Transcript Metabolik hastalıklara bağlı nefrolitiasis / Dr. Hülya Maraş

Metabolik Hastalıklarla İlişkili
Nefrolitiasis
Dr. Hülya Maraş
Metabolik Hastalıklarla İlişkili
Nefrolitiasis
• Ortak özellikler
– Semptomların erken başlaması
– Aile öyküsü
– Tubuler bozukluklar
– Bilateral, multiple, tekrarlayan taşlar
– Nefrokalsinozis
Metabolik Hastalıklarla İlişkili
Nefrolitiasis
• Extrarenal tutulum nedeniyle yüksek morbidite ve
mortalite
– Primer hiperoksalüri tip 1: Karaciğer-böbrek nakli
gerektirir.
– Lesch-Nyhan sendromu: Self mutilasyon
– Fosforibozil Pirofosfat Sentaz Süperaktivitesi: Mental
retardasyon
• Sadece tekrarlayan taş ile prezente olanlar
– Sistinüri
– Ksantin eksikliği
– Adenozin fosforibozil transferaz eksikliği
• Diğer metabolik hastalıklara sekonder
nefrolitiasis olabilir
– GSD tip 1
– Fankoni sendromuna yol açan metabolik
hastalıklar: Nefropatik sistinozis, tirozinemi tip 1,
fruktoz intoleransı, Wilson hastalığı, Solunum
zinciri bozuklukları
Metabolik Hastalıklarla İlişkili
Nefrolitiasis
• Teşhis
– Kristal incelemesi
– Biyokimyasal analiz
– DNA çalışmaları
• Tedavi
– Hidrasyon
– Spesifik tedaviler
Giriş
Prezentasyon ve patolojiye göre doğumsal metabolik hastalıklarla ilişkili
nefrolitiazis
Metabolik hasarın kendisine bağlı
nefrolitiazis
Sekonder metabolik hasara bağlı
nefrolitiazis
Nefrolitiazis genelde ilk/erken semptomdur
Hastalığın seyrinde nefrolitiazis gelişir
Primer hiperokzalüri tip 1 ve 2
GSD tip 1
Sistinüri
Sekonder Fankoni sendromu tedavisinde
Pürin, pirimidin metabolizma bozuklukları
Primer Hiperoksalüri (PH)
• Basit bir taş düşmesinden yaygın sistematik
okzalozise kadar geniş bir yelpazede kendini
gösterebilir.
• PH1 ve PH 2 ile ilgili iki enzim tanımlanmıştır; alanin
glyoxylate aminotransferaz (AGT) ve glyoxylate
reduktaz/hidroksipiruvat reduktaz (GR/HPR).
• PH1 ve PH2 dışında hastalar da tanımlanmıştır.
• Bununla beraber PH1 en sık ve zor formudur.
PH 1 epidemiyolojisi
• PH1 otozomal resesif bir hastalıktır (Avrupa’da
sıklığı 1:20 000 canlı doğum/yıl)
• Hepatik peroksizmal, piridoksal fosfat bağımlı
enzim olan AGT eksikliği nedeniyle gelişir.
Okzalat aşırı üretimine yol açar. AGT aktivitesi
ya yoktur ya da mitokondriye yanlış
yönlendirilmiştir. Okzalatın suda çözünürlüğü
az olduğu için üriner sistem ilişkili
semptomlarla kendini gösterir.
• İdrar okzalatı 0,4 mmol/l’yi geçtiğinde ve özellikle
idrar kalsiyum düzeyi de yüksekse (4 mmol/l)
monohidrat kalsiyum okzalat kristalinin oluşumna
yol açar.
• Semptomların ortaya çıktığı ortanca yaş 5-6.
yaşlardır. Son dönem böbrek yetersizliği
(ESRD)hastaların yarısında 25-40 yaş arasında
gerçekleşir. Avrupa’da PH1 ESRD’li çocukların <
%0,5’ini oluştururken, akraba evliliğinin yüksek
olduğu toplumlarda bu oran %10-13’tür
• GFR hızı azaldıkça (<30-50 ml/dk/1,73 m2),
karaciğerden devam eden okzalat yapımına
rağmen böbreklerden atılımı azaldığı için
sistemik tutuluma yol açar (okzalozis).
• Bu durumda kemikler az çözünen okzalat
havuzu için asıl kompartmanı oluşturur.
PH Tip 1’in teşhisi
• Ph1 beş farklı şekilde prezente olabilir.
– Erken nefrokalsinoz ve böbrek yetersizliği ile seyreden
infantil form.
– Tekrarlayan ürolitiazis ve ilerleyici böbrek yetersizliği ile
çocukluk ve ergenlikte prezente olan form.
– Ergenlikte ara sıra olan taş pasajları ile seyreden geç
başlangıçlı form.
– Post-transplantasyon sonrası tekrarlamayla ortaya çıkan
form.
– Aile hikayesi olan pre-semptomatik form.
PH1- Teşhis
• Kristallerin infrared spekstroskopi ile
belirlenmesi ve kuantifikasyonu yapılmaktadır.
• Fransa’da monohidrat kalsiyum okzalat taşları
(whewellite) tüm taşların %4-5’ini oluşturur ve
çoğu PH1’e bağlıdır.
PH1- Teşhis
• Normal GFR varken hiperokzalüri (idrar okzalat
0,5 mmol/1,73 m2/24 saat) ve hiperglikolüri
(idrar glikolat > 0,5 nmol/1,73 m2/24 saat) PH
1 için anlamlıdır.
• Spot oxalat/kreatinin değeri (mmol/mmol)
doğumda 0,2; 5 yaşında 0,14; 10 yaşında
0,085 ve 16 yaşında 0,06’dır.
PH1- Teşhis
• Fenotipi iyi tanımlanmış hastalarda etnik
gruba yönelik en sık rastlanan mutasyonlar
taranabilir.
• Mutasyon analizi teşhisteki yerinden bağımsız
olarak piridoksin cevabı, kompleks enzim
fenotipi ve bazen klinik seyir hakkında bilgi
verir.
• Atipik bir prezentasyonda kesin teşhis için
karaciğer dokusunda AGT aktivitesi ölçümü
gerekebilir.
PH 1 Tedavisi
• Teşhis konduğunda veya şüphelenildiğinde
konzervatif yöntemler hemen başlatılmalıdır.
• Amaç kalsiyum okzalatın idrarda çözünürlüğünü
arttırmak ve okzalat üretimini azaltmaktır.
• Bol sıvı alımı (2-3 L/m2)
• Kalsiyum okzalat kristalizasyonu engelleyen
inhibitörler, sitrat (potasyum sodyum sitrat; 100-150
mg/kg/gün) veya fosfat (ortofosfat 20-60 mg/kg/gün)
tedavide kalsiyum absorbsiyonunu ve hiperkalsiüriyi
engellemek için şarttır.
PH 1 Tedavisi
• Diüretik tedavisi dikkatli verilmelidir.
• Furosemid idrar çıkışını arttırırken kalsiüriyi de
arttırır. Bununla beraber tiazid diüretiklerin
diüretik etkisi azken, kalsiüriyi daha belirgin
azaltırlar.
• Diyetteki okzalatın azaltılmasının hastalık
üzerinde belirgin bir etkisi yoktur.
PH 1 tedavisi
• Piridoksin sensitivitesi (üriner okzalat atılımının
>%30 azaltılması) PH 1 hastalarının %10-30’unda
bulunulur. Bu nedenle idrar okzalatına göre 5-10
mg/kg gün dozla test edilmesi gerekir.
• Piridoksin tedavisine cevap ESRD gelişimini
engelleyebilir veya erteleyebilir.
• Gly 170 Arg veya Phe 152 Ile mutasyonu
homozigot pozitif olan hastalar piridoksine
genelde iyi cevap verir.
PH 1 tedavisi
• Taş tedavisinde açık ya da perkütan cerrahiden
kaçınılmalıdır, çünkü renal lezyonlar GFR’yi
değiştirecektir. Üretereskopi kullanımı ve
üreteral J stent kullanımı çok yardımcıdır.
• Seçilmiş hastalarda ESWL faydalıdır. Ancak
nefrokalsinozis vakalarında parenkimal kristal
depozitlerinin oynatılması parenkimal
yaralanmaya neden olabilir.
PH 1 tedavisi
• ESRD’ye ulaşan hastalarda konvansiyonel hemodiyaliz
uygun değildir; devamli okzalat üretiminin üstesinden
gelinemediğinde sınırlı endikasyonları vardır
– PH 1 tanısı kesinleşmediyse
– İnfantil okzalozisi olup organ naklini bekleyen küçük çocuklarda
– Karaciğer nakli öncesi ya da sonrasında; vücuttaki okzalatı
azaltmak için böbrek nakli hazırlığında
– İzole böbrek veya böbrek-karaciğer naklinde yüksek okzalat
yükü varsa ve optimal renal fonkisyonlar henüz sağlanmadıysa
– Çok yaşlı hastalarda tek alternatif diyalizse
– Gelişmekte olan ülkelerde organ naklinin olmadığı durumlarda
PH 1 tedavisi
• Karaciğer nakli hem gen tedavisi hem hem
enzim replasman tedavisidir. Gerekli enzimi
uygun organda (karaciğer), hücrede
(hepatosit) ve intraselüler kompartmanda
(peroksizom) eksik olan enzimi sağlar.
• Organ replasmanının amacı endojen okzalat
sentezini azaltarak ve asıl ya da transplante
böbrek ile okzalat klirensini azaltarak pozitif
tüm vücut yükünden negatife geçmektir.
PH 1 tedavisi
• En iyi tecrübe kombine böbrek-karaciğer nakli ile
sağlanmıştır.
• Karaciğer naklini takiben böbrek nakli de yerel
tecrübelere göre akılda tutulmalıdır (prospektif
bekleme süresi hastanın hayat kalitesini ve sağ
kalımını etkilediği durumlarda).
• Organ naklinin ömür boyu riskleri olmadan, kusurlu
enzim aktivitesini sağlamak için kimyasal şaperon
veya hepatosit transplantasyonu veya rekombinant
gen terapisiyle ilgili çalışmalar gelecek için ümit
vermektedir.
PH tip 2
• PH2 50 den daha az hastada dokümente
edilmiştir ve lenfosit ve karaciğerde GR/HPR
aktivitesinin eksikliği ile karakterizedir. Otozomal
resesif kalıtıldığıyla ilgili kanıt vardır, kromozom
9cen üzerinde lokalizedir.
• Başlangıç medyan yaşı 1-2. yaşlardır ve
prezentasyon hematüri ve obstrüksiyonla
seyreden ürolitiais (whewellite) olmaktadır.
Ancak taş oluşturma aktivitesi PH1’e göre daha
düşüktür. Çocukluk zamanında GFR genelde
korunur, sistemik tutulum nadirdir.
PH 2
• Hiperglikolüri olmadan hiperokzalüri durumunda,
özellikle AGT aktivitesi normalse PH2’den
şüphelenilmelidir.
• Biyokimyasal olarak l-glycerate atılımı ile karakterize
olmasına rağmen kesin tanı DNA analizi ve en sık
mutasyonun taranmasını (c.103delG) gerektirir.
• ESRD 23-50 yaş arasında %12 oranında görülür.
• Tedavide sıvı desteği, kristalizasyon inhibitörleri ve
komplikasyon önlenmesi gibi destek tedavisinden oluşur.
• Bazı hastalarda böbrek nakli yapılmıştır ancak
hiperokzalüri ve l-glycerat atılımı sıklıkla tekrarlamıştır.
Amino asid metabolizma bozuklukları
• Aminoasidlerin tubuler reabsorbsiyonu
yaklaşık %99’dur. Yani global klirensi 0,5-2,5
ml/dk’dır.
• Aktif Na transportuyla ilşkili olarak aktif trans
tubular transportu kullanır.
• Tubular transport tek bir aminoaside (glisin,
histidin) veya bir grup aminoaside (ör: sistin,
lizin, ornitin, arjinin) spesifik olabilir.
• Aminoasit reabsorbsiyonuyla ilgli fizyolojik
varyasyonlar olabilir;
– Fizyolojik immaturite (ilk altı ayda iminoglisinüri,
sistinüri-lizinüri)
– Sirkadyen ritm (gün içinde veya her öğün sonrası
artmış üriner eliminasyon
Fankoni Sendromu
• Proksimal tubuler disfonksiyonunda
hiperaminoasidüri (başlıca histidin, glisin,
serin, alanin, glutamin) ile beraber glukoz,
fosfat, bikarbonat, potasyum, kalsiyum, ürik
asit, karnitin vb.. atılımı artmıştır.
• Nefrolitiasis veya nefrokalsinozis
hiperkalsiüriye veya iyatrojenik hiperkalsiüriye
neden olan konzervatif tedavilere (fosfat, Vit
D) bağlı olabilir.
Fankoni sendromu primer veya metabolik hastalıklara
sekonder olabilir:
• Sistinozis (sistinozin)
• Tirozinemi tip 1 (fumarilasetoasetat hidrolaz)
• Fruktoz intoleransı (fruktoz 1,6 bifosfat hidrolaz)
• Wilson hastalığı (copper transporting P type ATPase,
ATP7B geni)
• GSD Tip 1 (glukoz 6 fosfataz)
• Solunum zinciri bozuklukları
• Fankoni Bickel sendromu(GLUT 2)
• LPİ (SLC 7A7 geninde kodlanan y?LAT 1proteini)
Sistinüri
• Sistinüri rekürran nefrolitiazise yol açan
otozomal resesif kalıtımlı bir hastalıktır.
• Prevelansı 1/2500-1/100 000 arasındadır.
Fransa’da çocuklardaki böbrek taşlarının %48’inden sorumludur.
• Proksimal tübül ve ince barsakta dibazik
aminoasitlerin epitelyal transportu
bozulmuştur (sistin, ornitin, arginin, lizin).
Sistinüri
• Düşük çözünürlülüğünden dolayı normal veya
düşük pH’da üriner çökeltiye ve taş oluşumuna
neden olan sadece sistindir (1 mmol:250 mg).
• Örneğin pH 7 iken sistin çözünürlüğü 1
mmol/l, 7,5 iken 2mmol/l’dir.
Sistinüri
• Tip A hastalığı (%45) heterozigotların
etkilenmediği ailelerde görülür ve kromozom
2p21’deki SLC3A1 mutasyonuyla oluşur.
• Tip B (%53) kromozom 19q12-13’teki SLC7A9
mutasyonuyla oluşur ve heterozigotlarda dibazik
aminoasidüri görülür.
• Tip AB (%2) her gende bir mutasyon vardır.
Sistinüri
• Bazı hastalarda erken yaşta geyik boynuzu (staghorn)
taşlar oluşabilirken bazı hastalarda hayatlarının ikinci,
üçüncü dekadlarında ilk taşları oluşabilir.
• Ancak taş oluşumu idrar aminoasit atılımıyla orantılı
değildir. Bazı bebeklerde geçici renal bozuklukla
seyreden sistinürinin şiddetli bir formu gözükse de 24. yıllarda kısmi düzelme görülebilir.
• Bu durum postnatal böbrekte SLC3A1 mRNA’nin fetal
böbreğe göre artmış ekspresyonundan
kaynaklanabilir.
Sistinüri
• Hayatın ilerleyen dönemlerinde fenotip erkek
hastalarda daha ağırdır.
• Uzun dönemde tedaviye uyumsuz bazı
hastalarda renal fonksiyonlar bozulabilir;
ancak bu durum nefrokalsinozdan dolayı
değil, tekrarlayan obstruksiyon ve enfeksiyon
ataklarından kaynaklanmaktadır.
Sistinüri
• Sistinüri hexogonal kristallerin veya taşın
bulunmasıyla ve artmış idrar sistin seviyeleriyle
tanı konulabilir.
• İdrar aminoasitlerinin kantitatif değerlendirilmesi
ile
artmış sistin seviyeleri
(>100 mmol/cr (N:<30)) ile
beraber diğer dibazik
aminoasitlerin atılımı
görülür
Sistinüri
• Gebelikte 3. trimestırda kolon duvarında yüksek
oranda sistin bulunmasından dolayı hiperekoik
kolonun görülmesi sistinüri için anlamlıdır.
• Sistin taşları ESWL’ye dirençlidir ve taş çıkartılması
için perkütan ya da açık cerrahi tercih edilir.
• Seçilmiş hastalarda perkütan nefrostomi ile
beraber in situ bikarbonat ve n-asetil sistien
infüzyonu taşı çözebilir.
Sistinüri
• Medikal koruyucu tedaviler gece ve gündüze
iyi yayılmış yüksek sıvı alımı (1,5-2 lt/m2)
• Sodyum kısıtlaması (Na ile aminoasit değişimi)
• Oral potasyum sitrat veya sodyum bikarbonat
ile idrar alkalinizasyonu
• Metionin kısıtlaması için düşük proteinli diyet
(yumurta, balık, et, peynir)
Sistinüri
• Bu önlemler yetersizse, rekürran taş
oluşumunu engellemek veya oluşmuş taşları
çözmek için alfa-merkapto-propionil glisin
(tiopronin 20 mg/kg/g) veya penisilamin (20
mg/kg/g) kullanılabilir (özellikle sistin atılımı
3mmol/günü geçince sistin grupları ile yüksek
çözünürlüklü disülfid oluşumunu sağlar. Bu
bileşikler sistinden 50 kat daha çözünürdür).
Sistinüri
• Bu hastaların takibinde idrar hacmi (hedef
dansite:<1010), idrar pH (hedef pH:7,5-8),
idrar serbest sistin konsantrasyonu (<1mmol/l
veya <100 µmol/mol kreatinin), renal USG,
idrar sodyumu (sodyum alımını tahmin etmek
için) ve kristal hacmi kullanılır (hedef <3000
µm3/mm3).
• Tedavi bireyseldir ve vücut alanına göre
ayarlanır.
Pürin ve pirimidin metabolizması
bozuklukları
• Pürin ve pirimidin metabolizma bozuklukları
değişik kompozisyonlarda ve patofizyolojide
nefrolitiazis yapabilir.
Pürin ve pirimidin metabolizması
bozuklukları
• Fransada taşların %1-3’ünden sorumludur. Tüm
taşlar radyolusansdır, ancak ultrason ile
görüntülenebilirler.
• Pürin ve pirimidin metabolizma bozuklukları
hiperürikozüri ile karakterize olsa da kalsiyum
taşları da oluşabilir.
• Ürik asit atılımı yaşla beraber değişir. (normalde
100 µmol/kg/gün; normal ürat/kr oranı
(mmol/mmol)bebeklerde 1,6 iken adolasanlarda
0,4’tür.
Pürin ve pirimidin metabolizması
bozuklukları
• Hiperürikozüri kalsiyum okzalatın çözünürlüğünü
azaltarak çökelmesini hızlandırır.
• Ürat kristalleri ayrıca kalsiyum okzalatta heterojen
nükleasyonu indükler ve kalsiyum kristalizasyon
inhibitörlerini yüzeye çeker.
• İzole hiperürikozürisi olan bir çocukta taş
olmadan hematüri görülebilir, ancak pürin ve
pirimidin metabolizma bozuklularında extrarenal
tutulumlar görülür.
Pürin ve pirimidin metabolizması
bozuklukları
• Ürik asit çözünürlüğü idrar pH’sında bağlıdır
(hedef 6-7) alkalinizasyon taş oluşumunu
engellediği gibi var olan taşın da çözülmesini
sağlayabilir.
• Hidrasyon da idrar ürik asit değeri 2,5 mmol/l
altında olacak şekilde sağlanmalıdır.
• Ayrıca düşük pürin/nükleoprotein diyet
önerilmektedir.
Fosforibozil pirofosfat sentetaz
süperaktivitesi
• Fosforibozil pirofosfat (PRPP) sentetaz
süperaktivitesi X2’e bağımlı kalıtılır.
Sensorinöral işitme kaybı olan aile ağaçlarında
gut ve işitme kaybı olan heterozigot kadınlar
bulunmuştur.
• Bu hastalık gut artriti ve ESRD ile sonlanan
nefrolitiazisi olan genç erkeklerde kendini
gösterir.
Fosforibozil pirofosfat sentetaz
süperaktivitesi
• Plazma ürik asit seviyesi 600-900 µmol/l
(normal değerler:170-320)’e ulaşabilmektedir.
• İdrar ürik asit seviyesi artar, öyle ki idrar ürik
asit/kreatinin oranı 2,5 mmol/mmol
(normal:0,2-0,3)’e kadar yükselebilir. Bu kadar
yüksek ürik asit yapımı bebeklikte nörolojik
anormalliklerle beraber görülebilir
(sensörinöral sağırlık, hipotonisite, motor
gerilik, ataksi, otistik özellikler).
Fosforibozil pirofosfat sentetaz
süperaktivitesi
• Teşhis sınırlı laboratuarlarda eritrosit ve fibroblastlarda
enzim kinetiği çalışarak konulabilir. Hastalık benzer
bulgular veren parsiyel HGPRT eksikliğinde ayrılmalıdır.
• Tedavi ürik asit yapımını azaltan ve suda çözünebilen
ksantin ve hipoksantine çeviren allopurinol ile yapılır.
• Başlangıç dozu çocuklarda 10-20 mg/kg/g, yetişkinlerde
2-10 mg/kg/g. Böbrek fonksiyonlarına göre dozunun
azaltılması gerekebilir.
• Kan ürik asit seviyesine göre ilacın dozu minimumda
tutulmalıdır.
Fosforibozil pirofosfat sentetaz
süperaktivitesi
• De novo sentezi çok artmış olan bazı hastalarda
allopurinol tedavisi sırasında ksantin taşları oluşabilir.
• Kristalizasyonu engellemek için başka önlemler de alınır.
– Pürinden kısıtlı diyet
– Yüksek sıvı alımı
– İdrar pH’sını 6-7 arasında tutmak üzere alkalinizasyon (sodyum
bikarbonati potasyum sitrat veya diğer sitrat karışımları)
– Gut ve böbrek hasarından kaçınmak için hedef plazma ürik asit
seviyesi <400 µmol/l olmalıdır. Ancak buna rağmen nörolojik
bulgular üzerinde etkisi yoktur.
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikliği (Lesch Nyhan sendromu)
• HGPRT aktivitesi eksikliği pürin metabolizma
bozukluğudur.
• Enzim aktivitesinin derecelerine göre değişik
nörolojik tutulumlarla giden aşırı ürik asit
üretimiyle karakterize bir hastalıktır.
• Kanada ‘da 1/380 000, İspanya’da 1/235 000 canlı
doğumda bir görülür.
• Nörolojik bulguları şiddetli distoni, koreatetoz,
ballismus, dikkat eksikliği, self mutilasyon (dudak
ve parmakları yeme) ile karakterizedir.
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikliği (Lesch Nyhan sendromu)
• En şiddetli prezentasyonu Lesch Nyhan
sendromudur.
• Hastalar doğduğunda sağlıklıdır, tanı genellikle
PSMG belirginleştiğinde konulur.
• Birçok hastanın IQ’su 50 civarıdır, bazılarının
zekası normaldir. Hastaların yarısında nöbetler
vardır.
• Parsiyel HGPRT eksikliğinde bu bulgular daha
hafiftir. Bazı hastalar asemptomatiktir ya da
sadece gut’la sınırlı olabilir.
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikliği (Lesch Nyhan sendromu)
• HGPRT eksikliği olan tüm hastalarda ürik asit aşırı
üretimi mevcuttur ve nefrokalsinozis ve gutla
ilişkilidir.
• Hayatın ilk günlerinde turuncu kristaller
görülebilir ve bazı hastalarda kristal nefropatiye
bağlı olarak neonatal dönemde akut böbrek
yetersizliği görülebilir.
• Spesifik tedavi eksikliğinde hastalarda tekrarlayan
ürik asit nefrolitiazisi, obstrüksiyon riski ve kronik
böbrek yetersizliği gelişebilir.
Hipoksantin-Guanin fosforibozil transferaz
eksikliği (Lesch Nyhan sendromu)
• X’e bağımlı resesif kalıtıldığı için erkekler etkilenir,
kızlar asemptomatiktir.
• Teşhis hiperürisemi (1000 µmol/l ‘ye çıkabilir),
hiperürikozüri (150-180 µmol/kg/gün) ile beraber
psikomotor retardasyon ve enzimatik (eritrosit ve
fibroblastlarda HGPRT aktivitesi) ve moleküler
testlerle konur.
• Moleküler teşhis ile daha güvenilir ve daha hızlı
tanı konulur (antenatal teşhis ve taşıyıcılığı
belirlemede yardımcıdır).
• Tedavide allopurinol 4-10 mg/kg/g (oxypurinol
kristalizasyon riski nedeniyle 300 mg/günü
geçmemek üzere) kullanılır. Hedef ürik asit < 400
µmol/l .
• Allopurinol dozu iyi ayarlanmalıdır, yoksa yüksek idrar
ksantini, iyatrojenik ksantin kristallerine yol açabilir.
• Nörolojik tutulumun patofizyolojisinin bilinmemesi
tedavide kısıtlılıklar getirmektedir.
• Nörolojik bulgulara yönelik semptomatik tedaviler
yapılmaktadır.
• KİT eritrosit HGPRT aktivitesini sağlayabiliyor ancak
nörolojik bulguları düzeltmiyor.
Adenozin fosforibozil transferaz eksikliği
• Eksiklik adenin baskılanmasına yol açarak
adeninin ksantin oksidaz ile 2,8
dihidroksiadenine dönüşmesine sağlar ki bu
bileşiğin suda çözünürlülüğü azdır. Eksiklik
parsiyel ya da tam olabilir.
• Otozomal resesif bir hastalıktır (16 q 24). Tüm
Japonlar aynı mutasyonu taşırken beyaz ırkta
30 mutasyon tanımlanmıştır.
Adenozin fosforibozil transferaz
eksikliği
• 2,8 dihidroksiadeninin saptanması infrared
spektrometre, mass spektrometre, X-ray
kromotografi ile yapılabilir. APRT eksikliğinin
eritrositlerde gösterilmesi ile tanı doğrulanır.
• Tedavide allopurinol verilebilir.
• Pürin kısıtlaması, hidrasyon önerilir.
• İdrar alkalinizasyonu önerilmez çünkü 2,8
dihidroksiadeninin çözünürlülüğü pH 9’a kadar
değişmez.
Ksantin oksidaz eksikliği
• 1-İzole herediter ksantinüri (tip 1- nefrolitiasis
ile beraber)
• 2- Kombine ksantin oksidaz ve sülfit oksidaz
eksikliği (tip 2 , nörolojik tutulumla beraber)
• Tip 1 asemptomatik olabilir, ancak hastaların
1/3’ünde böbrek taşı vardır ve radyoopak
değildir. Bazı hastalarda kristal ksantin
depozitlerine bağlı olarak myopati görülebilir.
Ksantin oksidaz eksikliği
• Metabolik eksikliğe bağlı olarak ürik asit yerine
ksantin ve hipoksantin oluşur.
• Plazma ürik asit seviyesi düşüktür. (<60 mmol/l),
pürinden kısıtlı diyet alınıyorsa ürik asit
saptanmayabilir.
• Enzimatik değerlendirme için karaciğer ve barsak
mukozası gereklidir.
• İzole ksantin oksidaz eksikliği benign bir durumdur.
Ancak tekrarlayan taşlar hidrasyon ve kısıtlı
purinden oluşan diyetle engellenebilir.
GSD Tip 1
• Glukoz 6 fosfataz (GSD 1 a-Von Gierke - %80)
ve bazen glukoz 6 fosfat translokaz (GSD tip 1
b-%20) eksikliğine bağlı gelişir.
• Her iki tipte de karaciğer ve böbrek etkilenir.
Hepatomegali, boy kısalığı, hipoglisemi, laktik
asidemi, hiperlipidemi görülür. Nötropeni,
enfeksiyonlar tip 1B’de görülür.
• Otozomal resesif bir hastalıktır.
GSD Tip 1
• GSD1’de nefrokalsinozis ve nefrolitiasis görülebilir.
Hiperkalsiüri, hipositratüri, hiperürisemi olabilir.
• Glukoz 6 fosfat fazlasının bir kısmı pentoz fosfat
yoluna girer ve hiperürisemiye yol açar.
• Metabolik kontrolü iyi sağlanmış hastalarda da renal
tubuler disfonksiyon görülebilir. Düşük sitratla
beraber hiperkalsiüri görülebilir.
• Normalde yaşla beraber idrar sitrat atılımı artar,
ancak GSD Tip 1’de kalsiyum ve sitrat atılımı yaşla
ters orantılıdır.
GSD Tip 1
• Sitrat atılımının azlığı kronik laktik asidoza bağlı glukoz
üretiminin azlığından kaynaklanabilir.
• Kronik metabolik asidoz ve hiperkalsiürinin uzun dönem
sonucu GSD tip 1a’da görülen osteoporozu açıklar.
• Oral sitrat desteği nefrokalsinozisi düzeltebilir ve
nefrolitiasis oluşumunu engelleyebilir.
• Sodyum tuzlarından kaçınılmalıdır
• Ürik asit seviyesini azaltmak için allopurinol,
hiperkalsiüriyi kontrol edip osteporozun ağırlaşmasını
engellemek için tiazid verilebilir.
Nefrolitiasisle ilişkili diğer nadir
görülen metabolik hastalıklar
• 5-oxoprolinaz eksikliği
– Glutatyon metabolizma bozukluğu
– OR
– Böbrek taşı, enterokolit, hipoglisemi ve hafif
mental retardasyon görülebilir.
– İdrarda 5 oxoprolin atılımı çok artmıştır.
• Glukoz-galaktoz malabsorbsiyonu
– Hiperkalsemi ile beraber belirgin nefrokalsinoz
görülebilir
• 3 metil glutatonik asidüria
– İdrarda 3 metilglutaconyl- CoA ve 3 metilglutarik
asit atılımı artmıştır.
– İdrarda organik asit değerlendirmesinde tespit
edilir. Genelde mitokondrial hastalığın bir
bulgusudur.
– Bazı hastalarda nefrokalsinoz bazen de medüller
kistler rapor edilmiştir.
• Mavi Diaper Sendromu
– Hiperkalsemi, nefrokalsinoz ve indikanüri ile
karakterizedir.
– İntestinal tirptofan emilimi bozuktur. İdrar hava ile
temas edince mavi rengi oluşur.
– OR, X’e bağımlıdır.
TEŞEKKÜRLER