Transcript Základy farmakokinetiky

Koncentrácia
Absorpcia
Eliminácia
AUC
Čas (t)
MUDr.Zoltán Kállay,CSc.
Ústav farmakológie a klinickej farmakológie
LFUK, Bratislava
©KART
Základy
farmakokinetiky
Farmakokinetika
– súčasť farmakológie
– skúma liečivá z hľadiska ich
pohybu a
osudu v organizme
- kinetikos
- kinein
κινητικός
κινειν
©KART
Základy
farmakokinetiky
Od podania liečiva k biologickej odpovedi
Podanie
liečiva
Farmakokinetika
Koncentrácia
Farmakodynamika
"pohyb a osud"
na mieste
účinku
"účinok"
Odpoveď
©KART
Základy
farmakokinetiky
Od podania liečiva k biologickej odpovedi
Podanie
liečiva
Farmakokinetika
Koncentrácia
Farmakodynamika
"pohyb a osud"
na mieste
účinku
"účinok"
Odpoveď
©KART
Základy
farmakokinetiky
Od podania liečiva k biologickej odpovedi
Podanie
liečiva
Farmakokinetika
Farmakodynamika
"pohyb a osud"
"účinok"
Odpoveď
©KART
Základy
farmakokinetiky
Farmakokinetika – skúma
časový priebeh koncentrácie liečiva
- prípadne jeho metabolitov - v organizme
prisipieva k optimalizácii farmakoterapie:
• vhodná dávka
• vhodný dávkovací režim
• vhodná lieková forma
©KART
Základy
farmakokinetiky
Farmakokinetika - ADME
A
D
M
E
Absorpcia
Distribúcia
Metabolizácia
Exkrécia
El i m i nác ia
i.v.
Krv
(cirkulácia)
Pečeň
Absorpcia
p.o.
i.m.
s.c.
Moč
Stolica
Vylučovanie
Biotransformácia
Orgány
Tkanivá
Receptory
©KART
Základy
farmakokinetiky
A
Predpoklady pohybu liečiva
v organizme
B
Vybrané farmakokinetické parametre,
význam, výpočet
©KART
Základy
A
farmakokinetiky
Predpoklady pohybu liečiva
v organizme
1. krvný obeh (cirkulácia)
KRV Plazma (55%)
Le, TC (<1%)
ER (44%)
frakcia liečiva:
- viazaná
- voľná
©KART
Základy
A
farmakokinetiky
Predpoklady pohybu liečiva
v organizme
1. krvný obeh (cirkulácia)
2. prechod cez biologické membrány
©KART
Základy
farmakokinetiky
2. prechod cez biologické membrány
„iba voľná frakcia“
Fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly liečiva:
- molekulová hmotnosť,
- charakter - hydrofilita, lipofilita,
- ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti
©KART
Základy
farmakokinetiky
2. prechod cez biologické membrány
transportné mechanizmy
Pasívne
(a)
Aktívne
(c)
(b)
©KART
Základy
farmakokinetiky
©KART
Základy
farmakokinetiky
2. prechod cez biologické membrány
transportné mechanizmy
Pasívne
Aktívne
Pinocytóza
©KART
Základy
farmakokinetiky
- ionizovateľnosť – acidobázické vlastnosti
Kyselina acetylsalicylová : pKa = 3,4
Žalúdok; pH 1,4
AH
(1)
A- + H +
(0,001)
M
e
m
b
r
á
n
a
Krv; pH 7,4
AH
(1)
A- + H +
(1000)
©KART
Základy
farmakokinetiky
©KART
Základy
farmakokinetiky
B
Vybrané farmakokinetické parametre,
význam, výpočet
©KART
Základy
farmakokinetiky
Farmakokinetické parametre
PRIMÁRNE:
 distribučný objem
 klírens
 biologická dostupnosť
SEKUNDÁRNE:
 polčas eliminácie
 plocha pod krivkou koncentrácie
 koncentrácia v ustálenom stave, atď.
©KART
Základy
farmakokinetiky
©KART
Základy
farmakokinetiky
Distribučný objem (Vd)
300 mg
Dávka D = 300 mg
Koncentrácia C = 10 ng/ml
Distribučný objem Vd = 30 l
... úmernosť medzi podanou dávkou a koncentráciou
©KART
Základy
farmakokinetiky
Apparent volume of distribution Vd
Warfarin
Gentamicin
Phenytoin
Diazepam
Digoxin
Amitriptyline
(l; 70 kg)
9
17
44
77
490
990
ZDANLIVÝ distribučný objem
©KART
Základy
farmakokinetiky
Liečivo A
200 mg
Liečivo B
200 mg
Liečivo C
200 mg
20 mg/l
200 mg/l
2 mg/l
10 litrov
1 liter
Cievne
riečisko
Tkanivá
Koncentrácia
Distribučný
objem
100 litrov
©KART
Základy
farmakokinetiky
Farmakokinetické parametre
PRIMÁRNE:
 distribučný objem
 klírens, clearance
 biologická dostupnosť
©KART
Základy
farmakokinetiky
Clearance, klírens
Súvisí s „odstraňovaním“ liečiva z organizmu
Eliminácia = biotransformácia + exkrécia
ml/min
http://pdfreedownload.com/pdf/pharmacokinetics-lkask-fakulta-9025037.html
©KART
Základy
farmakokinetiky
Priebeh koncentrácie liečiva v čase
Lineárny graf
Počet
polčasov
1
2
3
4
5
%z
dávky
50,0
75,0
87,5
93,8
96,9
t1/2 polčas poklesu koncentrácie
©KART
Základy
farmakokinetiky
Priebeh koncentrácie liečiva v čase
Lineárny
graf
Semilogaritmický
graf
k = eliminačná
konštanta
= sklon priamky
©KART
Základy
farmakokinetiky
Za časový interval
je eliminované
množstvo úmerné
východzej
(predchádzajúcej)
hodnote
©KART
Základy
farmakokinetiky
Za časový interval
je eliminované
množstvo
KONŠTANTNÉ
©KART
Základy
Cl = k × Vd 
farmakokinetiky
k = Cl/Vd
©KART
Základy
farmakokinetiky
Farmakokinetické parametre
PRIMÁRNE:
 distribučný objem
 klírens, clearance
 biologická dostupnosť
©KART
Základy
farmakokinetiky
Biologická dostupnosť, F
Fenomén prvého
prechodu pečeňou
„Biologicky dostupná
frakcia“ liečiva
„Absorbovaná
frakcia“ liečiva
©KART
Základy
farmakokinetiky
Plocha pod krivkou priebehu koncentrácie, AUC
Výpočet AUC:
1. metóda
lichobežníkov
2. (iba iv)
AUC = C0/k
AUC reflektuje
expozíciu liečivu
mg×min/ml
©KART
Základy
farmakokinetiky
AUCiv
= 100 %
F = AUCpo /
AUCiv
F = frakcia dávky
absorbovaná
do systémovej
cirkulácie
©KART
Základy
193,8
187,5
farmakokinetiky
rovnovážny stav, steady state
196,9
198,4
„Steady state
199,2
z
praktického
pohľadu
nastáva po
4–5
polčasoch
eliminácie
175
150
87,5
100
93,8
96,9
98,4
99,2
5.
6.
7.
99,6
75
50
1.
2.
3.
4.
8.
t1/2
Time
Koncentrácia v rovnovážnom stave:
 = interval podávania
(napr. 8 hod)
©KART
Základy
farmakokinetiky
ADME
metabolizácia

biotransformácia
.... čo organizmus robí s liečivom
všeobecný proces pre :
živiny, aminokyseliny, toxíny ... LIEČIVÁ
xenobiotiká = cudzorodé látky
©KART
Základy
farmakokinetiky
Metabolizmus liečiv = biochemická modifikácia
... výsledné molekuly sa ľahšie – ochotnejšie
vylučujú
Biochemické deje:
Fáza I. oxidácia, redukcia, hydrolýza ... –
výsledná molekula býva hydrofilnejšia
Fáza II. konjugácia s kys. glukurónovou,
k. sírovou, s glutatiónom, glycínom –
výsledná molekula má vyššiu molekulovú hmotnosť
©KART
Základy
farmakokinetiky
Možné scenáre:
aktívne liečivo  neaktívny metabolit
aktívne liečivo  aktívny metabolit
neaktívne liečivo
= „prodrug“
 aktívny metabolit
aktívne liečivo  toxický metabolit
©KART
Základy
farmakokinetiky
Paracetamol
B. Brodie
Biotransformácia =
fylogeneticky staré enzýmové systémy
Miesto: koža, obličky, GIT, pľúca...
a hlavne
PEČEŇ
©KART
Základy
farmakokinetiky
Reakcie Fázy I. – mikrozómy (hladké ER)
Reakcie Fázy II. – hlavne cytozol
_____________________________________
F I.: monooxygenázový systém zastúpený hl.
cytochrómom P450
CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 ...
©KART
Základy
farmakokinetiky
Ďalšie oxidázy F I.:
- flavín obsahujúce monooxygenázy
- alkohol-dehydrogenáza
- aldehyd-dehydrogenáza
- peroxidázy
Reduktázy F I.:
-NADPH-cytochróm P450 reduktáza
Hydrolázy F I.:
- esterázy a amidázy
- epoxid hydroláza
©KART
Základy
farmakokinetiky
Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu:
A) genetický polymorfizmus: acetylácia, CYP2D
©KART
Základy
farmakokinetiky
Faktory ovplyvňujúce biotransformáciu:
B) indukcia – zvýšená syntéza =
zvýšená biotransformácia
warfarín, karbamazepín...
C) inhibícia - naopak
cimetidín, ketokonazol, grapefruit...
........... CYP3A4, CYP1A
©KART
Základy
farmakokinetiky
©KART
Základy
farmakokinetiky
©KART
Základy
farmakokinetiky
©KART