Transcript omega_laktamy_cns - Lékárna u Madony

PharmDr. Kateřina Skopalová, Ph.D.
POLIMEDCENTRUM
Lékárna U Madony
Vodní 56
Kroměříž
[email protected]
ɷ-laktamy jako léčiva působící na CNS
Studium léčiv s kognitivním a
antiepileptickým účinkem
OMEGA LAKTAMY
R
N
X
O
ω-laktamy působící na CNS:
• Kognitivní enhancery(též nazývané nootropika, neuroanabolika, neuromodelatory, neuroregulátory) jsou skupinou psychofarmak
příznivě ovlivňujících především poruchy vědomí a do
určité míry procesy učení a paměti.
• Antiepileptika jsou léčiva, která tlumivým účinkem na motorickou
oblast a hlubší partie mozkové kůry snižují sklon k
epileptickým záchvatům.
NEUROTRANSMITERY
> podle typu receptoru může mít transmiter excitační (budivé) nebo inhibič
(tlumivé) účinky
Acetylcholin ACh
* většinou excitační
* v hipokampu (paměťové stopy), na synapsích kosterního svalstva
* Alzheimerova choroba - poškození paměti a kognitivních funkcí - málo AC
* válečné plyny blokují ACh degradující enzym > ochrnutí
Noradrenalin NA
* produkován v mozkovém kmeni
* účinek prodlužuje kokain a amfetaminy; zpomaluje lithium
* jakákoli látka ovlivňující množství NA má vliv na náladu
Gamaaminomáselná kyselina GABA
* inhibiční
* blokování účinků (pikrotoxin) - křeče
* aktivace GABA - léky proti úzkosti
Dopamin
* málo - Parkinsonova choroba
* moc - schizofrenie (léčba mj. reserpinem a chlorpromazinem - ten blokuje
dopaminové receptory)
Serotonin
* vliv na emotivitu
* málo serotininu > deprese (SSRI antidepresiva)
* napodobován LSD
Glutamát
* nejčastější transmiter CNS
* NMDA - glutamátový receptor
* k aktivaci potřebuje dva po sobě jdoucí impulzy - první senzitizuje
membránu, druhý aktivuje receptor - tím dochází k dlouhodobým změnám
v membráně neuronu - dlouhodobá potenciace
* tak je vysvětlován vznik asociací (učení)
Endorfiny
* blokují vnímání bolesti
* enkefalin - váže se na opiátové receptory, jeho výzkumem vysvětlena
tvorba závislosti na morfin
GabaA receptor
NMDA receptor
Kognitivní enhancery- Mechanizmy účinku
1) Látky zesilující acetylcholinergní transmisi
a) Podáním prekurzorů ACH
b) Podáváním inhibitorů ACHE
c) Podáváním agonistů muskarinových a nikotinových receptorů
d) Ovlivněním acetylcholinergního systému prostřednictvím
jiných neuromediátorových systémů
e) Jinými farmakologickými manipulacemi
s acetylcholinergním systémem
2) Látky ovlivňující mitochondriální metabolizmus, neuronální
metabolizmus glukózy
3) Zhášeče reaktivních forem kyslíku
4) Inhibitory vstupu vápníku a inhibitory NMDA receptorů
Kognitivní enhanceryRozdělení podle struktury
•Racetamy a látky odvozené od 2-pyrrolidinonu
•Deriváty pyridoxinu (pyritinol,tamitinol)
•Deriváty kyseliny fenoxyoctové (meklofenoxát)
•Látky působící na cholinergní systém (donepezil)
•Alkaloidy (vinpocetin)
•Inhibitory vstupu vápníku (cinarizin)
•Neuropeptidy (vazopresin)
•Inhibitory kaspáz - memantin
Kognitivní enhancery - Racetamy
• antikonvulzivní účinek
• nezpůsobují závislost ani euforii
• zvyšují odolnost neuronů proti hypoxii
• stimulují energetický metabolizmus neuronů
• zvyšují prokrvení mozku
• zvyšují glukózový metabolizmus
• chrání membrány
• pozitivně ovlivňují dopaminergní transmisi
• aktivují metabolizmus CNS fyziologicky- nevytváří riziko fáze
buněčného vyčerpání
. zlepšují náladu
.zhášejí ROS
Kognitivní enhancery - Indikace
• kvalitativní poruchy vědomí- Demence Alzheimerova
typu (DAT)
• terapie starších osob s určitým stupněm oslabení
mozkových funkcí ( např. ztráta paměti, koncentrace,
vigility, změna nálady apod.)
• léčba symptomů, souvisejících s odvykáním při
chronickém alkoholismu
• léčba komatu vaskulárního, traumatického nebo toxického
původu, při poranění hlavy
• léčba dětí s poruchami učení
Kognitivní enhancery :
R
• deriváty 2-pyrrolidininonu - racetamy
N
• ostatní
O
X
Antiepileptika:
• deriváty pyrimidinu
• hydantoiny
• oxazolidindiony a pyrrolidindiony
• antikonvulziva jiných struktur
R
R
O
X
O
N R
Příklady některých kognitiv a antikonvulziv:
C
l
N
H
N
N
N
O
O
N
H
O
O
O
cebaracetam
LAM-105
O
O
N
H3C
HN
O
H3 C
NH2
N
H3C
O
O
N
MKC-231
levetiracetam
Nefiracetam
N
N
O
O
N-(2,6-dimethylfenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid
DM 9384
Betzing H., GE 2924011 (1980)
(CH2 )m
N
HN
O
O
R
1m3
R = o-, m-, p-OCnH2n+1 , kde 1  n  7
o-, m-, p-COOH
Mmt mini memory test
10 otázek
Antiepileptika
Reaktivní formy kyslíku
Které to jsou? Superoxid, hydroxylový radikál,
peroxonitrit
Oxydázy – cytochromoxydáza, monooxygenázy
Antioxidační systémy SOD, Gpx, Gt
Co napadají? glukosa, lipidy, proteiny, DNA
Kyslíkový paradox
Oxidativní stres-směr apoptosa
Singletový kyslík
bilobalid
ginkgolid A
kys. thioktová
Výživová pyramida
OBRÁZEK KASPAZY
Apoptóza, neboli programovaná buněčná smrt, je mechanismus sloužící k
eliminaci nepotřebných či poškozených buněk. Velký význam hraje v
ontogenezi, kdy napomáhá k formování orgánů.
KASPÁZY
Kaspáza (název pochází z prvních písmen angl. Cysteinyl
aspartate-specific protease) je skupina cysteinproteáz,
účastnících se procesu apoptózy, tedy programované
buněčné smrti, dále vzniku zánětu a odumírání tkání (nekróza).
U člověka je známo 14 kaspáz, u octomilky sedm a např.
u háďátka je udávána jedna kaspáza.
skupina 1 – kaspázy 1, 4, 5, 12; účastní se procesu zánětu
skupina 2 – kaspázy 2, 3, 7; účastní se poslední fáze apoptózy,
obvykle poté, co jsou aktivovány jinými kaspázami
skupina 3 – kaspázy 6, 8, 9, 10; účastní se obvykle prvních fází
apoptózy.
Zatím jsou nejvíce prostudovány dva způsoby indukce apoptózy u
nádorových buněk: je to potlačení translace antiapoptotického faktoru
Bcl 2 pomocí antisense nukleotidu a indukce apoptózy TRAILem
(TNF related apoptosis inducing ligand). Naopak oddálení předčasné
apoptózy je nadějí prodosud neléčitelné neurodegenerativní choroby,
myelodysplastický syndrom, ischemické příhody a některé
Těžké infekce.
Inhibitory kaspáz – minocyklin, memantin, purin. deriváty
Aktivátory kaspáz – thalidomid,leflunomid, bortezomib
nekróza
Mechanizmus
apoptóza
pasivní
aktivní
je
není
Zánětlivá odpověd´
Osud buňky
lýza
Štěpení DNA
náhodné
Morfolog. změny
rozpad jádra
apoptotická tělíska
specifické
fragmentace DNA
Onemocnění související s inhibicí apoptózy:
1. nádorová onemocnění
-folikulární lymfomy
-hormonálně dependentní nádory – karcinom mléčné žlázy,prostaty,
vaječníku
-benigní hyperplazie prostaty
2. autoimunitní choroby
-systémový lupus erythematodes
-autoimunitní glomerulonefritidy
3. virové infekce
-herpesviry
-poxviry
Onemocnění související s nadměrnou apoptózou:
1. AIDS
2. neurodegenerativní onemocnění
-AD
-PD
-amyotrofická laterální skleróza
3. myelodysplastický syndrom
-aplastická anémie
4. ischemické poškození
-infarkt myokardu
-mozková apoplexie
Peptidomimetika-inhib kaspáz
Lipofilita N-alkoxyfenyl-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamidů
5
4
3
log P exp
log P Molgen
log P ACDILab
log P HyperChem
2
1
0
pMetOPAA
-1
pEtOPAA
pProOPAA pBuOPAA pPenOPAA pHexOPAA
Optimální hodnota logP pro průchod
přes HEB:
1,6 - 2,4
Práce byla realizována za podpory Výzkumného záměru Farmaceutické fakulty VFU
č. 16370003 a grantů Interní grantové agentury Veterinární a farmaceutické univerzity
č. 3/2001/FaF a 2/2000/FaF.