Transcript spermatogenèse

FONCTION LEYDIGIENNE
et
SPERMATOGENESE
Dr Benkhalifa Moncef PhD. RBMG. MCU-PH
Laboratoire de Biologie de la Reproduction et de Cytogénétique
CHRU et Faculté de Médecine. Amiens
Université de Picardie Jules Verne
Les cellules interstitielles de Leydig se situent dans le tissu conjonctif
lâche des espaces intertubulaires.
Ce sont des cellules endocrines qui sécrètent surtout l'hormone sexuelle
mâle, la testostérone, qui diffuse dans le sang ainsi que dans le
voisinage immédiat.
Les rôles de la testostérone
chez le fœtus, transformation des canaux de Wolff en voies
génitales males.
à la puberté, acquisition des caractères sexuels
secondaires.
Chez l’homme adulte, la testostérone permet :
la spermatogenèse dans les tubes séminifères,
le fonctionnement de l’appareil génital (érection et
éjaculation),
le maintien des caractères sexuels secondaires,
la libido.
Cette hormone est responsable
(avec les hormones corticosurrénales)
du déclenchement de la puberté,
et
de la maturation des spermatozoïdes.
Les cellules interstitielles de Leydig acquièrent durant la puberté et sous
l'influence de la LH hypophysaire
(hormone lutéinisante)
une « seconde jeunesse ».
« La première jeunesse » des cellules interstitielles de Leydig se situant
au moment du développement embryonnaire des testicules.
Période fœtale (14 semaine): Augmentation très
importante de l’activité des cellules de Leydig sous
influence de hCG maternelle
Période néo-natale: Taux similaire à celui de la puberté
Période pubertaire: 2ème phase de prolifération et de
différenciation de cellules de Leydig
Période ‘’ Andropause’’ : diminution de testostérone
par atrophie des cellules de Leydig
par insuffisance de l’axe hypothalamohypophysaire
par déclin des capacités de stéroïdogenèse
La production de testostérone est commandée par la LH hypophysaire
(hormone lutéinisante).
Il existe un mécanisme de rétrocontrôle négatif incluant l'hypothalamus.
La FSH hypophysaire agit sur les cellules de Sertoli en provoquant la synthèse
dans ces dernières d'une protéine liant la testostérone
(ABP = androgen binding protein).
De cette façon, la testostérone peut être transportée par les cellules de Sertoli dans
la zone luminale et y être concentrée.
La testostérone est essentielle pour la spermatogenèse.
La testostérone est aussi transportée par le sang et la lymphe.
Elle agit apparemment sur tous les tissus, en particulier sur le cerveau (!)
et
sur les organes génitaux eux-mêmes.



2 fonctions étroitement liées:
– Endocrine assurée par le compartiment leydigien
 Sécrétion des androgènes testiculaires…et d’E2!
 LH-dépendante
– Exocrine assurée par le compartiment sertolien
 Spermatogenèse et barrière hémato-testiculaire
 FSH-dépedante et androgènes-dépendante
Collaboration fine entre les compartiments sertoliens et
Leydigiens
Régulation hypothalamo-hypophysaire = axe gonadotrope
La spermatogenèse commence dans les testicules de
l'homme au début de la puberté. Celle-ci englobe la
totalité du développement, allant de la
spermatogonie jusqu'au spermatozoïde.
Tubule séminifère
Spermatozoïdes
formés libérés dans la
lumière du tubule
Épididyme
Testicule
Cellules en division
dans la paroi du tubule
(mitose et méiose)
Spermatogonies
Spermatides
Spermatozoïdes
Noyau d'une cellule de
Sertoli (reconnaissable
par son nucléole)
Spermatocytes


Testostérone intratesticulaire 
initiation, maintien et réinitiation de la
spermatogenèse
FSH nécessaire pour spermatogénèse
quantitativement normale
LH/testostérone intratesticulaire & FSH
nécessaires pour une spermatogénèse
qualitativement et quantitativement normale
Passage
systémique
FSH
Les cordons sexuels jusqu'alors pleins dans les
testicules de l'enfant se perméabilisent au début de la
puberté et se transforment alors en tubes séminifères
contournés
Ils sont constitués par un épithélium germinal qui est
composé de deux différentes populations cellulaires:
les cellules de soutien (cellule de Sertoli) et
les différents stades des cellules germinales en
division et en différenciation.
SPERMATOGENESE
MÉIOSE
Chez les animaux, la méiose est un processus se
déroulant durant la gamétogénèse (spermatogenèse ou
ovogenèse), c'est-à-dire durant l'élaboration
des gamètes chez les espèces dites diploïdes.
Ce sont les spermatozoïdes chez le mâle et les
ovules chez la femelle.
NB: Chez les végétaux, la méiose produit des spores qui,
par mitose, produiront une génération haploïde (le
pollen, le pied feuillé des mousses, etc.).
Dans les 2 cas, elle génère des cellules haploïdes (cellules
contenant n chromosomes) à partir de
cellules diploïdes(cellule contenant 2n chromosomes)
suite à un processus comprenant 2 divisions cellulaires
successives.
Spermatocytes
secondaires
Spermatogonie
Spermatozoïdes
Spermatocyte
primaire
Spermatides
Un chromosome
Son homologue
Cellule à deux chromosomes
Chaque chromosome se
dédouble
Les chromosomes se
spiralisent
Les homologues (dédoublés) se
séparent (première division
méiotique = division
réductionnelle)
Les copies se séparent
(deuxième division méiotique =
division équationnelle)
Méiose I
Méiose II
Maturation et compétence
???
SPERMATOGONIES
46 chromosomes: 2n ADN
SPERMATOCYTES I
46 chromosomes: 4n ADN
SPERMATOCYTES II
23 chromosomes : 2n ADN
SPERMATIDES
23 chromosomes : n ADN
M
I
T
O
S
E
M
E
I
O
S
E
SPERMATOZOÏDES
23 chromosomes : n ADN
SPERMIOGENESE
Abortive Spermatogenesis : Quantitative et/Qualitative
Anomalies: Chromosomal , Genes , Epigenetics , Protéines
Maturation et Compétency
Remarque's: Maturation & Competency
When we discuss
sperm parameters & Genome integrity
Clarify the ambiguity
Between
1) First and second genome structure disorders such us DNA sequence, point mutation and
integrity
( ROS and abortive spermatogenesis)
FISH & FRAG, Telomeres size
2) Tertiary structure: Genome compaction and proteins replacement
( spermatogenesis and physiological disorders )
SDI & P1/P2 ratio
Male Infertility Investigation
Gamete Quality
Spermiology
Serology
Genetics
Endocrinology
Functional Fertility
Competency
Spermatogenèse
w3appli.u-strasbg.fr
La spermatogenèse se déroule
chronos.activeweb.fr
Testicular Environment
Internal
Hormonal Status
Varicocele etc.
Infections
Age
Descreptive
********
GENETIC
External
Temperature, Chemicals, Drugs, Radiation,
Physical damage, Stress
Fertile
SPERM QUALITY
Ploidy, Nondisjunction
Translocations
DNA Integrity
Deletions etc
Subfertile
EPIGENETIC
Infertile
Centrosome
Mitochondrial
Chromatin Packaging
Cytosolic egg activation
Infertilité masculine.




1 homme/500 est infertile à cause d’un défaut
génétique touchant la spermatogenèse (cas dits
idiopathiques sécrétoires)
Deux causes génétiques fréquentes connues:
47,XXY et microdélétion de Y (supprimant un des 3
facteurs AZF). Un seul des gènes critiques pour la
spermatogenèse est aujourd’hui identifié dans cette
zone : USP9Y ( SUN C, et al. Nat. Genet., 1999).
Chacune de ces 2 anomalies se retrouvent chez
10% des hommes avec oligozoospermie (<5M/ml).
Restent 90% des cas sans explication.
Karyotype analysis: Normal male 46, XY
Idiogram
Sex chromosomes abnormalities
•
Syndrome de Klinefelter
47, XXY
46, XY/47, XXY
48, XXXY
48, XXYY
49, XXXXY
Mécanique chromosomique
et infertilité
Remaniement chromosomique peut :
 Supprimer ou modifier la structure d’un gène
impliqué dans la fertilité (gamétogénèse,
développement gonadique, fécondation,
implantation…)
 Empêcher l’appariement des chromosomes
homologues, les recombinaisons chromosomiques
indispensables à la méiose et déclencher un arrêt
de la gamétogenèse.
Anomalies des chromosomes
sexuels chez l’homme

Azoospermies
47,XXY (60% des aneuploïdies)
46,XX
46,XY/45X0
45,X0
46,X,inv(Y)(p11;q11)……
Oligozoospermies
47,XXY (0,7% des cas d’oligozoospermie)
47,XXY/46,XY (10% des cas d’oligozoospermie)
47,XYY
Morphologic abnormalities and sperm FISH testing
Megalohead spermatozoa
Increased incidence of chromosomal
abnormalities
Globozoospermia
Shortened flagella syndrome
Abnormal acrosomal spermatozoa
No association exists between
chromosomal status and phenotype
Reciprocal translocation
20 to 80 %
Robertsonian translocation
3 to 27 %
Rate of unbalanced Gametes
in translocations
&
Genetics Counseling
Gènes et infertilité.



Identification des causes génétiques
d’infertilité : encore limité.
Certains gènes sont montrés porteurs de
mutations: classés en fonction de l’organe
affecté.
En pratique diagnostic, recherche de
mutations uniquement de certains gènes.
Gène du récepteur aux
androgènes


La recherche de la mutation est
recommandée chez l’homme avec une
azoospermie ou une oligozoospermie
sévère, et une insensibilité aux androgènes.
Des données contradictoires ont été
rapportées sur le rôle de l’expansion de
répétition des triplets CAG dans l’infertilité
masculine.
Gènes mutés connus
En fonction de l’organe affecté




Hypothalamus: KAL1, LEP, LEPH, AHC…
Hypophyse: GNRHR, FSHb, LHb, PROP1,
HESX1, AHC…
Gonade: FSHR, LHCGR, GALT, AIRE, CYP19,
CYP17, HSD17B3, NR5A1, SRD5A2, SOX9,
WT1, 45 X, delXp/Xq, FMR1, DIAPH2, POF1,
FOXL2, SRY, DAZ, YRBM, USP9Y, DBY…
Ceux n’appartenant pas à ces 3 catégories :
AR, CFTR, HOXA13.
Risks related to sperm DNA decays
Modified from: Aitken RJ, Krausz C.
Miller et al 2008
A new paradigm for profiling testicular gene expression during normal and disturbed human
spermatogenesis
Feig1 C et al. MHR 2007
Spermatogénèse et checkpoints
La longueur du processus de spermatogenèse est due à l’existence de mécanisme
de contrôle agissant à plusieurs niveaux
Marche en avant
sauf si les étapes antérieures ont été
complètement achevés
Si non apoptose
Principal point de checkpoint: première métaphase méiotique au
stade pachytène de la première prophase ( spermatocyte primaire )
contrôle du processus de recombinaison et la formation de
synapses sur les chromosomes et la transcription de MPF