Transcript 环境因素与痤疮

环境因素诱导痤疮及其机制
上海交通大学医学院附属仁济医院
鞠强
皮研所上海校友会贺母校60年所
庆！
痤疮是如何发生的？
诱因
病因
病理
临床表现
遗传
激素
？
精神
饮食
化妆品
药物
吸烟
日光
环境污
染物
？
脂质分泌
P.acnes
毛囊皮脂腺导管的角化
？
，炎症及免疫反应
粉刺、丘疹、脓疱
结节、囊肿及瘢痕
与痤疮可能有关的环境因素？
物理因素
–温度、湿度（季节）
–紫外线（UV）
化学因素
–吸烟
–环境污染
–职业接触
–饮食
–。。。。。。。。
汇报内容
1.
2.
3.
4.
紫外线与痤疮
环境污染物与痤疮
吸烟与痤疮
环境因素诱导痤疮的机制。
紫外线（UV）与皮肤
红斑
光老化
皮肤肿瘤
色素沉着
…………………..
Claire Battie .Cutaneous solar ultraviolet exposure and
clinical aspects of phot,JEADV,2012,78:9-14
UV 与痤疮
——朋友还是敌
人?
?
季节因素与痤疮
1/3痤疮冬天加重, 1/3痤疮夏天加重，
1/3痤疮没有变化.
Gfesser M, et al.Seasonal variations in the severity of acne vulgaris.Int J Dermatol. 1996
Feb;35(2):116-7.
UV 抑制皮脂分泌？
SUH,et al.Changes of comedonal cytokines and sebum secretion after UV irradiation in acne patients European
Journal of Dermatology. Volume 12, Number 2, 139-44
9
UVA 和皮脂腺老化
Hyperplasia of sebaceous gland
with descresed activity
10
UV-过氧化脂质-粉刺
UVA 诱导鲨烯和油酸形成过氧化物。
过氧化物和毛囊皮脂腺导管角化和粉刺形
成关系密切。
Chiba K,J Comedogenicity of squalene monohydroperoxide in the skin after topical application. Toxicol
Sci.,2000 May;25(2):77-83.
Chiara De Luca.Surface Lipids asMultifunctionalMediators of Skin Responses to Environmental Stimuli. Hindawi
Publishing Corporation.Mediators of InflammationVolume 2010
UV and cytokines in patients with
acne
SUH,et al.Changes of comedonal cytokines and sebum
secretion after UV irradiation in acne patients
European Journal of Dermatology. Volume 12, Number
2, 139-44
12
UV 用于痤疮治疗
Blue light(420nm)
Red light (632nm)
Photodynamic therapy
UVR?
– Kill P.acne
– Anti-inflammation
Zeichner JA,Arch Dermatol. 2011 May;147(5):537-9. Narrowband UV-B phototherapy for the
treatment of acne vulgaris during pregnancy
Acne Diagnosis by UV –
p. acnes produce porphyrins
p. acnes
Dobrev H. Fluorescence diagnostic imaging in patients with acne. Photodermatol Photoimmunol
Photomed.2010 Dec;26(6):285-9.
环境污染在中国
中国：每两天发生一起环
境污染事故。
PM2.5主要成分：芳香烃类
化合物（苯并芘）、持续
有机污染物（二恶英）及
重金属。
15
环境污染与痤疮—“氯痤疮”
 1887年由 Von Bettman
首先描述;
 系统性吸收某些环境污
染性氯化烃类化合物如
二恶英等“致氯痤疮原”
。
 临床上表现为非炎症性
的粉刺和囊肿。
Panteleyev AA et al. Arch Dermatol Res 292: 573–576, 2000
鞠强 等，中华皮肤科杂志，2008，41（6）：68-70.
陈启红 等，中华皮肤科杂志， 2011 44 (9): 671-672
16
氯痤疮 -二噁英中毒的标志
二噁英是最重要
的致氯痤疮原
来源
– 环境污染
– 职业暴露
氯痤疮是二噁英
中毒最“可信赖的 President of Ukraine Mr. Yuschenko, 10,000 ppt TCDD
标志”
Suskind RR. Environ Health 11:165–171, 1985
油痤疮
接触部位发生多数毛囊
性损害，表现为毛孔扩
张、毛囊口角化及黑头
粉刺。偶见炎性丘疹、
毛囊炎、结节及囊肿。
多发生于眼睑、耳廓、
大腿和前臂等与油类浸
渍的衣服摩擦的部位。
18
环境污染与寻常痤疮的关系？
?
吸烟的危害
心脑血管、肺、癌症等。
皮肤老化、创口愈合，红
斑狼疮、银屑病、皮肤癌
、痤疮等。
吸烟与痤疮——“吸烟者痤疮”
APAA （atypical
post-adolescent
acne)是一种以非
炎症性的粉刺为
主的青春期后痤
疮（NIA)。
多见女性
Capitinia, et al.British Journal of
Dermatology 2007 157, pp1040–1085
“吸烟者痤疮”
尼古丁诱导微循环
变化。
脂质构成和氧化压
力改变：过氧化鲨
烯增加和维生素E的
降低。
 其它机制？
Capitinia, et al.British Journal of
Dermatology 2007 157, pp1040–1085
环境因素诱导痤疮的机制
—芳香烃受体信号途径
什么是芳香烃受体？
 芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor，AhR) ，又
称为二噁英受体，是一种配体激活的转录因子，
可以激活外源性代谢酶细胞色素P450；
 最早作为外来环境污染物多环芳烃类（polycyclic
aromatic hydrocarbons, PAHs）的配体被发现并命
名。
 该受体不仅介导各种环境毒物如卤代芳烃、杂环
胺和多环芳烃等的毒性作用；还参与了许多重要
的生物学过程，如细胞增殖和分化、免疫调节、
机体生长发育及生理稳态的维持。
为什么芳香烃受体会成为热点？
环境污染。
受体新功能的发现。
AHR配体
外源性：二噁英家族、多氯联苯、苯并芘
、日光及药物等。
内源性：染料靛青、2-（1’H-吲哚-3’-羰基）
噻唑-4-羧酸甲酯、马萘雌酮、花生四烯酸
代谢物、血红素代谢物、色氨酸代谢物、
天然黄酮类化合物，以及一些食物中的成
分如吲哚-3-甲醇衍生物等。
Linh P. Nguyen and Christopher A. Bradfield. Chem Res Toxicol. 2008,21(1): 102–116.
芳香烃受体与皮肤
皮肤肿瘤、
变态反应性皮炎、
光敏性疾病、
自身免疫性疾病、
炎症性疾病、
色素性疾病等有关。
。。。。。。。。。。
芳香烃受体信号途径与痤疮有关
系吗？
2010年6月，广州，中华医学会皮肤科年会
The skin as a metabolizing organ of
environmental xenobiotics: the paradigm of
dioxin . .J H SAURAT教授 。
 2012.11中国医师年会，diet and acne. J H
SAURAT教授 。
近几年开展的芳香烃受体及其信
号途径相关工作
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Qiang Ju and Christos C Zouboulis. Skin Effects of Dioxins. 2013.Biosafety 2:113. doi:10.4172/21670331.1000113
余茜，胡婷婷，鞠强等.二噁英对人皮脂腺芳香烃受体及芳香烃受体核转运蛋白表达的影响，环境
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preparation.
Tingting Hu,Qian Yu,Qiang Ju.et al.The effects of cigarette smoking mixture on sebogenesis of human
SZ95 sebocytes.in preparation.
AHR在皮肤上的表达
 人体多种组织和细胞表达AhR，
近年来在皮肤组织中如角质形
成细胞、HaCaT细胞、人成纤维
细胞、皮脂腺细胞中等也发现
AhR的表达。
 毛囊皮脂腺单位呈差异性表达
。
Bock K W, Köhle C .The mammalian aryl hydrocarbon (Ah) receptor: from mediator of
dioxin toxicity toward physiological functions in skin and liver. Biol Chem. 2009，390
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AHR与氯痤疮
Panteleyev AA et al. Exp Dermatol. 15:705-730, 2006
二噁英诱导皮脂腺萎缩
二噁英抑制皮脂腺细胞中性脂质的合成
下调皮脂腺细胞及上调角质形成细胞标志
Qiang Ju et al. Experimental Dermatology 2011，20（4）：320-325
32
体外证明了二噁英诱导人皮脂腺
细胞向角质形成细胞分化是其诱
导氯痤疮的发生机制
33
TCCD/AhR/ Blimp1/β-连环蛋白/c-Myc信号途径是
TCDD诱导人皮脂腺细胞异常分化的细胞内信号分子
途径
二恶英下调芳香烃受体的表达；
上调CYP1A1的表达
诱导ARMT，Blimp1，及Beta-连环蛋白的表达
中性脂质（%）
香烟双向调节脂质合成
150
**
**
100
50
**
0
中性脂质（%） 中性脂质（%）
PBS
LA
0.01
0.1
1
**
100
*
*
**
**
DMSO
LA
200
10-8
10-7
BaP（M）+LA
150
50
吸烟者中皮脂分泌有升高
有降低；
AhR激活抑制脂质合成；
10-5M苯并芘
0
100
LA
CSE(%)+LA
150
50
0.001
10-3M尼古丁
10-6
10-5
*
*
**
0
Cont
LA
10-6
10-5
Nicotine（M）+LA
10-4
未染色
10-3
尼古丁受体在皮脂腺细胞
不同分化状态表达不同的
亚型。
香烟促进炎症因子的释放
4.0
*
IL-1α 2.0
0.0
**
1
2
*
3
角质形成细胞：CSE及
苯并芘促炎，尼古丁抗
炎；
4
1000
IL-6
500
0
100
IL-8
**
**
1
2
4
**
50
0
3
从炎症反应角度解释了
吸烟诱发加重痤疮的机
理；
**
1
1%CSE
2
尼古丁
3
BaP
4
对照
明确了尼古丁在皮脂腺
细胞内的抗炎效应。
尼古丁经AChRα7发挥作用
AChRα3
AChRα7
1.5
阴性
3.0
0.5
0.0
Cont
Nicotine
α7
mRN
A
level
1.0
*
2.0
1.0
0.0
α3
mRN
A
level
AChRα3
AChRα7
GAPDH
GAPDH
Cont
Nicotine
苯并芘经AhR发挥作用
AhR
1.0
0.0
Cont
BaP
20
CYP
1A1
mRN
A
level
*
2.0
阴性
CYP1A1
**
10
0
AhR
mRN
A
level
AhR
CYP1A1
GAPDH
GAPDH
Cont
BaP
AHR敲除的皮脂腺细胞
OD490
——细胞增殖及克隆形成抑制
NC
KD
4.0
*
2.0
0.0
人角质形成细胞、
鼠成纤维细胞相
符；
Colonies
day 1 day 2 day 3 day 4 day 5
100
80
60
40
20
0
**
NC
KD
机制：细胞周期
停滞于G0/G1期，
延迟细胞分裂。
Kalmes M, et al.Biol Chem.2011 Jul;392(7):643-51.
Chang X, et al.Mol Cell Biol.2007 Sep;27(17):6127-39.
AHR敲除的皮脂腺细胞
Percentage of
cells
——G0/G1比例升高,细胞分裂延迟
80.0
60.0
40.0
20.0
0.0
*
**
G0/G1
S
NC
KD
G2/M
AHR敲除的皮脂腺细胞
——增殖及细胞周期相关基因变化
Gene
KD
ESR1
1.055±0.111
ESR2
0.611±0.008*
CDK2
0.911±0.007
CDK4
0.810±0.048*
pRb
1.122±0.010
CCND1
0.696±0.087*
*
p27KIP1
0.841±0.032
GAPDH
1.059±0.017
鼠卵泡细胞中，AhR
与ESR交联，抑制细
胞增殖。
人肺癌细胞中，AhR
通过CDK4/CCND1通
路调节细胞周期。
Barhoover MA,et al.Mol Pharmacol.2010 Feb;77(2):195-201.
Barnett KR,et al.Biol Reprod.2007 Jun;76(6):1062-70.
AHR敲除的皮脂腺细胞
Annexin V+
cells(%)
Neutral
lipids(%)
——脂质合成及凋亡比例增加
150
100
50
0
NC+LA
4.0
3.0
2.0
1.0
0.0
*
皮脂腺细胞中，AhR激
活导致脂质合成减少；
KD+LA
鼠胚胎成纤维细胞中，
AhR敲除导致脂质合成
增加；
*
NC
KD
SZ95细胞终末分化伴随
凋亡比例的增加。
Ju Q,et al.Exp Dermatol.2011 Apr; 20(4):320-5.
Alexander DL,et al..J Cell Sci.1998 Nov;111 ( Pt 22):3311-22.
Wróbel A, et al.J Invest Dermatol.2003 Feb;120(2):175-81.
AHR敲除的皮脂腺细胞
——脂质合成及分化相关基因变化
Gene
KD
PPAR α
0.654±0.057*
*
PPAR δ/β
1.968±0.016*
*
PPAR γ
1.126±0.052*
EMA
0.387±0.017*
*
Keratin 7
1.584±0.032*
*
Keratin
10
0.518±0.087*
*
Involucri
n
0.629±0.013*
*
双向分化潜能的SZ95细胞
向皮脂腺谱系优先分化；
AhR激活后SZ95细胞向角
质形成细胞谱系优先分化。
总结
环境因素与痤疮发生密切相关
AHR信号途径可能介导了部分外源性痤
疮的发生机制？
氯痤疮
油痤疮
吸烟者痤疮
药物性痤疮
Thank for your attention!