nonrepondeurs, genotype 1
Telaprevir
750 mg q8h
+ Peg-IFN2a
+ RBV
N = 260
N = 260
PegIFN2a
+ RBV
Peg-IFN2a
+ RBV
Telaprevir
750 mg q8h
+ Peg-IFN2a
+ RBV
Suivi
Peg-IFN2a
+ RBV
Suivi
Peg-IFN2a
+ RBV
N = 130
Suivi
*eRVR = ARN VHC nondetectable a la semaine 4 et 12
0
4
12
24
28
36
Semaines de therapie
48
60
72
REALIZE: effets secondaires atteignant plus de
25% des patients pendant la phase de traitement
T12/PR48
N=266
LI T12/PR48
N=264
Pbo/PR48
N=132
Fatique
145(55)
131(50)
53(40)
Prurit
138(52)
132(50)
36(27)
Cephalees
112(42)
109(41)
49(37)
Rash
99(37)
95(36)
25(19)
Nausees
94(35)
87(33)
31(23)
Syndrome pseudo-grippal
85(32)
94(36)
33(25)
Anemie
79(30)
94(36)
20(15)
Sumptomes ano-rectaux
75(28)
59(22)
10(88)
Insomnie
68(26)
84(320
34(26)
Diarhee
66(25)
69(26)
18(14)
Fievre
60(23)
71(27)
36(27)
Toux
62(23)
66(25)
26(20)
Asthenie
51(19)
60(23)
38(29)
Patients, n(%)
Effets secondaires avec une prevalence superieure d’au moins 10% dans le bras tritherapie par rapport au bras bitherapie en grise
REALIZE: echecs de la tritherapie
Categorie, n(%)
T12/PR48
N=266
LI T12/PR48
N=264
Pbo/PR48
N=132
Patients en echec
95(36)
89(34)
110(83)
Echec pendant la tritherapie*
52(20)
45(17)
68(52)
2(1)
1(<1)
18(14)
50(19)
44(17)
50(38)
11(4)
9(3)
12(9)
Rechuteurs ‡
26(10)
27(10)
30(23)
Patients ayant recu le traitement complet
14(5)
18(7)
28(21)
Arret prematures du traitement
12(5)
9(3)
2(2)
Patients avec une PCR indetectable en fin de
traitement, mais ayant arrete l’etude avant la
RVS
6(2)
8(3)
0
Patients initialement rechuteurs
Patients initialement repondeurs partiels ou nuls
Patients avec PCR detectable en fin de
traitement mais sans resistance
*inclus les patients avec echappements virologiques et/ou les patients ayant arrete leur traitement en raison des regles d’arret
‡Taux de rechute calcule en ITT
135
Malades en echec thérapeutique
- chez les malades répondeurs nuls à la bithérapie ayant
une fibrose sévère, une RVS ne peut être espérée avec une
tritherapie incluant telaprevir que chez des malades:
- F4: 15%
- F3: 40%
- ce traitement est indiqué en l’absence d’alternative
- pour les malades F0-F2, le rapport bénéfice-risque doit
être évalué au cas par cas.
Roll-over (telaprevir): schema
- 117 malades traites dans les bras controles des
etudes PROVE 1, 2 et 3 (ARN > 800.000 UI/ml = 83%,
genotype 1a = 59%, fibrose F3/F4 = 38%
- retraitement par tritherapie
- reponse anterieure
- 51 repondeurs “nuls” (chute ARN < 1 log a S4 ou < 2 log a S12
- 29 repondeurs partiels (ARN≥2 log a S12 mais ARN+ S24)
- 8 echappeurs
- 29 rechuteurs
TVR12/PR48
TVR/PR
Repondeurs nuls
Ou ARN + a S4
12 semaines
TVR12/PR24
PR:PEG-IFN + ribavirine
TVR: telaprevir
- regles d’arret du traitement
- ARN> 100 UI a S4 ou ARN > 25 UI a S12 ou ↑ ARN>1 log sous
traitement
Roll-over (telaprevir): schema
- regles d’arret du traitement
- ARN> 100 UI a S4 ou
- ARN > 25 UI a S12 ou
- ↑ ARN>1 log sous traitement
TVR12/PR48
TVR/PR
12 semaines
Repondeurs nuls
Ou ARN + a S4
TVR12/PR24
PR:PEG-IFN + ribavirine
TVR: telaprevir
Roll-over (telaprevir): efficacite globale
(RVS)
RVS
97
100
59%
75
80
60
40
55
37
20
0
T12/PR24:
17(4/24)
60(15/25)
86(6/7)
96(24/25)
60(49/81)
T12/PR48:
56(15/27)
0(0/3)
0(0/1)
100(3/3)
53(18/34)
NR: non-repondeurs
- arret de traitement pour effet indesirable = 9% (10/117)
139
L’objectifs de la presentation
- Quels sont les facteurs prédictifs de la non
réponse à la bithérapie ?
- Quels sont les facteurs prédictifs de la réponse
à la trithérapie ?
140
Polymorphisms de "l’IL28B“
rs12979860
(Ge et al., Nature 2009;461:399-401)
141
Réponse virusale soutenue dans l’étude
IDEAL en fonction de SNP rs12979860
100%
RVS (%)
80%
60%
40%
20%
0%
TT
N=186
CT
N=559
CC
N=392
(Ge et al., Nature 2009;461:399-401)
142
Kinetique virale en fonction de SNP
rs12979860
Decline moyen de l’ARN-VHC (log UI/ml)
Patients caucasians VHC-1
Jours de therapie avec Peg-IFN et RBV
(Neumann et al., EASL 2010)
143
Analyse multivariee des facteurs a
l’inclusion predictifs du RVS (toutes
genotypes)
Facteurs predictifs (n = 1671)
RRA (95% CI)
p
rs12979860 CC
7.88 (3.10-20.05)
<0.0001
Genotype VHC 2/3
7.20 (2.47-20.98)
0.0003
ARN VHC basale bas
3.58 (1.41-9.10)
0.0073
Traitement-naives
3.23 (1.15-9.09)
0.0260
Age
0.92 (0.86-1.00)
0.0387
(McCarthy et al., Gastroenterology 2010;138:2307-14)
144
Analyse multivariee des facteurs a l’inclusion
predictifs du RVS (toutes genotypes)
Facteurs predictifs (n = 1671)
RRA (95% CI)
p
rs12979860 CC
5.2 (4.1-6.7)
<0.0001
Niveau de l’ARN VHC <600,000 IU/mL
3.1 (2.3-4.1)
<0.0001
Caucasian vs AA
2.8 (2.0-4.0)
<0.0001
Hispanic vs AA
2.1 (1.3-3.6)
0.0041
Metavir F0-F2
2.7 (1.8-4.0)
<0.0001
Glicemie <5.6 mmol/L
1.7 (1.3-2.2)
<0.0001
(Thompson et al., Gastroenterology 2010;139:120-9)
145
IL28B vs RVR pour prévoir la RVS
Caucasian
Africain
American
Hispaniques
Sensitivity
(%)
Specificity
(%)
PPV (%)
NPV (%)
CC vs
non CC
56 (52-60)
79 (76-82)
69 (65-74)
68 (65-71)
RVR vs
non RVR
25 (21-29)
96 (94-97)
84 (77-89)
59 (56-62)
CC vs
non CC
35 (23-49)
91 (86-94)
48 (32-63)
86 (81-90)
RVR vs
non RVR
20 (11-34)
100 (98-100)
100 (68-100)
82 (77-87)
CC vs
non CC
40 (27-56)
78 (66-87)
56 (38-72)
66 (54-76)
RVR vs
non RVR
32 (20-47)
95 (86-99)
83 (58-96)
66 (55-75)
(Thompson et al., Gastroenterology 2010;139:120-9)
146
IL28B vs RVR pour prévoir la RVS
Caucasian
Africain
American
Hispaniques
Sensitivity
(%)
Specificity
(%)
PPV (%)
NPV (%)
CC vs
non CC
56 (52-60)
79 (76-82)
69 (65-74)
68 (65-71)
RVR vs
non RVR
25 (21-29)
96 (94-97)
84 (77-89)
59 (56-62)
CC vs
non CC
35 (23-49)
91 (86-94)
48 (32-63)
86 (81-90)
RVR vs
non RVR
20 (11-34)
100 (98-100)
100 (68-100)
82 (77-87)
CC vs
non CC
40 (27-56)
78 (66-87)
56 (38-72)
66 (54-76)
RVR vs
non RVR
32 (20-47)
95 (86-99)
83 (58-96)
66 (55-75)
(Thompson et al., Gastroenterology 2010;139:120-9)
Facteurs lies l’hôte (l’etude IDEAL)
PegIFNα2b 1.5+RBV
PegIFNα2b 1.0+RBV
PegIFNα2a + RBV
p<0.001
53%
p<0.001
56%
47%
44%
44%44%44%
42%
40%
39%
37%
38%
38%
36%
36%
26%
23%
17%
hommes
femmes
<40 ans
≥40 ans
Africain
americain
caucasian
Mc Hutchinson et al., N Engl J Med 2009; 361:580-93
La tritherapie chez les non repondeurs
149
La trithérapie avec DAA a des limites:
- patients naifs: 20 – 30% non respondeur
- patients en échec de traitement par bithérapie: 40 – 50%
non respondeur
150
Les facteurs prédictifs de réponse
a la tritherapie