Transcript Cardiopatía isquémica II

Update 2011
Fuengirola, Málaga
CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE
SCASEST (Síndrome Coronario Agudo
sin Elevación del ST)
Lorenzo Silva Melchor
Unidad Coronaria
Hospital Puerta de Hierro-Majadahonda
Madrid
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Población
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Enero 2004-Abril 2008
Datos demográficos
Factores de riesgo clínicos
Síntomas (no angina,atipica,estable)
Test no invasivos
39.2% tienen coronarias
normales
Resultados
Enfermedad Obstructiva Coronaria
41.0%
35%
OR 1.28
Realizados en 83.9%-68.6% posisitivos
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Resultados
Factores
Clínicos
(BMI,AP,ECV,EPOC,
Diálisis)
Test no invasivos
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Síntomas
Reflexión
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• Solo algo más de ⅓ de pacientes sin enfermedad
coronaria conocida tienen enfermedad obstructiva en
la coronariografía
• Las estrategias diagnósticas para indicación de
coronariografía necesitan mejorar sustancialmente
para aumentar el rendimiento diagnóstico de la
angiografía coronaria
• La habilidad de un test no invasivo para predecir
enfermedad coronaria es limitada
• Estudio PROMISE. NHI
Compara el AngioTAC coronario con test de estres
funcional en 10.000 pacientes
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Interacción IBP-Clopidogrel 2010
•
•
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•
•
Estudio farmacocinético/dinámico
Estudio COGENT publicado.Randomizado
Metaanálisis
Estudios Retrospectivos
Consenso de expertos de AHA/ACCF/ACG
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nature publishing group
15 de Septiembre 2010
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Estudio farmacocinético/dinámico
Standard-Dose Clopidogrel + Omeprazole
Administered Together: Effect on Clopidogrel Active
Metabolite H4
60
Day 1 – 300 mg
50
Clopidogrel alone
Clopidogrel + omeprazole
LOQ = 0.500 ng/mL
40
30
20
10
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Nominal Time (h)
2.5
3.0
Mean (SD) Active Metabolite H4 Concentration (ng/mL)
Mean (SD) Active Metabolite H4 Concentration (ng/mL)
Mean (SD) Plasma Concentration of Clopidogrel Active Metabolite H4 After a
300-mg Loading Dose (Left) and 75-mg Maintenance Dose (Right)
25
Day 5 – 75 mg
20
Clopidogrel alone
Clopidogrel + omeprazole
LOQ = 0.500 ng/mL*
15
10
5
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Nominal Time (h)
• After coadministering omeprazole with clopidogrel (300-mg LD/75-mg/day MD), the clopidogrel active
metabolite H4 pharmacokinetic parameters were consistently decreased by:
– 46% on Day 1 (P<0.001) and 42% on Day 5 (P<0.001) for maximum plasma concentration (Cmax), and
– 45% on Day 1 (P<0.001) and 40% on Day 5 (P<0.001) for area under the concentration–time curve
from time zero to 24 hours (AUC0-24).
LD, loading dose; LOQ, lower limit of quantification.; MD, maintenance dose; SD,
standard deviation.
Angiolillo DA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2010 Sep 15. [Epub ahead of
print]
4
Standard-Dose Clopidogrel + Pantoprazole
Administered Together: Effect on Clopidogrel
Active Metabolite H4
Day 1 – 300 mg
50
Clopidogrel alone
Clopidogrel + pantoprazole
40
LOQ = 0.5 (ng/mL)
30
20
10
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
3.0
Nominal Time (hr)
Mean (SD) Active Metabolite H4 Concentration (ng/mL)
Mean (SD) Active Metabolite H4 Concentration (ng/mL)
Mean (SD) Plasma Concentration of Clopidogrel Active Metabolite H4 After a 300mg Loading Dose (Left) and 75-mg Maintenance Dose (Right)
Day 5 – 75 mg
20
Clopidogrel alone
Clopidogrel + pantoprazole
LOQ = 0.5 (ng/mL)
15
10
5
0
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Nominal Time (hr)
• After coadministering pantoprazole with clopidogrel (300-mg LD/75-mg/day MD), the clopidogrel active metabolite
H4 pharmacokinetic parameters were decreased by:
– 24% on Day 1 (P<0.001) and 28% on Day 5 (P<0.001) for maximum plasma concentration (Cmax), and
– 20% on Day 1 (P<0.001) and 14% on Day 5 (P=0.001) for area under the concentration–time curve from time
zero to 24 hours (AUC0-24).
LD, loading dose; LOQ, lower limit of quantification.; MD, maintenance dose; SD, standard
deviation.
11
Angiolillo DA, et al. Clin Pharmacol Ther. 2010 Sep 15. [Epub ahead of print]
Estudio COGENT
Update 2011
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ESTUDIO COGENT
• Multicentrico, internacional ramdomizado, doble
ciego, placebo controlado. Eficacia y seguridad de
CGT-2186, una dosis combinada fija de 75 mgrs de
Clopidogrel y Omeprazol 20 mgrs, comparado con
Clopidogrel
“Omeprazol retardado”
• Pacientes con SCA
• Implantación de un STENT
• 3761 pacientes (se pensaba reclutar 5000 pacientes)
• Seguimiento medio 106 días (maximo 341 días)
Estudio COGENT
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1.1%
4.9%
2.9%
5.7%
Metaanálisis
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Abril 2010
Metaanálisis
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Estudios Retrospectivos
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2010;152:337-345.
.
Arch Intern Med. 2010;170(8):704-710
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Conclusiones
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• La reducción de riesgo de sangrado con IBP en
pacientes con factores de riesgo GI y DAPT es
sustancial,y tiene mayor peso que la potencial
reducción de eficacia cardiovascular de la interacción
• Se deben de usar en pacientes con los siguientes
factores de riesgo GI de sangrado (decisión
individualizada no de rutina a todos los pacientes)
-Sangrado GI previo
-Edad avanzada
-Uso concomitante de ACO,AINES,Esteroides
-Infección por helicobacter pylori
-“Reduccion de síntomas gastroinestinales” (dispepsia)
IBP=Inhibidor Bomba de Protones
DAPT=Doble Antigregacion Plaquetaria
Conclusiones
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• Existe una base farmacodinámica-farmacocinética de la
interacción,pero el significado clínico es dudoso
• La magnitud de la interacción en estudios observacionales
es pequeña (HR o OR <2) y puede se debida a la
prescripción de los IBP a los pacientes de mayor riesgo
cardiovascular
- Puede que el PANTOPRAZOL tenga menor interacción
que el OMEPRAZOL (Estudio SPICE NCT 00930670 )
-Los IBP son superiores a AntiH2,pero la Ranitidina puede
ser una alternativa en riesgo de sangrado bajo y reflujo
gastroesofágico no refractario
IBP=Inhibidor Bomba de Protones
DAPT=Doble Antigregacion Plaquetaria
Antiagregantes Plaquetarios
Vorapaxar
Atopaxar
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Inhibidores de P2Y12
Ticlopidina
Clopidogrel
Prasugrel
Ticagrelor
Cangrelor
Elinogrel
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LIMITACIONES CLOPIDOGREL
1) Retraso en el inicio de acción
2) Variabilidad individual de respuesta plaquetaria
 Variantes CYP2C19
 Otros Polimorfismos:
a) ABCB1
b) Otras isoenzimas CYP
c) Receptor P2Y12
3) Irreversibilidad del efecto antiplaquetario
Genetic Factors
• Polymorphisms of CYP 2C19
• Polymorphisms of GPIa
• Polymorphisms of P2Y12
• Polymorphisms of GPIIIa
FDA Box Warnings
FDA Drug Safety
Communication:
reduced effectiveness
of Plavix
(clopidogrel) in patients
who are poor
metabolizers of the
drug.Marzo 2010
Clopidogrel Response Variability
Clinical Factors
Cellular Factors
• Failure to prescribe/Poor compliance
• Under-dosing
• Poor absorption
• Drug-drug interactions
• Acute coronary syndrome
• Diabetes Mellitus/Insulin resistance
• Elevated body mass index
• Accelerated platelet turnover
• Reduced CYP3A metabolic activity
• Increased ADP exposure
• Up-regulation of the P2Y12 pathway
• Up-regulation of the P2Y1 pathway
• Up-regulation of P2Y–independent pathways
(collagen, epinephrine, TXA2, thrombin)
Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol 2007
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Resultados
Update 2011
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Muerte Cardiovascular,Infarto de Miocardio,ACVA
Update 2011
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Estudios CURE ACTIVE
NEJM 2010;363:1704-14
Estudios CURE-ACTIVE
CURE
ACTIVE
Update 2011
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Update 2011
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Nuevas Estrategias con Clopidogrel
NEJM 2010;363:930-42 Lancet 2010;376:1233-43
CILON-T Late Breaking Trial ACC 2010-JACC 2011;57:280-9
Usar otros bloqueantes
del P2Y12
GRAVITAS Study Design
Presentado AHA 16-Nov-2010
Elective or Urgent PCI with DES*
VerifyNow P2Y12 Test 12-24 hours post-PCI
PRU ≥ 230
R
High-Dose Clopidogrel†
clopidogrel 600-mg, then
clopidogrel 150-mg daily X 6 months
Standard-Dose Clopidogrel†
clopidogrel 75-mg daily X 6 months
Primary Efficacy Endpoint: CV Death, Non-Fatal MI, Stent Thrombosis at 6 mo
Key Safety Endpoint: GUSTO Moderate or Severe Bleeding at 6 mo
Pharmacodynamics: Repeat VerifyNow P2Y12 at 1 and 6 months
*Peri-PCI clopidogrel per protocol-mandated criteria to ensure steady-state at 12-24 hrs
†placebo-controlled
All patients received aspirin (81-162mg daily)
GRAVITAS Patient Flow
5429 patients screened with VerifyNow P2Y12
12-24 hours post-PCI
2214 (41%) with high residual
platelet reactivity
(PRU ≥ 230)
Clopidogrel
High Dose
N=1109
Clopidogrel
Standard Dose
N=1105
3215 (59%) without high
residual platelet reactivity
(PRU < 230)
Primary Endpoint: CV Death, MI, Stent Thrombosis
Observed event rates are listed; P value by log rank test.
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Prasugrel y Ticagrelor
Update 2011
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¿Qué hacemos?
-
-
Update 2011
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En la actualidad no debemos guiar terapias por estudios
genéticos o test de función plaquetar
El genotipo tiene valor en situaciones de SCA y PCI
-
El Clopidogrel no parece probable que desaparezca a medio plazo
-
Utilizaremos “Prasugrel” *en determinados subgrupos de riesgo
Valorar el beneficio neto es lo mas importante.
-
Tendremos que medir el coste eficacia de identificar “no
respondedores” y de introducir nuevos farmacos
-
Utilizaremos las Guias
* Aprobado en la Actualidad
IIB-IIIA
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SCASEST
EHJ 2010
Estudio ISAR-REACT 2
Estudio EARLY-ACS
IIB-IIIA
SCACEST
FINESSE
ON TIME 2
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El Tercer Fármaco
Update 2011
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Atopaxar
SCH 530348 -Vorapaxar
TRA-PCI
Rivaxobaran Fase III en SCA
LANCELOT-ACS
Estudio LANCELOT-ACS
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Subjects with ACS
n = 603
(Unstable angina or NSTEMI)
Randomization within 72 hours of symptom onset
Randomize
1:1:1:1
Double-blind
Placebo
QD
Atopaxar
400mg LD,
50mg QD
Atopaxar
400mg LD,
100mg QD
Atopaxar
400mg LD,
200mg QD
12 Weeks Active Treatment, 4 Weeks Follow-Up
Primary Endpoint:
Major bleeding (CURE) at 12 weeks
ESC 2010
LANCELOT-ACS
Incidencia de sangrado CURE
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5.8%
P trend = 0.81
3.1%
2.2%
2.1%
1.3%
n=138
n=153
n=156
n=146
n=455
Relative Risk (95% CI)
vs. placebo
RR 1.42 (0.44-4.8) RR 0.60 (0.11-3.00) RR 2.65 (0.78-10.3)
P = 0.63
P = 0.62
P = 0.13
RR 0.95 (0.18-5.04)
P = 0.99
LANCELOT-ACS
Incidence of Holter-Detected Ischemia at
48 Hours following 400mg Loading Dose
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RR 0.67 (95% CI 0.48-0.94)
P = 0.02
n=128
Placebo
n=433
Active combined
atopaxar
El Tercer Fármaco
Update 2011
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En 5 lineas
Update 2011
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-Alopurinol a altas dosis para tratamiento de angina
estable
Lancet 2010;375:2161-67
-Testing of Low-Risk Patients Presenting to the Emergency Department
With Chest Pain. A Scientific Statement From the American Heart
Association
Circulation 2010;122:756-776
-Estudio ARMYDA 4 RELOAD
European Heart Journal 2010;31:1337-43
-Estudio FRANCIS ACS. Varespladib Inhibición de sPLA2
JACC 2010;56:1079-88
-A Risk Score to Predict Bleeding in Patients With Acute Coronary
Syndromes
JACC 2010 ;55:2556-66
Update 2011
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ACUITY HORIZONS AMI
JACC 2010 ;55:2556-66
Update 2011
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ACUITY HORIZONS AMI
JACC 2010 ;55:2556-66
Muchas Gracias por su Atención
“Aquel que salva una
vida,
contribuye a salvar
el mundo”
Talmud
“La vida se nos dá y la merecemos dándola”
R Tagore