Transcript Iné myorelaxanciá

Látky ovplyvňujúce parasympatikus
Myorelaxanciá
Cholínergný prenos
1. Syntéza
v terminálnej časti neurónu
AcCoA + cholín acetyl-cholíntransferáza Ach
2. Skladovanie vo vezikulách
a uvoľnenie Ach z vezikúl
propagácia AP pomocou voltage-dependent Na+ kanálov
aktivácia voltagedependent Ca2+ kanálov
fúzia vezikúl s membránou
uvoľnenie Ach do
synapsy
3. Odstránenie Ach zo synapsy
degradácia Ach pomocou acetylcholínesterázy (reuptake, difúzia do okolia),
cholínové zvyšky sú vychytávané spätne do neurónu
- degradácia Ach v cirkulácii - butyrylcholínesteráza
Cholínergný prenos
CNS
bazálne gangliá
interneuróny v striáte
septo-hipokampové dráhy
postganglionový neurón
parasympatiku
gangliá VNS
sympatikus
parasympatikus
nervovosvalová platnička
Cholínergný prenos
muskarínové receptory
nikotínové receptory
Cholínergný prenos
typ receptora
sekundárne posly
lokalizácia
M1
Gq , IP3 + DAG, Ca2+
M2
Gi, cAMP
M3
Gq , IP3 + DAG, Ca2+
M4
Gi, cAMP
M5
Gq , IP3 + DAG, Ca2+
NN
Na+ kanál
vegetatívne gangliá,
CNS, dreň nadobličiek
NM
Na+ kanál
nervovosvalová platnička
žalúdok – sekrécia,
gangliá
myokard
hladké svaly, žľazy, oko,
endotel
Parasympatikus
Parasympatikus
účinok
orgán
oko
m. sphincter pupillae
m.ciliaris
srdce SA uzol
kontrakcia – mióza
kontrakcia – akomodácia do blízka
 frekvencia
predsiene
 kontraktility
AV uzel
znížená rýchlosť vedenia
komory
 kontraktility
cievy
dilatácia (EDRF) – NO
dýchacie cesty svaly bronchov
žľazy
bronchokonstrikcia
GIT
motilita
stimulácia sekrécie
 motility
sfinktery
uvolnenie
sekrécia žliaz
 sekrécia
močový mechúr
detrusor
kontrakcia
sfinkter
uvolnenie
žľazy slinné, slzné, nazofaryngeální
potné
sekrécia
Parasympatomimetiká
stimulácia muskarínových receptorov
priamo
nepriamo
väzbou na receptory M1, M2, M3
inhibíciou acetylcholínesterázy
využitie - xerostómia
- Sjögrenov syndróm
- pooperačná atónia močového mechúra, GIT
- glaukóm
Priame parasympatomimetiká
Pilocarpus jaborandi
Amanita muscaria
Priame parasympatomimetiká
• analógy acetylcholínu, stabilnejšie voči acetylcholínesteráze ako
acetylcholín
• aktivujú neselektívne všetky podtypy muskarínových receptorov
lokálne podanie
betanechol, karbachol, pilokarpín, metacholín
- glaukóm
- zvýšenie salivácie, potlačenie mydriázy
- bronchoprovokačný test (diagnostika astmy, poškodenia
bronchov)
Nepriame parasympatomimetiká
Physostigma venenosum
Areca catechu
Nepriame parasympatomimetiká
-
inhibítory acetylcholinesterázy (AchE) – blokáda degradácie Ach v
synapse
účinok na M ale aj N receptory
-
„falošné substráty“ AchE
1. karbamáty - REVERZIBILNÉ inhibítory AchE
- väzba karbamylového zvyšku na aktívne miesto AchE trvá niekoľko
hodín až dní
2. organofosfáty - IREVERZIBILNÉ inhibítory AchE
- väzba fosfátu na aktívne miesto je kovalentná – ireverzibilná
Nepriame parasympatomimetiká
KARBAMÁTY
fyzostigmín (Physostigma venenosum)
- terciárny amín
- preniká cez hematoencelfalickú bariéru – podráždenie CNS
neostigmín, pyridostigmín
- kvartérny dusík
využitie - pooperačná atónia GIT, močového mechúra
- myasthena gravis (N receptory na NS platničke)
Nepriame parasympatomimetiká
edrofónium
test s edrofóniom
- diferenciálna diagnostika myasthenie gravis
- test je pozitívny ak sa po i.v. aplikácii edrofónia zvýši sila stisku, zlepšenie
ptózy, zvýšenie tonu mimických svalov
Nepriame parasympatomimetiká
ORGANOFOSFÁTY
ireverzibilná kovalentná väzba na Ach esterázu, kumulácia Ach
- insekticídy (postreky), chemické zbrane (Sarin, Tabun)
- ↑ resorbcia sliznice + koža
- ↑ lipofília = ↑ prienik do CNS
Nepriame parasympatomimetiká
intoxikácia organofosfátmi = cholinergný syndróm
slzenie, slinenie, potenie, hnačka, uvoľnenie sfinkterov,
bradykardia, mióza, chrapot, cyanóza, kŕče, paralýza
dýchania v dôsledku depolarizačnej blokády
terapia:
1. opláchnutie postihnutého vodou (rukavice!!!),
2. zaistenie vitálnych funkcií
3. atropín + obidoxim (reaktivátor Ach esterázy) i.v. ako antidotum čo
najskôr, časom dochádza k „starnutiu väzby“ a k jej spevňovaniu
Nepriame parasympatomimetiká v terapii Alzheimerovej
demencie
• deficit Ach v bazálnych (magnocelulárnych) jadrách predného mozgu
• ↑ dostupnosť Ach – reverzibilné inhibítory Ach esterázy selektívne v
CNS (kognitíva)
• donepezil, rivastigmín, galantamín
• iba spomalenie progresie ochorenia
• ↓↓ efektivita v pokročilom štádiu ochorenia
Parasympatolytiká
blokáda muskarínových receptorov
• 3°amíny
atropín, homatropín
prienik aj do CNS (NÚ)
• 4°amíny
oxybutinín, ipratrópium, butylskopolamín
účinok len na periférii
využitie
• útlm sekrécie v bronchoch
• útlm sekrécie žalúdočnej kyseliny
• bronchodilatácia
• spazmolýza
• mydriáza
• zvýšenie srdečnej frekvencie
Parasympatolytiká
Atropa belladona
Lobelia inflata
Parasympatolytiká
• 3°amíny
atropín (alkaloid z Atropa bella dona, durmanové listy)
využitie
• premedikácia pred celkovou anestézou pre tlmenie vegetatívnych
prejavov (podráždenie n. vagus, brobnchiálna sekrécia)
• obsolentné antidysrytmikum – bradyarytmie
• mydriatikum – nevhodný pre ↑ vnútroočného tlaku
• antidotum pri otrave organofosfátmi alebo inými iAchE
NÚ
tachykardia, arytmie, retencia moču, obstipácia, fotofóbia, inhibícia
potenia
hypertermia
Parasympatolytiká
otrava atropínom
• silný útlm sekrécie bronchiálnych, slinných žliaz, hyperventilácia,
tachykardia, suchá, červená koža, porucha akomodácie, mydriáza,
svalové kŕče
• CNS: nepokoj, halucinácie, strata vedomia
liečba
• symptomatická – ochladzovanie, hydratácia pacienta, psychotické
prejavy sa tlmia podaním diazepamu
• v ťažkých prípadoch podanie iAchE
homatropín – diagnostická mydriáza
Parasympatolytiká
• 4°amíny
butylskopolamín
spazmolytikum hl. svalov GIT a urogenit. traktu
ind: kolikovité bolesti, dysmenorea
oxybutynín, solifenacín, tolterodín, darifenacín
spazmolytikum hl.svalov moč. mechúra
ind. inkontinencia, hyperreflexia detruzoru,enuresis
nocturna
ipratrópium, tiotrópium
selekt. bronchodilat. ind. astma, CHOCHP, inhalačná aplikácia
Myorelaxanciá
1. Periférne - pôsobia na NS platničke
a. nedepolarizujúce
b. depolarizujúce
c. iné
2. Centrálne
Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
kurare, d-tubokurarín
Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
kompetitívna blokáda nikotínového (N) receptora na nervovosvalovej
platničke = anatgonizmus účinkov acetylcholínu
• dochádza k svalovej relaxácii najprv mimické, žuvacie, okohybné svaly,
potom hlava, krk, končatiny, brucho, nakoniec bránica a medzirebrové
svaly pri zachovaní vedomia
• trvanie účinku 20 – 40 minút
• vždy musí byť zabezepčené riadené dýchanie !!! (OT intubácia)
• predávkovanie, ukončenie relaxácie pomocou iAchE – neostigmín,
pyridostigmín
Periférne nedepolarizujúce myorelaxanciá
rokurónium, vekurónium, pipekurónium, atrakúrium
využitie
• súčasť anestézie pre vyvolanie reverzibilnej svalovej relaxácie počas
chirurgických výkonov
• adaptácia pacienta na umelú ventiláciu
NÚ
• alergicky nepodmienené uvoľnenie histamínu (hypotenzia,
bronchospazmus, reflexná tachykardia)
Interakcie
• zosilnenie myorelaxácie po inhalačných anestetikách, aminoglykozidoch,
tetracyklínoch, makrolidoch
Periférne depolarizujúce myorelaxanciá
po repolarizácii je
možné otvorenie Na+
kanálov
membránový potenciál
membránový potenciál
sukcinylcholín (suxametónium)
• pôsobí ako agonista na N receptoroch nervovosvalovej platničky
• je odbúravaný AchE, ale pomalšie ako Ach
dlhšie zostáva v
synaptickej štrbine
• vyvoláva dlhodobú depolarizáciu nervovosvalovej platničky
• na začiatku účinku sa vyskytujú fascikulácie, kŕče
pri trvalej depolarizácii
otvorenie Na+ kanálov
nie je možné
Periférne depolarizujúce myorelaxanciá
• účinok KRÁTKY nastupuje do 1 minúty, trvá 5-10 minút
využitie
• tracheálna intubácia tzv „blesková intubácia“
• nekrvavá repozícia zlomenín a luxácií
• laryngospazmus
NÚ
• fascikulácie, kŕče,
• hyperkalémia – hypotenzia, bradykardia až riziko zástavy srdca,
• ↑ vnútroočný tlak
• nemá antidotum, pri predávkovaní – riadené dýchanie
kurareformné myorelaxans
sukcinylcholín
Iné myorelaxanciá - botulotoxín
• inhibícia uvoľňovania acetylcholínu z nervového zakončenia na
nervovosvalovej platničke
Iné periférne myorelaxanciá - botulotoxín
využitie
• v kozmetike vyhladenie vrások trvanie účinku 3 – 6 mesiacov
• cervikálna dystónia
• strabismus
• blepharospasmus
• hyperhidróza
• spastický močový
mechúr
• vaginizmus
Iné periférne myorelaxanciá - dantrolen
• inhibuje uvoľnenie Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula - oslabenie
svalovej kontrakcie, ↓ tvorby tepla
využitie
• malígna hypertermia - zriedkavá závažná komplik. celk. anestézie,
viac po halotane a suxametóniu
• malígny neuroleptický syndróm pomocná liečba
• spasticita svalov pri sclerosis multiplex, paraplegii
dantrolen
Centrálne myorelaxanciá
• pôsobenie na úrovni CNS + útlm polysynaptických miechových reflexov
• cez GABA
Ind.: neurológia, reumatológia (bolestivé spazmy kostrových svalov), len
symptomatická terapia !!!
NÚ: dávkovo závislé = útlm, únava,
ospalosť, závrat – pozor u starších pac.!!!
interakcie: alkohol, benzodiazepíny = ↑↑ NÚ
Centrálne myorelaxanciá
mefenoxalón
tolperizón najmenší tlmivý vplyv, nevzniká závislosť
baklofen pôsobí cez GABA neurotransmisiu, pri náhlom vysadení riziko
vzniku kŕčov ako rebound fenomén, liečba spasticity pri sclerosis
multiplex
guaifenezín aj anxiolyticky a expektoračne, nižší tlmivý vplyv
tetrazepam benzodiazepín, riziko tolerancie pri dlhodobo, užívaní
acetylcholín
CNS
parasympatikus
nervovosvalová
platnička
↑ Ach
↑ Ach
liečba Alzheimerovej
choroby
↓ Ach
liečba
Parkinsonizmu
parasympatomimetiká:
glaukóm
atónia močového mechúra,
GIT
↑ Ach
↓ Ach
↓ Ach
parasympatolytiká:
spazmolytiká GIT, bronchov,
urogenitálneho traktu
periférne myorelaxanciá,
intoxikácia organofosfátmi
myastenia gravis