Transcript Prevención cardiovascular y lípidos

Update 2013
Fuengirola, Málaga
UPDATE EN CARDIOLOGIA 2013
Lo mejor de 2012 en Lípidos y
Prevención Cardiovascular.
Dr. JJ Gómez Doblas
Hospital Universitario Virgen de la
Victoria Málaga.
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Dislipidemia. Inhibicion CETP
Cholesteryl ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that catalyzes the transfer
of CE from HDL to apoB-containing lipoproteins (VLDL and LDL-C) in exchange for Trig.
LDL-R
CE
LDL /
VLDL
SR-B1
Liver
FC
X inhibition
CETP
CE
LCAT
Bile
FC
HDL
Free Cholesterol (FC)
in Extrahepatic tissues
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dal-VESSEL y dal-plaque
Characteristic
Torcetrapib
Anacetrapib
Dalcetrapib
Evacetrapib
Clinical evidence of
increased BP
Yes1
No2
No3
No7
Preclinical evidence of
increased aldosterone
production*
Yes3
No4
No3
No8
Preclinical evidence of
aldosterone synthase
(CYP11B2) mRNA
induction*
Yes3
?
No3
?
Preclinical evidence of
RAAS-associated gene
induction*
Yes5
?
No5
?
L-type Ca2+ channel
activation*
Yes6
?
No6
?
Efecto sobre HDL/LDL
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End point primario
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Finalizacion de Dalcetrapib Clinical Trial
7/7/2012
“The dal-OUTCOMES trial evaluated the efficacy and safety profile of
dalcetrapib when added to existing standard of care in patients with stable
coronary heart disease following an acute coronary syndrome.
Following the results of the second interim analysis of the dalcetrapib
dal-OUTCOMES Phase III trial the Independent Data and Safety Monitoring
Committee (DSMC) has recommended stopping the trial due to a lack of clinically
meaningful efficacy. No safety signals relating to the dal-OUTCOMES trial were
reported from the DSMC.
As a result, Roche has decided to terminate the dal-OUTCOMES trial, as well as
all other on-going studies in the dal-HEART program, including dal-PLAQUE 2
and dal-OUTCOMES 2. Additional information will be provided in due course as
data become available.”
Excerpt from letter to dal-OUTCOMES Investigators from Roche.
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AMG 145 y REGN727/SAR236553 (REGN727),
anticuerpos monoclonales humanos que se unen
PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9)
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•
En tres ensayos fase I,
tratamiento con con
REGN727 redujo de
forma significativa el LDL
en voluntarios sanos y
pacientes con
hipercolesterolemia
familiar o no. No se
aprecio ninguna
suspensión de
tratamiento por efectos
adversos.
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Dosis respuesta con AMG 145 SC cada 2 semanas.
% reducción LDL en 12 semanas
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• En LAPLACE-TIMI 57, 631 pacientes estables con
estatinas (y 10% con ezetimibe) se randomizaron a 6
brazos de AMG-145 o placebo.
• LDL basal medio fue 120 mg/dL.
• Tras 12 sem de tratamiento los niveles de LDL cayeron
hasta LDL un 66% con AMG-145. No eventos adversos
ni anticuerpos
• En un análisis de 284 pacientes con alto riesgo
cardiovascular, 90% con la dosis mas alta de AMG-145
alcanzaron los niveles de LDL <70 mg/dL.
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Hipercolesterolemia LDL > 100
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MENDEL study
Figure 2 Percentage change in LDL-C concentration from baseline to week 12 in AMG 145 every 2 weeks, placebo every 2 weeks, and daily
ezetimibe groups (A) and AMG 145 every 4 weeks, placebo every 4 weeks, and daily ezetimibe groups (B) Data are ...
Efficacy, safety, and tolerability of a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 as monotherapy in patients
with hypercholesterolaemia (MENDEL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 study. The Lancet Volume 380, Issue
9858 2012 1995 - 2006
Intolerantes a estatinas.
GAUSS Trial
LDL-C values at baseline and week 12 were measured using preparative ultracentrifugation.
Q4W, every 4 weeks; QD, daily; SE, standard error
JAMA. 2012;308(23):2497-2506.
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Hipercolesterolemia familiar.
RUTHEFORD study
Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein
cholesterol (LDL-C) to week 12.
Circulation. 126(20):2408-2417, November 13, 2012.
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Hipercolesterolemia familiar.
REGN727/SAR236553
Percentage change from baseline in calculated low-density lipoprotein
cholesterol (LDL-C) to week 12.
Lancet 2012; 380: 29–36
Que esperamos…
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• The ODYSSEY Outcomes incluira 18000 pacientes con un SCA y
LDL fuera de objetivos valorara la eficacia de
SAR236553/REGN727 (inyeccion SC de 75 mg SC cada 2
semanas) añadido a dosis maximas de estatinas y evaluara
reducción de eventos CV.5 años de seguimiento. Marzo 2018. Fase
3
• Durable Effect of PCSK9 Antibody CompARed wiTh placEbo Study
- DESCARTES; Fase 2 con AMG 145 que evalúa efectos a las 52
semanas en pacientes con hipercolesterolemia. Abril 2014.
• Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition
in Subjects With Elevated Risk -FOURIER que evalúa efectos sobre
muerte cardiovascular, infarto de miocardio, hospitalización por
angina inestable, ictus o revascularización coronaria con un
seguimiento de unos 5 años. 22500 pacientes . Mayo 2018. Fase 3
Fuente: Clinicaltrials.gov
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25,673 high-risk patients with occlusive arterial
disease from China, Scandinavia and UK
Randomized comparison:
ER niacin/laropiprant (ERN/LRPT) 2g daily versus
placebo
Primary end point: Major vascular events after
median follow-up of 4 years
Pre-specified safety analyses: Median follow-up of
3.4 years (to January 2012)
Background LDL-lowering therapy with:
Simvastatin 40mg (+/- ezetimibe 10mg) daily
HPS2-THRIVE:
Diseño y randomizacion
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HPS2-THRIVE:
Suspension del estudio
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• “In the study, adding the combination of
extended-release niacin and laropiprant to statin
therapy did not significantly further reduce the
risk of the combination of coronary deaths, nonfatal heart attacks, strokes or revascularizations
compared to statin therapy.
• In addition, there was a statistically significant
increase in the incidence of some types of nonfatal serious adverse events in the group that
received extended-release niacin/laropiprant. “
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DIABETES. ESTUDIO ORIGIN
El control intensivo tardío no mejora los eventos CVUpdate 2013
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ACCORD
ADVANCE
10.251
62
10
35
8,1
35
11.140
66
8
32
7,2
1,5
1.791
60
11,5
40
9,4
52
Objetivos de HbA1c (%) (l vs. E)
< 6,0 vs. 7,0 - 7,9
< 6,0 vs. “recomendacion local”
<6 (cambio si > 6,5) vs dif -1,5
Protocolo de control glucémico (l vs. E)
Múltiples fármacos
+ gliclizida vs - gliclizida
Múltiples fármacos
presión arterial y lípidos
presión arterial
Protocolo tratamiento intensivo
ambos grupos
Resultados del estudio
Mediana de HbA1c alcanzada (%) (l vs. E)
6,4 vs. 7,5
6,3 vs. 7,0
6,9 vs. 8,5
Insulina al final del estudio (%) (l vs. E)
77 vs. 55*
40 vs. 24
89 vs. 0,74
+ 3,5 vs +0,4
- 0,1 vs -1,0
+ 7,8 vs +3,4
16,2 vs 5,1
2,7 vs 1,5
21,2 vs 9,9
Definición variable principal
Macrovascular ^
Microvascular más macrovascular
(IM no fatal, ictus no fatal, muerte
Reducción
evento
ECV)
Macrovascular ^,
hospitalización por IC,
revascularización
HR para variable principal (IC 95%)
0,90 (0,78 - 1,04)
microvascular
0,90 (0,82
- 0,98);
Macro 0,94
(macroalbuminuria)
(0,84 - 1,06)
0,88 (0,74 - 1,05)
Características de los pacientes
n
Edad media (años)
Duración de la diabetes (años)
Historia de ECV (%)
Mediana de HbA1c basal (%)
Tratamiento con insulina en el basal (%)
Características del protocolo del estudio
Manejo de otros factores de riesgo
Cambios en el peso (kg) (l vs. E)
Hipoglucemias severa (pac con >1 episodios
durante el estudio) (l vs. E)
Variables
Aumento de la mortalidad con
HR para resultados mortalidad (IC 95%)
1,22 (1,01 - 1,46)
tto intensivo
0,93 (0,83 - 1,06)
VADT
Aumento de mortalidad CV
1,07
pero(0,81
NS - 1,42)
* Las tasas de insulinización en el estudio ACCORD fueron para cualquier uso durante el estudio. I: control glucémico intensivo; E: control glucémico estándar. ^Macrovascular: IM no fatal,
ictus no fatal, muerte ECV
American Diabetes Association. Diabetes Care 2010.
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Meta-analisis de los estudios que comparan control intensivo vs Fuengirola, Málaga
estandard (ACCORD, ADVANCE, UKPDS*, VADT): 27049 pacientes
•↓9% riesgo eventos
coronarios mayores,
↓15% riesgo Infarto de
miocardio.
• No efecto en la
incidencia de ICTUS,
insuficiencia cardiaca,
mortalidad cualquier
causa, muerte CV
• ↑ 2-5 veces riesgo de
hipoglucemias en tto
intensivo vs menos
intensivo
* Seguimiento hasta 5 años para el
metaanalisis.
† Fatal o non-fatal IM.
Turnbull FM et al. Diabetologia 2009;52:2288-98.
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ORIGIN abarca eventos CV asi como prevención de
diabetes
Tiempo desde el diagnóstico de la diabetes
-15a
-10a
-5a
0a
+5a
+10a
+15a
NAVIGATOR
ADVANCE
STOP-NIDDM
PROactive
DREAM
ACCORD
DPP
VADT
UKPDS
STENO-2
ORIGIN
GAA/IOG
Diabetes Mellitus tipo 2
Retinopatia, Nefropatia, Neuropatia
Enfermedad CV
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Cuestiones planteadas en el Estudio ORIGIN
1.
¿Proporcionar insulina basal suficiente (glargina)
para conseguir de una manera segura
(normoglucemia en ayunas) reduce la incidencia
de eventos CV más que el tratamiento estándar en
personas con elevación moderada de la glucemia y
alto riesgo CV?
2. ¿Los ácidos insaturados (ω-3-acid ethyl esteres 90)
reducen la mortalidad CV comparados con placebo?
3. Proporcionar insulina basal, glargina titulada para
conseguir GPA normal durante más de 6 años:
•
¿Reduce la ECV, complicaciones ojos/riñones, otros eventos?
•
¿Retrasa la diabetes en personas con alteraciones de la glucemia?
•
¿La hipoglucemia producida por insulina causa daños?
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Basal Insulin and Cardiovascular and Other
Outcomes in Dysglycemia
The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:319-328.
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n–3 Fatty Acids and Cardiovascular Outcomes in
Patients with Dysglycemia
The ORIGIN Trial Investigators. N Engl J Med 2012;367:309-318.
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Novedades respecto
a las guías 2007
•
•
•
•
•
•
•
•
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Nueva escala de recomendación.
4 niveles de riesgo CV.
Se etiquetan mas países de bajo riesgo.
Concepto de edad-riesgo y tablas de riesgo
relativo
Importancia de los factores psicosociales
Papel limitado de los nuevos biomarcadores de
riesgo
Tabaquismo pasivo
Objetivos en HTA, DM y Lípidos
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Recomendaciones:
Nueva escala de recomendación
• Método convencional:
– Niveles de evidencia: A, B y C
– Recomendación: I, IIa, IIb o III
• Escala GRADE:
– Strong o Fuerte: Uno debería recomendar
este tratamiento
– Weak o débil : Uno podría considerar tras
opciones
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4 CATEGORIAS DE RIESGO
MUY ALTO RIESGO
ALTO RIESGO
MODERADO RIESGO
BAJO RIESGO
ECV documentada
DM I o II con uno o más factores de riesgo CV o lesión
de órgano diana.
IRC grave (TFG < 30 ml/min/1,73 m2).
Riesgo SCORE ≥ 10%.
Factores de riesgo específicos marcadamente elevados,
como dislipemia familiar e hipertensión grave.
DM I o II sin factores de riesgo CV o lesión de órgano
diana.
IRC moderada (TFG 30-59 ml/min/1,73 m2).
Riesgo SCORE ≥ 5 % y < 10%.
Se considera que un individuo tiene un riesgo moderado
cuando su estimación SCORE de riesgo a 10 años es ≥
1% y < 5%.
La categoría de bajo riesgo se aplica a individuos con una
estimación SCORE < 1% y en ausencia de otros
calificadores que indicaran un riesgo moderado.
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Paises de alto y bajo riesgo
• Punto de corte: mortalidad CV y por DM en 2008 para personas de
edades comprendidas entre los 45 y los 74 años (220/100.000 varones y
160/100.000 mujeres)
• Low risk: Andorra, Austria, Belgium, Cyprus, Denmark,
Finland, France, Germany, Greece, Iceland, Ireland, Israel,
Italy, Luxembourg, Malta, Monaco, The Netherlands,
Norway, Portugal, San Marino, Slovenia, Spain, Sweden,
Switzerland, United Kingdom
• High risk: All others
• Very high risk: (>500/100,000 for men and
>250/100/000 for women): Armenia, Azerbaijan, Belarus,
Bulgaria, Georgia, Kazakhstan, Kyrgyzstan, Latvia,
Lithuania, Macedonia FYR, Moldova, Russia, Ukraine,
Uzbekistan
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No data
< 30
30-50
50-70
70-100
100-150
150-200
> 200
Age standardised
CHD mortality
rates (under 65)
in men &
women
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Tabla de riesgo relativo
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• En personas jóvenes, un riesgo absoluto bajo
puede encubrir un riesgo relativo muy alto; el
uso de las tablas de riesgo relativo o la
estimación de su edad de riesgo son útiles en
estas personas y permiten asesorarles sobre la
necesidad de cambios en el estilo de vida
VARON 55 AÑOS
120/80
CT 270 mg/dl
FUMADOR
4%
Riesgo moderado
Pero 3 veces mas que
otro Varón de la misma
edad sin FRC
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Edad de riesgo o edad vascular
Cuende JL et al European Heart Journal (2010) 31, 2351–2358
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FACTORES PSICOSOCIALES
• Se reconocen los factores psicosociales como factores de riesgo
que contribuyen a un aumento del riesgo CV y peor pronostico.
• Estos factores impiden la adherencia al tratamiento y estilo de
vida saludable
•Estos factores deberian ser evaluados de forma sistematica para
mejorar el pronostico y calidad de vida de estos pacientes
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FACTORES PSICOSOCIALES
Arch Intern Med. 2012;172(22):1731-1737
LIMITACIONES NUEVOS
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BIOMARCADORES DE RIESGO
El uso de estos
biomarcadores
queda reducido
a pacientes con
riesgo moderado
para
reclasificarlos a
un riesgo
superior con una
recomendación
débil (IIb B,
GRADE débil).
LIMITACIONES
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NUEVOS
BIOMARCADORES
DE RIESGO
Según las guías actuales, la
evaluación de la PCR o fibrinógeno
en personas de riesgo intermedio
para un evento CV prevendría un
único evento adicional sobre un
periodo de 10 años por cada 400500 personas bajo screening.
N Engl J Med 2012;367:1310-20.
Evaluation of C-reactive protein prior to and on-treatment as a predictor
of benefit from atorvastatin: observations from the Anglo-Scandinavian
Cardiac Outcomes Trial. Eur Heart J 2012;33:486–494.
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TABAQUISMO
Como novedad, se resalta la importancia del tabaquismo pasivo y
de las leyes que restringen el consumo de tabaco en lugares
públicos.
DIABETES
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Información nueva importante:
• El objetivo terapéutico de HbA1c ha aumentado
de < 6,5% a < 7,0%.
• Actualmente la aspirina no se recomienda para la
prevención primaria en pacientes diabéticos
Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66
DISLIPEMIA
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Objetivos
•Riesgo Bajo o Moderado: LDL < 115
•Riesgo elevado: LDL < 100
•Riesgo muy alto: LDL < 70
Rev Esp Cardiol. 2012;65(10):937.e1-e66
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OTROS TRENDING TOPIC DEL AÑO
•
•
Use of a Multidrug Pill In Reducing
cardiovascular Events (UMPIRE):
rationale and design of a
randomised controlled trial of a
cardiovascular preventive polypillbased strategy in India and
Europe. Eur J Prev Cardiol. 2012
Oct 4. Presentado AHA 2012
Physical activity levels, ownership
of goods promoting sedentary
behaviour and risk of myocardial
infarction: results of the
INTERHEART study. Eur Heart J
2012;33:452–466.
• Sugar-sweetened beverages
and genetic risk of obesity. N
Engl J Med 2012;367:1387–
1396.
• A trial of sugar-free or sugarsweetened beverages and
body weight in children. N Engl
J Med 2012;367:1397–1406.
• A randomized trial of sugarsweetened beverages and
adolescent body weight. N
Engl J Med 2012;367:1407–
1416.