Transcript Les Porphyries - Les Jeudis de Fleurus

Les porphyries
Frédéric Cotton
Axelle Gilles
Centre Belge des Porphyries
Porphyries
“Obscure diseases with confusing names
considered only when the need for a
diagnosis is desperate”
Antony McDonagh, 1997
Porphyries
Présentation clinique
Prise en charge thérapeutique
Dr A.Gilles
Cas 1
15/05: urgences, femme 26 ans, origine polonaise
– douleurs abdominales +++
– analyses: EMU + culture
– diagnostic: infection urinaire
18/05: urgences
– douleurs abdominales depuis 3 jours
– anamnèse:
pas de médicament, pas d'alcool, cigarettes 1 paquet/j
notion de porphyrie chez la sœur
– examen physique: normal
– analyses:
AST - ALT: 1.1x
amylase - lipase - CRP - HCG: N
– diagnostic: colon spastique
– traitement: buthylscopolamine
Cas 1
6/07: urgences
– convulsions, traitées par diazepam
– analyses:
Na+: 105 mmol/L - urée, créatinine: N - AST 3x, ALT 1.1x
Na+ur: 182 mmol/L, osmolalité: 633 mOsm/Kg
– CT scan cérébral: N, échographie abdominale: N
– diagnostic: SIADH
7/07: transfert aux soins intensifs
– analyses: urine "porphyrines ?"
porphyrines: +++ (HPLC: uroporphyrine I: 100x)
PBG: +++ (PBG: 30x, δ-ALA: 10x)
PBG déaminase: 1.2 U/gHb (2.1-4.3)
– traitement: hème arginate 4 x 200mg
13/07: transfert en médecine interne (PBG: N)
16/07: sortie
porphyrie
intermittente
aiguë
Cas 2
J1: labo privé  labo hôpital Erasme
– analyses: δ-ALA - homme 25 ans
porphyrines: +++
PBG: +++
– symptômes: psychoses, dégradation
pemphigus bulleux
– transfert vers l'hôpital Erasme
– traitement: hème arginate 4 x 250mg
– analyses:
urine:
uroporphyrine: 50x, coproporphyrine III: 10x
PBG: 5x, δ-ALA: 2x
fluorescence plasma: 627 nm
– diagnostic: porphyria variegata
J4: sortie
Cas 2
patient psychotique depuis plusieurs années
–
–
–
–
hospitalisé dans différentes unités psychiatriques
nombreux médicaments inducteurs (valproate 600 mg/j)
épisodes de dégradation fréquents
 PBG urinaire mais pas de prise en charge !
porphyrie latente précipitée par des médicaments
inducteurs ?
maladie psychotique causée par des attaques répétées
?
Cas 3
patiente née en 12/1984
1992: "sensibilité au soleil" depuis l'âge de 8 ans
– suivie par son généraliste
– injection annuelle de corticoïdes dépôt
2007: stop injections
07/2010:
– Espagne: sensation intense de brûlure au soleil avec œdème
des pieds et des mains
– 15/07 – Belgique:
injection annuelle de corticoïdes dépôt
rupatadine + flaminal hydro
– 23/07 - dermatologue:
purpura
croûte sur le nez et le dos des mains
2 bulles sur le pied
Cas 3
biologie:
–
–
–
–
–
MCV: , MCH: 
ferritine
AST, ALT, GGT: N
patiente née en 12/1984
porphyrines érythrocytaires:
Protoporphyrine libre: 8.4 µmol/L RBC (<0.3)
Zn protoporphyrine: 3.11 µmol/L RBC (<1.2)
– plasma: pic de fluorescence à 630 nm
protoporphyrie: Zn-PP/tPP
– protoporphyrie érythropoiétique (EPP): 4-13%
– X-linked Dominant Protoporphyria (XLDPP): 19-65%
Classification
Hépatiques:





Déficience en ALA déhydratase
Porphyrie aiguë intermittente
Coproporphyrie héréditaire
Porphyrie variegata
Porphyrie cutanée tardive
ADP
AIP
HC
VP
PCT
Erythropoïetiques:


Porphyrie érythropoïetique congénitale
Protoporphyrie héréditaire
CEP
EPP
Classification « clinique »
 Aiguës:
 AIP (ADP)
 Mixtes:
 HC
 VP




Cutanées:
PCT
EPP
CEP
Les 3 porphyries dites « aiguës »
Sont celles qui se présentent sous
forme de crises
Deux d’entre elles ont aussi des
symptômes cutanés
Prévalence
• Post pubertaire rare après la 5ème décade
• Femmes 80%
• Panethnique
• AIP la plus fréquente 1 à 8/100000 à 2/1000 en Suède
•
VP et HC moins fréquents
• Nombreux cas latents!


80% porteurs demeureront asymptomatiques
66% porteurs: excrétion normale ! 100% dans l’enfance
Présentation clinique
Taux moyens (%)
100
ALA
75
PBG
50
25
0
J0
J1
J2
J3
Les porphyries
génératrices de crises
Ont des symptômes aigus identiques
et sont sur cette base
indistinguables entre elles
Facteurs précipitants
Des crises porphyriques
Le bloc enzymatique est une condition nécessaire mais pas suffisante
au déclenchement des crises…
Induction des crises par les
médicaments
Déficit enzymatique héréditaire
Induction du cytochrome P450
Déplétion du pool hémique régulateur
Activité accrue de l’ALA-S hépatique
Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG
Accumulation de précurseurs et de porphyrines
www.drugs-porphyria.org
Jeûne :facteur sous estimé
Jeûne
Glycémie basse
Activation du PGC-1alpha
Augmentation des taux d’ALAS
Induction de l’hème oxygénase hépatique
Diminution du taux d’hème hépatique
Dérépression d’ALA S
Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG
Accumulation de précurseurs et de porphyrines
Oestrogènes
Période menstruelle!
Oestrogènes et progestatifs de synthèse: 25% des attaques
Mais grossesses paisibles
Et THS ménopause bien toléré
Analogues de la LHRH
Les autres…
Le stress: infections, maladies, chirurgie
uprégulation du gène de l’hème oxygénase
L’alcool et ses métabolites : 26%
Le tabagisme: hydrocarbones aromatiques polycycliques inducteurs
du cyP450
Crise aiguë
Les symptômes






Neurovégétatifs:
Douleurs abdominales 95%
Vômissements
72%
Constipation
70%
Examen et imagerie abdominale: banal
Sudation
Tachycardie
60%
Hypertension

Atteinte du SNC:
Symptômes psychiatriques:
20 à 30 %
Anxiété, dépression, désorientation,confusion, hallucinations, épilepsie

Neuropathie motrice:
De gravité variable: faiblesse musculaire 68%

Physiopathologie
COOH
COOH
COOH
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
C=O
CH2
CH-NH2
CH2
NH2
COOH
NH2
ALA
GABA
Ac. glutamique
L’hyponatrémie sévère
Pertes gastro intestinales
Dilution par des solutions glucosées
SIADH?
Démarche diagnostique
1° screening
2° caractérisation
3° activité enzymatique
4° testing génétique
Traitement
Mieux vaut prévenir que
guérir…
D’abord ne pas nuire!
De nombreux médicaments
sont inducteurs
et peuvent aggraver la situation!
Mais ne jamais surseoir à un traitement
Lorsque les fonctions vitales
du patient sont menacées!
Non spécifiques
Arrêt de toute médication ou comportement suspect
Traitement des infections intercurrentes
Phénothiazines , lorazépam
Péthidine ou morphine
B-bloquants
Bien surveiller la fonction respiratoire
Supplémentation nutritionnelle
Comme pour tout patient en situation de stress…
300 à 400 g de glucose
Le glucose diminuerait l’activité et la transcription de l’ALA synthase
Adapter apports sodés!!
Jadis traitement de première ligne
A l’heure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la
mauvaise pratique!
LE traitement spécifique
Dérivé de RBC humains
3 à 4 mg/kg/j pdt 4j
100 ml sérum physiologique
30 minutes
Changer KT tous les jours
453,13 euros l’ampoule Bf
hemine (heme-arginate)
Suivi de l’excrétion
Taux moyens (%)
100
ALA
75
PBG
50
25
0
J0
J1
J2
J3
Peut s’administrer
En crise: traitement de 4 jours
Ou prophylactiquement : 1 jour
chez les patient(e)s avec crises récurrentes
Effets secondaires
Thromboses
Solutions d’albumine
Rasc!
Surcharge en fer
suivre les taux de ferritine
Pas d’interaction médicamenteuse
Pronostic des crises aiguës
Diagnostic précoce et meilleure prévention
Diminution de la survenue de crises
60% chez les patients précédemment symptomatiques
95 % chez les patients non symptomatiques
Crises graves: mortalité 10 à 40%
Porphyrie et hépatocarcinome
10% de la mortalité dans les porphyries aiguës
Risque accru 27% contre 0,2%!
écho et alpha foetoprotéine:
1x/6 mois chez les plus de 50 ans
Porphyries
Et manifestations cutanées
Physiopathologie
L’absorption d’energie photonique
→ état excité, instable
→ un transfert d’énergie sur
d’autres molecules
Soit via une émission :
d’un rayonnement de
phosphorescence
d’un rayonnement de
fluorescence
d’énergie thermique
Soit (surtout)
via une reaction
photochimique secondaire
(oxygène)
Physiopathologie
Lésions cellulaires soit
directes
secondaires à la réaction
photochimique
La réaction photochimique
induit :
-
peroxydation lipidique (rupture
membranaire)
photoxidation des acides aminés
(alteration enzymatique)
Une activation du complément et
une liberation de médiateurs
inflammatoires
Physiopathologie
Uroporphyrine : hydrosoluble :
toxique pour les enzymes cytosoliques ou dérivés du tryptophane
Protoporphyrine : liposoluble :
toxique pour les membranes (peri-cytoplasme et organelles)
Les symptômes seront donc corrélés avec le type de
porphyrines qui se sont accumulées dans differents
compartiments cutanés
La porphyrie cutanée tardive
La plus fréquente des porphyries
1/25000 à 1/5000
H>>>F
Trois types
I: sporadique 80%
Activité UROD normale dans les RBC et
diminuée dans le foie
II: congénital 20%
Activité UROD = 50% dans toutes les cellules
III: plusieurs membres de la famille atteints
physiopathologie inconnue
Physiopathologie
uroporphyrinogène
Sous produits
de l’oxydation
CYP1A2
uroporphyrine
fer
Inactivation de l’UROD
PCT
Facteurs de risque
Surcharge en hépatique en fer
Surconsommation éthylique
Infection à HCV:
association dans 8 à 20% des cas ( jusqu’à 60/80%)
Infection à HIV
Œstrogènes et grossesse
Tabagisme
Hexachlorobenzène
IRC
PCT et HCV
Prevalence globale 50%
Variabilité géographique
Phyiopathologie:
Decompartimentalisation du fer cellulaire
Diminution du glutathion diminution de la réduction
des uroporphyrines oxydées  inhibition de l’UROD
hépatosidérose
Métabolisme du fer et PCT
Surcharge hépatique en fer progressive
Association avec mutation de HFE
C282Y: 42% dont 15% homozygotes
H63D: 31% dont 8% homozygotes
Bref en cas de PCT
Rechercher les mutations de HFE
Rechercher une sérologie HCV+
Symptômes
Lésions cutanées:
Pseudoclérodermie, onycholyse, lésions conjonctivales
Dysfonction hépatique:
Hépatosidérose, inclusions, stéatose, inflammation et
nécroses
Erythrocytose
Hépatocarcinome: 4 à 47%
Symptômes de la PCT
Syndrome d’hyperfragilité cutanée,
subaigue ou chronique
caractérisé par l’apparition de bulles ou érosions après
traumatismes minimes, sur des zones photoexposées.
Photosensibilité variable : modérée à sévère
.
Symptômes de la PCT
Symptômes de la PCT
Hypertrichose malaire
Elastose cutanée
Fragilité cutanée sur
zones photoexposées
Diagnostic différentiel
Pseudoporphyrie induite par un médicament
Dermatose bulleuse de l’hemodialysé
Porphyrie congénitale érythropoïetique
Epidermolyse bulleuse acquise
Porphyria variegata!
Traitement
Éviction de la cause
Phlébotomies:
Initialement pour booster l’érythropoïèse
Actuellement pour dépléter les stocks de fer.
450ml / 1 à 2sem (5.2X pour rémission)
Stop quand la ferritine atteint valeur normales inférieures et quand le
taux de porphyrines plasmatiques diminue
Hb 10g/dl
Traitements
Chloroquine:
si phlébotomie contrindiquée ou pas de surcharge
Déstockage hépatique des porphyrines par complexation
Très bon traitement adjuvant
Chélateurs:
quand la phlébotomie est contre indiquée
Thalidomide:
augmentation stocks CYP 450
Symptômes cutanés
des porphyries aiguës
Porphria variegata
Coproporphyrie héréditaire
Chroniques
Plusieurs jours après l’exposition au soleil
Similaires à ceux de la PCT
Généralement atténués
Knock out mice for ferrochelatase
Fluorescence des dents,
des os et des globules
rouges chez une souris
knock out pour l’enzyme
ferrochelatase
The american J of Human Genetics,
2006
Porphyries érythropoïetiques
La protoporphyrie héréditaire
La porphyrie erythropoïetique congenitale
Protoporphyrie héréditaire
Peu de cas décrits surtout caucasiens
Enfance mais peut se manifester plus tard
Sévérité=taux de porphyrines circulantes
Pas de facteurs précipitants connus autres que la
lumière du soleil
EPP: Symptômes cutanés
Photosensibilité
douloureuse
Immédiate
Bulles 10% cas
Cicatrices
EPP: Symptômes cutanés
EPP: Symptômes cutanés
EPP:Symptômes hématologiques
Anémie légère hypochrome microcytaire régénérative
Hémolyse rare
Sidéroblastes en anneau
DD: intoxication au plomb!
EPP:Symptômes hépatiques
20 à 30 %: sévérité aléatoire
Dépôts de porphyrines dans les voies billiaires:
massifs dans 5%
Lithiase dans 10%
20 cas de LTx décrits 65% de récurrence
Facteur prédictif: taux élevés de porphyrines
EPP:Traitement
Béta carotène:
Rôle réducteur
Effet obtenu en 3 à 6 semaines
Coloration carotte des téguments
Ecrans solaires
Napthoquinone: pigmente la peau
Cholestyramine
Echanges transfusionnels
héme
Porphyrie érythropoïetique congénitale
Autosomal récessif
Hydrops foetalis symptômes plus tardifs
Photosensibilité sévérissime
Urine rouges dans les langes
CEP:Symptômes cutanés
Bulles
Friabilité
Croûtes
Lichénification
Cicatrices rétractiles
Amputations
Défiguration
Erythrodontie
Bulles
Friabilité
Croûtes
Lichénification
Cicatrices rétractiles
Amputations
Défiguration
Erythrodontie
CEP:Symptômes hématologiques
Hémolyse extravasculaire modérée à sévère
Splénomégalie
avec hypersplénisme et pancytopénie secondaire
Lithiase biliaire
CEP:Traitement
Eviction de la lumière et soins locaux
Beta carotène
Transfusions répétées
Hydroxyurée
Charbon
Hème arginate?
Allogreffe: seul traitement curatif
Merci pour votre attention