Transcript Ne*iaduce ú*inky lie*iv

Nežiaduce účinky liečiv
• relatívne nežiaduce – ovplyvňujú, ale
nepoškodzujú organizmus
• absolútne nežiaduce – toxické – poškodzujú
organizmus
• môžu sa prejaviť – ihneď po podaní – alergie
po určitom čase – karcinogénne účinky
• NÚ – reverzibilné – po skončení aplikácie vymiznú
ireverzibilné – trvalé, prejavujúce sa
poškodením orgánov
Medzi najzávažnejšie patria:
1.) mutagénne účinky - liečivá ovplyvnia genetickú informáciu v DNA,
-pri postihnutí zárodočných buniek sa zmutovaná genetická
informácia prenáša na ďalšiu generáciu (cytostatiká,
imunosupresíva), oplodnenie sa neodporúča po dobu najbližších 12
mesiacov pre riziko vzniku malformácie plodu
2.) účinky na plod, novorodenca a dojča – prechod liečiv placentou
a do materského mlieka
teratogény – látky, ktoré prechádzajú placentou a poškodzujú
vyvíjajúce sa embryo (Talidomid – hypnotikum – tehotné ženy –
malformácie detí – bez končatín)
3.) karcinogénne účinky – vznik zhubných nádorov
karcinogény – v organizme sa menia na silne reaktívne zlúčeniny,
ktoré môžu reagovať s NK a bielkovinami, a tak ich poškodiť
dokázané karcinogény – cigaret. dym, potravinové plesne
(aflatoxíny), azofarbivá, DDT, cytostatiká, a iné
4.) lieková závislosť – vyvolávajú látky s euforizujúcim
účinkom (ovplyvňujú CNS, príjemné nálady, sny,
halucinácie...)
-prevažne analgetiká (morfín), sedatíva, hypnotiká
5.) toxické účinky –
akútne – do niekoľko hodín po podaní (akútna otrava
alkoholom – útlm CNS, dych. a obeh. centra)
chronické – aj o niekoľko mesiacov (cirhóza pri
alkoholizme)
• toxické účinky môžu postihnúť rôzne orgány – GIT,
pečeň, obličky, nerv. systém
Farmakokinetika
• - „čo robí organizmus s liečivom“, t.j. študuje osud
liečiva v organizme v závislosti od času
•
•
•
•
Absorpcia
Distribúcia
Metabolizmus (biotransformácia)
Eliminácia (vylučovanie)
Absorpcia
• Proces prechodu liečiva cez biologické membrány z
miesta aplikácie do krvného obehu, odkiaľ sa
transportuje k cieľovým orgánom
Faktory ovplyvňujúce absorpciu liečiv:
• aplikácia
• lieková forma
• koncentrácia liečiva
• rozpustnosť v lipidoch a vo vode
• prekrvenie
• schopnosť liečiva prenikať bunkovou membránou
Biologické membrány
• bariéra absorpcie ( okrem i.v. podania)
• Membrány – dynamické štruktúry zložené z
lipidov (dvojvrstvy) a proteínov (periférne a
integrálne)
Membrána je:
- priepustná – pre plyny (CO2, O2), malé lipofilné
molekuly (etanol)
- nepriepustná – pre ióny, látky nerozpustné v
lipidoch
Transport molekúl cez membrány
1.) difúzia – plyny, lipofilné látky sú schopné
prestupovať z extracelulárneho priestoru do
membrány, transport v smere koncentračného
gradientu
2.) aktívny transport – látka musí mať schopnosť
naviazať sa aktívny transportný systém
(proteín), a takto je prepúšťaná membránou.
Deje sa proti koncentračnému gradientu za
spotreby energie
3.) vezikulárny transport - transport látok v
membránových vezikulách
a) pinocytóza - nešpecifický vezikulárny
transport
b ) fagocytóza - endocytóza (pohltenie liečiva membránou do
bunky)
- exocytóza (odstránenie liečiva membránou
von z bunky)
Distribúcia – rozdelenie liečiv
• Faktory ovplyvňujúce distribúciu liečiv:
1.) relatívna molekulová hmotnosť – makromolekuly –
neprenikajú cez kapiláry, je obmedzený prestup
endotelom pre veľkosť molekuly (len i.v.)
2.) prekrvenie – málo prekrvené tkanivá – pomalý
prienik (čím vyšší počet kapilár, tým vyššie
prekrvenie)
dobre prekrvené - pľúca, pečeň, mozog, kostrový sval
málo prekrvené – koža, tukové tkanivo, kosť
3.) väzba na bielkoviny – (albumíny, globulíny)
- vznik komplexu – liečivo-bielkovina – vytvoria sa
väzby (iónové, kovalentné, vodíkové)
-takto naviazané liečivo nevie opustiť krvné riečisko
Väzby – slabé – rýchle uvoľnenie liečiva a prienik k
cieľovému orgánu
silné – predlžujú a oslabujú účinok
Väzba na plazmat. bielkoviny – veľký význam, lebo
koncentrácia voľného liečiva určuje silu účinku a
rýchlosť eliminácie (ak sa zníži konc. liečiva,
uvoľní sa z väzby ďalšie)
Väzba na bielkoviny – depo (oslabuje intenzitu,
spomaľuje elimináciu a predlžuje účinok)
4.) priepustnosť tkanivových membrán –
lipofilné látky – lepší prienik, môžu sa hromadiť v
tukovom tkanive
hydrofilné - pomocou transportných mechanizmov
(levodopa)
bariéry pre prechod liečiv – hematoencefalická a
placentárna bariéra
5.) rozpustnosť - lieč. rozpustné v tukoch – prienik
a hromadenie sa v tkanivách bohatých na lipidy
- dôležitá pre dávkovanie obéznym a chudým
pacientom
Metabolizmus liečiv biotransformácia
• komplex chemických zmien liečiva, ktoré
prebiehajú v organizme
• len málo liečiv sa vylúči v nezmenenej forme,
väčšina sa v rôznej miere chemicky mení –
biotransformuje. Produktom týchto zmien je
metabolit.
Metabolit 1.) má oveľa nižšiu účinnosť, alebo vznikne
neúčinný produkt – bioinaktivácia
2.) má vyššiu účinnosť, alebo účinný produkt
vznikne až transformáciou - bioaktivácia
• Metabolizmom sa mení aj rozpustnosť látky –
väčšinou vznikajú metabolity rozpustné vo
voda a vylučujú sa obličkami
• Väčšina reakcií je enzymaticky katalyzovaná
• Hlavný orgán metabolizmu – pečeň, môžu to
byť aj pľúca, obličky, žalúdok, črevá
• Každé poškodenie pečene – poruchy
biotransformácie (kumulácia, vznik toxických
metabolitov)
• Fázy metabolizmu liečiv:
• 1.fáza – nesyntetické reakcie – dochádza k
zvýšeniu polarity látky nesyntetickými
reakciami (zavádzanie hydrofilných skupín do
molekuly liečiva)
• 2. fáza – syntetizujúce reakcie – dochádza ku
konjugácii liečiva s endogénnymi substrátmi
(kys.glukurónovou a kys.sírovou) - vznikajú
konjugačné produkty, ktoré sa ľahšie vylučujú
Absorpcia
metabolizmus
fázaI.
fázaII.
metabolit
s modifik.aktivitou
konjugácia
neaktívny metabolit
konjugácia
eliminácia
látka
Liečivo
Lipofilná látka
hydrofilná látka
• Hlavné typy biotransformačných reakcií:
• za biotransformáciu sú zodpovedné rôzne
enzýmy, ktoré katalyzujú reakcie
• oxidácia –
• redukcia –
• hydrolýza esterov a amidov
• konjugácia –
Faktory modifikujúce biotransformáciu:
- genetické odchýlky,
- vplyvy prostredia (včítane spoločne podávaných
liečiv)
- pečeňové ochorenia
- vek (staroba, deti)
Eliminácia - vylučovanie
• Elimináciou sa znižuje koncentrácia liečiva alebo jeho
metabolitu v tkanivách.
• Liečivá sa vylučujú – v nezmenenej forme – málo
(oxid dusný)
-ako metabolity (produkt transformácie)
Vylučovacie orgány – obličky (moč), pľúca, črevo,
(stolica), koža (pot), slinné žľazy (sliny)
Najdôležitejšie – vylučovanie močom, možné ovplyvniť
zmenou pH moču (alkalické látky do kyslého pH a
opačne)
• Najdôležitejšie – vylučovanie močom, možné
ovplyvniť zmenou pH moču (alkalické látky do
kyslého pH a opačne)
• glomerulárna filtrácia z krvi do primárneho
moču (liečivá s veľkou molekulovou
hmotnosťou a liečivá naviazané na bielkoviny
sa neprefiltrujú)
• porucha obličiek – kumulácia liečiv a
metabolitov (silné až toxické účinky)
• rýchlosť vylučovania – množstvo tekutín
Základné farmakokinetické parametre
1. Primárne:
a) distribučný objem (Vd )
je pomer medzi množstvom liečiva v tele a jeho koncentráciou v krvi (plazme,
sére):
Vd = množství léčiva v těle / konc.lieč.
b) Clearance (CL)- pomer rýchlosti eliminácie liečiva a jeho koncentrácie
v krvi (aj v inej biolog.tekutine – sére, plazme)
CL = rýchlosť eliminácie/ c
rýchlosť elimin. – množstvo liečiva eliminované za jednotku času
Celkový clearance –
Odráža celkovú rýchlosť eliminácie liečiva z krvi a má aditívny charakter (súčet
eliminácie liečiva všetkými orgánmi -renálny, hepatálny clearance...)
• Pre dávkovania liečiv má zásadný význam
vzťah medzi veľkosťou clearance a
koncentráciou liečiva v krvi (teda nepriamo
dávkou)
• kinetika prvého poriadku:
- rýchlosť eliminácie je priamo úmerná
koncentrácii liečiva : rýchlosť elimin. =CL*c
2.) sekundárne- ich veľkosť závisí na primárnych
parametroch:
a) biologický polčas eliminácie (t1/2) – je čas
potrebný na to, aby sa koncentrácia liečiva
znížila na polovicu
b) plocha pod krivkou koncentrácie liečiva v krvi
(AUC) – plocha vymedzená krivkou koncentrácia
versus čas
c) biologická dostupnosť liečiva (F) - je množstvo
liečiva z podanej dávky obsiahnuté v podanom
liečivom prípravku, ktoré se dostáva vo
farmakologicky aktívnej forme do systémového
krvného obehu.