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Immunité anti-infectieuse (I)
FCB 3A 0ctobre 2008
Fonction essentielle du système immunitaire :
protection contre les microorganismes
La menace infectieuse actuelle
Infections respiratoires aiguës
SIDA
Maladies diarrhéiques
Tuberculose
Paludisme
13 millions de morts
par maladies
infectieuses en 1998
(90% des décès dus
à ces 6 maladies
Infectieuses)
Rougeole
Chiffres de 1998 (OMS), Essential Immunology Roitt ’s
La menace infectieuse à venir
Nouvelles maladies
fièvres hémorragiques (Ebola, Lassa, Hanta), Legionella, SRAS,
prions, virus grippe aviaire, Clostridium…..
Nouvelles épidémies
Tuberculose, cholera, infection à E. coli entérohémorragique...
Emergence de bactéries résistantes aux antibiotiques
Mycobactérium tuberculosis, Staphylococcus aureus...
I. Déroulement de la réponse anti-infectieuse
Microorganisme
Barrière mécanique, chimique, microbiologique
Immunité innée
(0 - 4h)
voie alterne du complément, voie des lectines
Dégranulation des mastocytes par le complément
Phagocytose par les macrophages résidents
Réaction inflammatoire localisée
(cytokines, NO, prostaglandine, leucotriène, C5a, C3a, histamine...)
Réponse
innée induite
(4 - 96h)
recrutement des polynucléaires neutrophiles
cellules NK
Succès
Elimination du microorganisme
Echec
Réponse adaptative
Réponse
locale
captation des microorganismes par les cellules présentatrice d’antigènes
(macrophage, cellules dendritiques, LB)
présentation antigène par les cellules dendritiques
Immunité
adaptée
(spécifique)
(>96h)
coopération cellulaire
réponse humorale
CD + LT CD4+ + LB
Succès
Elimination du microorganisme
+ mémoire immunitaire
réponse cellulaire
système
lymphoïde
secondaire
CD + LT CD4+ + LT CD8+
Echec
Développement de l’infection
aide thérapeutique
SI
Protection
inflammation
autoimmunité
MO
Infection
échappement du SI (chronicité)
immunodéficience
Les mécanismes
effecteurs
anti-infectieux
dépendent
de l’agent infectieux
Immunité humorale Immun cell.
Virus
extracellulaires
Bactéries
intra-cellulaires
Champignons
Protozoaires
Vers
II. Immunité anti-virale
IFN-a, IFN-b
produit par cellules infectées
production induite par ARN double brin
Réponse
innée
-> inhibition réplication virale
activation endoribonucléase (RNAse L)-> dégradation de l’ARN viral
phosphorylation de eIF-2 -> inhibition de la synthèse protéique
induction de l’apoptose des cellules infectées
-> expression augmentée des molécules MHC classe I
TAP, Lmp2 et Lmp7
-> augmentation présentation aux cellules T CD8+
-> protection contre cellules NK
Activation des cellules NK
induite par IFN-a, IFN-b, IL-12
activité cytotoxique x 20 à x 100
Les anticorps
Réponse
empêchent la pénétration virale, pas d’effet quand infection établie
adaptative
La réponse cytotoxique LT CD8+ cytotoxiques
Cinétique de l’immunité anti-virale
Réponse innée
Réponse adaptative
Réponse anti-virale des CTL
Lyse par Granzyme perforine
RE
protéasome
Cellule infectée
CMH I
FAS
FASL
Induction apoptose
Les CTL dans les infections virales aiguës et chroniques
naive
effectrices
Mort cellulaire
mémoires
Infection
aiguë
Présence d’antigène
Absence d’antigène
Ag +
LT CD4 ++++
LT CD8
fonctionnel
Infection
chronique
Ag ++++
Présence d’antigène
LT CD4 +
Epuisement
délétion
Les CTL responsables de la pathologie?
Modèle murin d’infection expérimental par LCMV
(virus de la chorioméningite lymphocytaire)
CTL spécifiques
de LCMV
LCMV
Souris
immunocompétente
LT
X
Souris déficiente
en cellule T
méningite
Virus éliminé
Absence de CTL
Pas de méningite
Souris porteuse du virus
Ex: virus de l’Herpes, persistance malgré un RI fonctionnel
Herpes simplex (HSV 1)
1. Primo-infection: cible = l’épithélium
-> réponse immunitaire -> contrôle infection épithéliale
->persistance dans le neurone senseur proche du lieu de l’infection
-> inhibition du TAP -> blocage de la présentation de l’Ag
2. Latence: pas /peu de réplication virale -> peu de peptides viraux associés au CMH I
(les neurones expriment peu de CMH I)
3. Réactivation: du virus (soleil, infection bactérienne, changements hormonaux, stress)
-> ré-infection de l’épithélium.
http://darwin.bio.uci.edu/~faculty/wagner/latency.html
Ex: virus de l’Herpes, persistance malgré un RI fonctionnel
Herpes simplex (HSV 1)
1. Primo-infection: cible = l’épithélium
-> réponse immunitaire -> contrôle infection épithéliale
->persistance dans le neurone senseur proche du lieu de l’infection
-> inhibition du TAP -> blocage de la présentation de l’Ag
2. Latence: pas /peu de réplication virale -> peu de peptides viraux associés au CMH I
(les neurones expriment peu de CMH I)
3. Réactivation: du virus (soleil, infection bactérienne, changements hormonaux, stress)
-> ré-infection de l’épithélium.
virus Epstein Barr (EBV)
- cible LB via CR2 -> prolifération des LB -> lyse par les LTc CD8+
- infection latente dans une fraction des LB
-> transformation possible en lymphome de Burkitt
- EBV + CD -> cellules malignes au cours de la maladie de Hodgkin?
Mécanismes d’échappement des virus
défense de l’hôte
mécanismes d’évasion viraux
IFNa/b
inhibition de l’activité de la PKR (VHC)
CMH I
diminution de l’expression des
molécules de classe1 (adénovirus, CMV)
Blocage de la synthèse
du CMH et /ou
Inhibition de
l’activité du protéasome rétention dans le RE
adéno, CMV humain
EBV, CMV humain
Blocage du transport
via TAP
HSV
Interférence avec la
Retrait du CMH I
reconnaissance par le CTL
du RE
CMV murin
CMV
Mécanismes d’échappement des virus
défense de l’hôte
mécanismes d’évasion viraux
IFNa/b
inhibition de l’activité de la PKR (VHC)
CMH I
diminution de l’expression des molécules
de classe1 (adénovirus, CMV)
CMH II
diminution de l’expression des molécules
de classe2 (CMV, VIH, virus de la
rougeole)
destruction / complément
blocage des voies classique et alterne en
s’associant au C4b ou C3b
(virus de la vaccine, herpes simplex)
reconnaissance Ag
variation antigénique (virus de la grippe, VIH)
cytokine inflammatoires
production d’un analogue de l’IL10 (EBV)
III. Immunité anti-bactérienne
Bactéries productrices de toxines (Corynebacterium diphtériae, C. botulinum...)
réponse humorale
Anticorps neutralisant
Bactéries extracellulaires (streptocoques, staphylocoques, Pseudomonas.....)
réponse humorale >> réponse cellulaire
Action lytique du complément (voie classique et alterne)
Phagocytose
IgM, IgG, opsonisation
Bactéries intracellulaires (Mycobactéries, Listeria, Salmonella.....)
réponse cellulaire >> réponse humorale
Activation des macrophages par les LT CD4+ (IFNg) (hypersensibilité retardé
lymphocytes T cytotoxiques CD8+ ?
Ex: la réponse anti-Mycobacterium tuberculosis
M. tuberculosis, une bactérie intracellulaire avec un tropisme pour les macrophages
% survie
100
souris type sauvage
50
0
souris knock-out pour l’IFNg
20
60
jours après infection par le BCG
=> intervention de cellules T productrices d’IFNg (Th1)
L’élimination des bactéries intracellulaires nécessite des macrophages activés
pathogène survivant (%)
cas de Listeria
100
macrophages normaux
macrophages activés
0
30
60
Temps (min)
120
défense
de l’hôte
Mécanismes d’échappement des bactéries
mode d’action
blocage attachement
Anticorps
opsonisation
neutralisation de toxines
Phagocytose
capture et destruction
du pathogène
Lyse / complément destruction par
formation de pore
mécanismes d’évasion bactériens
- sécrétion de protéases (N.
meningitidis, N. gonorrhoeae, H.
influenzae)
- variation antigénique (N.
gonorrhoeae)
- production de capsule (S.
pneumoniae), fibrine (S. aureus) ,
prot M (S. pyogenes)
- induction apoptose (S. flexneri,
Yersinia)
- survie dans le macrophage (M.
tuberculosis, Salmonella, Legionella)
- résistance naturelle des bactéries G+
- production d’élastase (Pseudomonas)
Mécanisme d’échappement de Legionella pneumophila
1. Fixation du complément sur protéine de surface (MOMP) de L. pneumophila
Fixation sur récepteur CR1 (via C3b) et CR3 (via C3bi) du macrophage
2. Entrée par “phagocytose enroulée” (coiling phagocytosis)
3. Inhibition de la maturation des vacuoles très tôt après la phagocytose
Absence d’acidification (pH> 6.1) de la vacuole
Absence de fusion phagolysosomale
4. Fusion avec vésicules, réticulum endoplasmique -> vésicule couverte de
ribosomes, localisation périnucléaire
5. Multiplication dans la vacuole, induction apoptose ou lyse cellulaire
Legionella pneumophila + macrophage alvéolaire de cochon d’Inde