Quoi d neuf en Antibiothérapie?

Transcript Quoi d neuf en Antibiothérapie?

Quoi de neuf en antibiothérapie ?

Pr Hicham HARMOUCHE Service de Médecine Interne, CHU RABAT

Les antibiotiques ont augmenté l'espérance de vie collective de ceux qui y ont accès d'environ 15 ans. Comparativement, un médicament qui guérirait 100% des cancers n'augmenterait l'espérance de vie collective que de 5 ans.

HISTORIQUE

* Découverte de l’antibiose bactéricidie charbonneuse = antagonisme bactérien avec la (Pasteur et Joubert, 1877) Exemple d’antibiose entre E. Coli et Brucella à partir de lysier liquide (INRA 1966) * Terme antibiote propre vie » : proposé par Vuillemin (1889) : « principe actif d’un organisme vivant qui détruit la vie des autres pour protéger sa

* Thèse de médecine de E. Duchesne (1897)

« Concurrence vitale entre Penicillium et bactéries »

* Erlich P. suggéra l’intérêt possible des colorants de teinturerie dès 1885. Le prontosil ou rubiazol* premier futur sulfamide, fut découvert par G. Domagk en 1935.

* Découverte de la pénicilline G par A. Fleming en 1928: transformation vitreuse de colonies de staphylocoques

* Découverte des sulfamides en 1935 * Purification et usage en clinique de la pénicilline G en 1938-1942 (H. Florey, E. Chain) * Terme d’antibiotique a été proposé par R. Dubos (1940) * Emergence de souches multirésistantes

Histoire des antibiotiques :

• 1ère étape - De 1941 à 1960

– Pénicilline G – V – Cyclines – Macrolides – Phénicolés – colymycine

premières résistances

Histoire des antibiotiques :

• •

2ème étape - De 1960 à 1975

–

Pénicillines M – 1961

–

Amino-pénicillines (dites à spectre large) – 1965

–

Céfalotine – 1965

–

Gentamicine – 1965

Nouvelles résistances

Histoire des antibiotiques :

3ème étape - autour de 1975 Nouvelles résistances

–

Réhabilitation de la Vancomycine (1956)

–

Réutilisation de la colymycine (1947)

– 

des posologies de l’acide nalidixique (1961)

–

Sans oublier

• •

Ac Fucidique (1963) Rifampicine (1969)

Histoire des antibiotiques :

4ème étape - de 1975 à 1990 – Quinze années de tous les espoirs

Carboxy-Péni : Carbenicilline Ticarcilline Uréido- Péni : Azlocilline Mezlocilline 1971 1980 1978 1980 C 2 G : C 3 G : Cefoxitine Cefuroxime Cefamandol Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime 1978 1979 1983 1980 1984 1985 Amikacine : 1976 Phosphomycine : 1979 Inhibiteurs de  -lactamases : Carbapenem : Imipénem Monobactam : Aztreonam 1985 1986 1987 Pefloxacine : Ofloxacine : 1984 1986 Ciprofloxacine : 1987

Histoire des antibiotiques :

5ème étape - Décennie 1990 – Avec dix ans de recul : Il y a quand même des nouveautés I :

D  -lactamines : Ticar – ac clavulanique 1987 Pipera- Tazocilline Cefepime Cefpirome 1992 1993 1993 F- Aminosides : Isepamicine 1998 E- Macrolides : Dirithromycine Clarythromycine Azithromycine 1993 1994 1995 G- Glycopeptides : Teicoplanine 1997 H- Synergistines : Dalfopristine-quinupristine Synercid® 2000

Histoire des antibiotiques :

5ème étape - Décennie 1990 – Avec dix ans de recul : Il y a quand même des nouveautés II :

J- Quinolones : Temafloxacine Sparfloxacine Trovafloxacine Grepafloxacine Clinafloxacine Gemifloxacine Levofloxacine Moxifloxacine Gatifloxacine Garenoxacine

Que de promesses mais que de Désillusions !

Ampho B K- Anti champignons : 1962 Ancotil Ketokonazole 1974 1982 Fluconazole Itraconazole 1988 1992 Ampho B liposome Ampho B phospholipide 1998 1997

Lancet Infect Dis 2005; 5 : 115-19

Ragnar S. Lancet Infect Dis 2005; 5 : 115-19

Lancet Infect Dis 2005; 5 : 115-19

*

Les fausses nouveautés

*

Les nouvelles présentations

*

Les vrais nouveautés

*

Les nouveaux anti-tuberculeux ?

Les fausses nouveautés

GENERIQUES *

Nouveaux « vieux » antibiotiques

*

Prix de revient moindre

*

Même principe actif

*

Même voie d’administration

Les nouvelles présentations

Antibiotiques en aérosols

* Colimycine * Tobramycine (Toby*)

Effets indésirables *

Bonne tolérance respiratoire

*

Quelques hémoptysies

*

Bonne tolérance rénale

*

Pour la Toby* : quelques acouphènes

INDICATIONS *

Pneumopathies nosocomiales à Gram négatif

*

Mucoviscidose si Pseudomonas aeruginosa+++

Les vrais nouveautés

Les nouvelles molécules

* Nouvelles béta-lactamines * Fluoroquinolones * Synergistines : Streptogramines * Kétolides * Oxazolidones * Daptomycin * Autres classes d’antibiotiques

POURQUOI ?

*

Augmentation des Gram + dans la pathologie nosocomiale + staphylocoques dorés méti-R + + staphylocoques coagulase

-

entérocoques

*

Pneumocoques de sensibilité diminuée

*

Apparition de staphylocoques et entérocoques Vanco-R

Quoi de neuf dans la famille des



-

lactamines ? (1) RIEN PENAMS :

•Pénicilline G et V •Pénicilline M •Pénicilline A •Péni A + Inhibiteur •Ureido péni •Carboxy péni •Amidino péni

CEPHEMES : Céphalo injectables :

•C1G •C2G •C3G

Dont céphamycines

•Cefoxitine •Cefotetan •latamoxef

Quoi de neuf dans la famille des



-

lactamines ? (2)

Disparition programmée des C1G orales –ne doivent plus être utilisées dans : –Les otites –Les sinusites et en première intention »les pneumonies communautaires »les infections urinaires –Elles n'ont plus d'indications dans »les rhinopharyngites, »les angines non streptococciques, »les bronchites aiguës. –Il ne reste que : »angines à streptocoque du groupe A, »certaines exacerbations de bronchites chroniques. RIEN Avenir incertain des

C2G

Cefuroxime axetil C3G Cefixime Cefpodoxime proxetil Cefotiam hexetil

Quoi de neuf dans la famille des



-

lactamines ? (3)

Carbapénems :

Imipenem – Meropenem

huit molécules ont fait l’objet de développements Une a été commercialisée il y a trois ans :

Ertapenem = Invanz® (MSD)

Une forme orale a été  forme IV seulement abandonnée. Forme IM US

Quoi de neuf dans la famille des



-

lactamines ? (4)

•

Monolactams - monobactams :

– – –

Aztreonam Carumoman (commercialisé au Japon) Sinon auucn développement

–

= RIEN

•

Inhibiteurs de



-lactamases = RIEN

Quoi de neuf dans la famille des Quinolones ? (1) Les quinolones (fluorés ou non) Restent un must du développement malgré les douches froides Par rapport aux 2ème générations : • Conserver l’activité sur les BGN aérobies • Accroître l’activité sur les Coques à Gram Positif – En particulier sur les pneumocoques • Si possible être actifs sur les germes anaérobies Quinolones et tolérance : = les désillusions ou la décennie « cimetière » Quinolones et résistance : Est-ce à craindre ? recommandations larges ou restrictives

Temafloxacin

syndrome: review of 95 cases.

Clin Infect Dis 1994 Jun;18(6):946-50

Four months after its approval in the United States, temafloxacin was withdrawn from the market worldwide because of frequent reports of serious hemolysis with or without other organ system dysfunction.

1992 La pharmacovilance en France identifie –Les tendinopathies en rapport avec l’usage des fluoroquinolones –Principalement la Péfloxacine (produit français) –Le tendon d’Achille est la cible principale Les RCP sont modifiés 1993 Sparfloxacine : Zagam*

– Après un an de commercialisation en France et 800.000 prescriptions : • AMM européene + USA – 400 cas d’accidents de phototoxicité sévère – Réduction considérable des indications – Ne sera plus guère utilisé que pour traiter les tuberculoses multirésistantes – Est retiré de la production en 2001

1996

1999 •2,5 millions de prescriptions aux USA •150 accidents d’hépatotoxicité •7 décès •5 transplantations hépatiques Conséquence pour la TROVAFLOXACINE : – Suppression de l’AMM européenne – Réduction des indications aux USA aux seules infections pour lesquelles il n’y a pas d’alternative thérapeutique – Première discussion où l’analyse du rapport BENEFICE RISQUE aboutit, pour un antibiotique, en Europe à une décision aussi drastique :

⌦

Principe de précaution – Décision excessive ???

La CLINAFLOXACINE • Est en développement depuis … 8 ans !

• C’est la fluoroquinolone la plus efficace • Le développement est arrêté • en raison des nombreux effets indésirables • Dont des accidents d’hypoglycémie sévères • Et de phototoxicité majeure 2000 Intervalle QT et risque de torsades de pointe :

•

Deux molécules sont classées à haut risque :

Grepafloxacine

Sparfloxacine

•

Deux molécules sont classées à risque :

Gatifloxacine

Moxifloxacine

•

Les autres molécules sont à risque faible

Ciprofloxacine

Lévofloxacine

ofloxacine 2001

Nouvelles molécules ?

Aminoglycosides = RIEN Macrolides

–

Vrais = RIEN

–

Apparentés

•

Lincosamines = RIEN

•

Synergistines = Ass Dalfopristine-quinupristine

Apparentés macrolides : Kétolides

Erythromycine Kétolides Télithromycine

•

Télithromycine = Ketek®

–

Actif sur pneumocoque

• •

Péni I et R Erythro R

–

Indications dans

• • •

Pneumonies Sinusites Exacerbations des BPCO

–

Posologie 800 mg per os en une prise CMI :

Pneumo péni S = 0.06

péni R = 0.25

Erythro S = 0.03

Erythro R Clinda R = 0.5

Légionella = 0.12

Chlam pneumo = 0.12

Myco pneumo = 0.12

Pour

H influenzae

même problème que pour tous les macrolides –

Leur place est à déterminer

SYNERGISTINES

Quinuspristin/Dalfopristin : Synercid*

*

Première synergistine active par voie IV

*

Spectre : + staphylocoque doré Méti-S ou Méti-R + streptocoque + pneumocoque même Péni-R + entérocoque faecium (Vanco, Ampi ou Genta-R)

*

Résistance : + entérocoque faecalis + haemophilus influenzae

JAC 1999; 44: 251-261

CID 2001; 33 : 1816-23

Quinuspristin/Dalfopristin : Synercid*

*

Voie IV exclusive

*

7.5 mg/kg toutes les 8 h

*

CI chez l’insuffisant hépatique

*

Prudence chez l’insuffisant rénal

Effets indésirables *

Thromboses veineuses superficielles VVC obligatoire

*

Arthralgies et myalgies régressives à l ’arrêt du traitement

Indications *

Infections sévères à bactéries Gram + + pneumopathies nosocomiales + infections cutanées et des tissus mous + infections sévères à entérocoque faecium

*

En cas d’infection plurimicrobienne : Associer un AB anti-Gram -

Oxazolidinones *

Nouvelle classe chimique

*

Excellente biodisponibilité

*

Linézolide : Zivoxide*

Molécules en recherche : •DUP 721 •Eperezolide = U-100592 Commercialisé Linezolide = u-100766 Zyvox® Produit Oral – IV Biodispo = 100% Posologie 200 mg x 3/j Cmax = 8.3 mcg/ml ½ vie : 5 à 8 heures

Linézolide : Zivoxide* *

Spectre : Gram + Staphylocoque Méti-R, Pneumocoque Péni-R Entérocoques Vanco-R

*

Voie IV et orale

*

600 mg/12 h

Effets indésirables *

Toxicité hématologique : + anémie + leucopénie + thrombopénie

*

Intéraction avec les IMAO USAGE HOSPITALIER

JAC 2004; 53: 646-49

Autres développements à l’avenir incertain

•

Glycolipopeptides

–

Talavancin – dérivé de la vanco (Arbelic ® )

–

La cible c’est le Staph Méti R et Enterococcus R Antibiotiques Lipopeptidiques Daptomycine = commercialisée aux USA sous le nom de Cubicin ®

JAC 2005; 55 : 240-45

• Lipopeptides Daptomycine   Cible les Gram + et SARM AMM obtenue en Europe pour la Cubicin ®

Glycylcyclines :Tigecycline (Tigacyl-Wyeth)

•

Dérivé de la minocycline

• Spectre large; – Activité anti Gram +, bactériostatique – activité sur souches tetra-R – activité sur SARM et VREF – Activité anti Gram

variable .

• Enregistrement en cours en Europe; • Intérêt à documenter +++

CID 2005; 41 : S354-67

Am J Infect Control 2007; 34 : 469-75

SARM VRE PART BKMR

MSDP

VISA PSDP PARC SGARM CJRFQ EBLSE

SCNRM

EBRFQ EBCASE GISA ABRT

Problème mondial, menaçant l’avenir, d’ampleur difficilement appréciable

* Prescription à grande échelle en médecine de ville et à l’hôpital * En 20 ans, la consommation d’antibiotiques a doublé * Traitements trop courts ou trop longs parfois mal dosés

Lancet 2005: 365 : 579-87

Des prescriptions souvent non justifiées

En 2009, dans plus de 40% des cas, les antibiotiques ont été prescrits pour une maladie virale ou une angine

autres infections

14%

Infections cutanéo muqueuses

Maladies virales

(bronchite, rhinopharyngite et syndrome grippal)

26% Infections digestives

Autres infections urinaires (pyélonéphrite, prostatite..)

Cystite

Autres infections respiratoires (coqueluche…)

Pneumonie

Bronchite chronique, maladie respiratoire chronique

Sinusite

Otite

10%

Angine 16% IMC Health 2009

Pour améliorer le diagnostic en pratique courante S’agit-il d’une infection bactérienne ou virale ?

+ Effets néfastes patient + Emergence de résistances bactériennes dont l’impact est mondial Médecine et Maladies infectieuses 2012: 42 : 247-55

Les Antibiotiques, c’est pas automatique : Une action qui a porté ses fruits… Plus de 40 millions de prescriptions évitées depuis 2002 (l’équivalent d’un hiver de prescriptions)

40,0 35,0

32,2

30,0

28,9 30,4 28,9 29,7 27,9 30,5 28,6 30,8 32,0 27,0

25,0 20,0 15,0 10,0 France (données de remboursement issues du régime général) France (ESAC) Allemagne (ESAC) Grèce (ESAC) Italie (ESAC) Hollande (ESAC) Danemark (ESAC) Norvège (ESAC) Belgique (ESAC) 5,0

2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009

Conclusion

• Dans l’histoire il y a beaucoup de choses • Mais les nouveautés 1990-2007 sont modestes • Pour la décennie à venir, aucun présage d’une super révolution en antibiotiques

Prescrire moins = prescrire mieux

Avant la découverte de la pénicilline G Après la découverte de la pénicilline G