Transcript Prezentace - medicinman.cz

INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY
Celiakie a laktózová intolerance
MUDr. Dana Maňasková
Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/04.0035
Osnova lekce
Úvod
• 1. Laktózová intolerance • 2. Celiakie
– Historie
– Epidemiologie
– Etiopatogeneze
– Symptomy
– Diagnostika
– Terapie
– Dieta
– Historie
– Epidemiologie
– Etiopatogeneze
– Symptomy
– Diagnostika
– Terapie
– Dieta
Úvod k nové látce
• Společné rysy celiakie a laktózové intolerance:
– Gastroenterologické symptomy celiakie i laktózové intolerance jsou si
podobná a často se i prolínají
– Jsou geneticky dána, jsou nevyléčitelná a trvají celoživotně
– Jsou stále nedostatečně diagnostikovány
– Existují screeningové testy – vč. genetických
– Při dodržování specifické diety pacienti nemají potíže
• Rozlišné rysy:
– V případě nedodržení diety u laktózové intolerance nevzniká ve sliznici
zažívacího traktu zánět a pacienti nejsou vystaveni rizikům a
komplikacím, které hrozí při nedodržování bezlepkové diety
– Laktózová intolerance může být jedním z funkčních (nedědičných)
důsledků poškožení střevní sliznice v rámci celiakie
Laktózová intolerance - Historie
•
•
•
Cca 400 let př.n.l. - Popsány příznaky již Hippokratem
V Římě bylo mléko používáno k vyvolání zvracení a autoři lit. zdrojů se velmi podivují, že lidé
severní Evropy mléko pijí nezpracované
1959 - Poprvé detailně popsáno Holzelem a spol.
–
Objeven nejdříve u Finů, následně i u osob z Německa, Francie a USA
•
1981 Johnson - Autosomálně–dominantní dědičný jev - tolerance
Kde, kdy a proč mutace nastala
•
Neolit - Lidé začali využívat domestikovaná zvířata
•
Kalorická hodnota a jednoduché získání
– Nebylo nutné zvířata zabíjet
– V té době byla naprostá většina populace intolerantní
– mléko se používalo k výrobě zrajících sýrů, které nezpůsobovaly obtíže
•
V dobách hladomoru
– Výhodnější konzumovat mléko, bez čekání na vyzrání sýra
Asi v severní Evropě
•
Švédové a většina obyvatel Západní Evropy
– Dříve oddělené části kontinentu
– Jedna z nejnižších intolerancí mléčného cukru na světě
•
Obyvatelé východní Evropy, Středomoří a Afriky
– Nejvíce intolerancí laktózy v dospělosti
Laktózová intolerance - Historie
•
•
•
Ve starověké Číně se mléko také nepilo
– Kočovníci na jejích okrajích mléko pili (Mongolsko, asijské stepi)
• Kočovný způsob života, koňské mléko
V oblastech s nižším slunečním zářením (-vit. D)
– Zvýhodněny děti a dospělí s tolerancí
– Nízké procento laktózové intolerance u severských národů (Švédsko a Dánsko min.)
– Jižní národy - resorbce Ca zajištěna vit. D z kůže
Kulturně-historická hypotéza
– Simoons 1970, McCranck 1971 - t.č. nejvíce podporovaná hypotéza
– S počátkem konzumace mléčných výrobků - cca před 10 000 lety s domestikací zvířat
– Evolučně prospěšné z hlediska přežití i reprodukce
– Súdán, Etiopie
• Velmi nízký výskyt laktózové tolerance.
• Přitom krávy a velbloudi a jejich mléčné produkty důležitou složkou životního stylu:
– A) od doby přijetí zvyku u těchto národů chovat tato zvířata a konzumovat jejich
produkty ještě neuplynul dostatečný čas pro vytvoření laktózové tolerance
– B) stěhování národů
– C) mléko a mléčné výrobky se jí fermentované, tedy s nižším množstvím laktózy
– Aridní klima a hypotéza laktózové tolerance v dospělosti
• Cook n al-Torki 1975 - Vznik laktózové tolerance u pouštních nomádů
• Mléko = Zdroj vody a elektrolytů, potravina i nápoj, hygienické aspekty
Laktózová intolerance - Epidemiologie
Intolerance laktózy
•
Přes 50 mil. Američanů
•
Cca 2/3 světové populace
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
97-100% Afričanů
90-100% Asiatů
80% Amerických Indiánů
70-80% Mexičanů
70-75% Afroameričanů
70 % a více Sicílanů (Burgio et al. 1984)
60-90% Středomořské státy (kromě Španělska)
60-80% Židů
50 % a více - Severní Itálie
50% Hispánců
20% Bělochů
16 % Švýcarsko v 60. letech (Kistler 1966)
14 % Jihozápadní pohraničí ČR
12,5 % Západní Čechy
10-12% Středoevropané
7-15% Severní Amerika běloši
1-5% Severoevropanů
Tolerance laktózy
•90 % cca - Švédové a Dáni [7]
•Severoevropané
•75% , 70-80% Austrálie
•70 % v ČR [7]
•Středoevropané a jejich vystěhovalci do Ameriky a
•20% cca Turci [7]
Pokles tolerance
•Kolem 5. roku věku – Afriřané, Asiaté
•3 - 4. rok po skončení kojení – Číňané, Japonci v 80% - 90%
•V 18 - 20 letech nejnižší aktivita laktázy u Severoevropanů
Laktózová intolerance - Laktóza
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Mléčný cukr - disacharid (glukóza + galaktóza)
V různém množství v každém živočišném mléku
– V kravském mléce 4 – 5%
– V lidském 5,5 – 7%
Ve všech mléčných výrobcích
– Obvykle cca 5 g laktózy / 100 ml
Asi 40% sladivost sacharózy
Konzumace vede ke zvýšení glykémie
Na rozdíl od sacharózy méně kariogenní (kazotvorná) [1]
Smetana a máslo
– Snížený obsah vody proti mléku
– Obsah laktózy o 1/4-1/2 snížen
Zakysané mléčné výrobky
– mléčné bakterie pokles laktózy cca o 1/3
– Jogurty obohacené sušeným mlékem - koncentrace laktózy je vyšší !!
Tvrdé i polotvrdé sýry
– Zráním štěpení laktózy na glukózu a galaktózu a ty na kyselinu mléčnou
Syrovátka
– Laktóza ze syrovátkového koncentrátu:
• Do pekařských, mléčných a cukrářských výrobků a kojeneckých výživ
Laktózová intolerance - Laktáza
•
Hydrolyzuje laktózu na glukózu a galaktózu
•
•
•
•
•
Počátek laktázové aktivity v GIT - cca od 8. týden těhotenství
Zvyšování aktivity do 34. týdne těhotenství
Nejvyšší aktivita po porodu a během kojení
Mláďata většiny savců po odstavení ztrácí schopnost trávit laktózu
Pokles laktázové aktivity u většiny lidí asi o 90% během prvních 4 let života
– Etnické rozdíly v době a míře
• Od 3-80 let po odstavení
– 2 - 5 let - černoši - snížení aktivity cca o 1/10
– 18 let - běloši - mírně / vůbec
» Mutace na chromozomu 2
» Syntéza laktázy je permanentní
Laktáza v době kdy je produkována = substrátově regulována
– Aktivita se zvyšuje s množstvím laktózy v potravě
– U populací s dlouhodobě nízkou konzumací mléka (Indové, Eskymáci,...)
• 10x nižší než u obyvatel Západní Evropy a bělošských obyvatel Severní Ameriky
Po poklesu produkce laktázy v souvislosti s věkem v tenk. střevě
– Nelze indukovat konzumem laktózy (Gilat et al. 1972)
Kolonální adaptace (Hertzler a Savaiano 1996 )
– Nárůst produkce bakteriální b-galaktosidázy
• Adaptace mikroflóry tlustého střeva a zmírnění symptomatiky
•
•
•
Laktózová intolerance - Etiopatogeneze
•
•
•
•
•
Pokud se sníží nebo zcela vymizí produkce enzymu laktázy v kartáčovém lemu tenkého střeva
Mléčný cukr laktóza zůstává v tenkém střevě nerozštěpen.
– Osmotickým efektem na sebe pak váže velké množství vody z krevní plazmy
• Obsah střeva výrazně vzroste [2]
Laktóza v tlustém střevě potravou pro střevní bakterie
– Vznik množství fermentovaných plynů
• Osmotický efekt dále roste [2]
Gram-pozitivní bakterie mléčného kysání fermentují nevstřebanou laktózu:
– Lactobacillus
– Bifidobacterium
– Staphylococcus
– Enterococcus
– Streptococcus
– Leuconostoc
– Pediococcus
Fermentace laktózy v tlustém střevě
– Hydrolýza laktázou na:
• Glukózu ( dg. vzestup v krvi )
• Galaktózu
– Dále jsou fermentovány na:
» Laktát
» Vodík ( dg. v dechu ) ( kyselé pH ?)
» Oxid uhličitý ( nadýmání )
» Metan konečnou redukcí oxidu uhličitého ( zápach stolice )
» Mastné kyseliny s krátkým řetězcem ( výživa kolonocytů )
Laktózová intolerance - Typy
Vrozená alaktázie - kongenitální (vrozený) nedostatek laktázy
•
Velmi vzácné vrozené Autozomálně recesivní onemocnění - symptomy od narození
•
Celosvětově známo cca 40 případů, málo známé molekulární podklady [7] (Scrimshaw a Murray 1988)
Primární typ laktózové intolerance X Laktózo-tolerantní osoby (díky genové mutaci)
•
Nejčastější přirozený typ nedostatku laktázy s koncem období laktózové tolerance
– Různá míra deficitu laktázy přítomna u většiny světové populace !!!
•
Původní přirozený geneticky programovaný pokles množství laktázy
– O více jak 90% začíná již od 2. roku života (etnické rozdíly)
– 1. příznaky se nemusí projevit v dětství, ale až v dospělosti a různě i nespecificky, zhoršují se s věkem
– Diagnóza laktózové intolerance často nerozpoznána
Sekundární (získaná) deficience laktázy
– Poškozením funkce kartáčkového lemu střevní sliznice s poklesem sekrece disacharidáz (vč. laktázy)
– Střevní dysmikrobie po průjmovitých onemocněních
• Normalizace nejčastěji do 3 týdnů [8]
•
Většinou dočasná, typicky doprovází některá onemocnění GIT:
– Gastroenteritidy (infekce GIT) vč. parazitárních onemocnění
– Morbus Crohn , Tropickou i celiakální sprue, St. po resekci žaludku, Užití některých léků, Ozařování
Vývojová deficience laktázy (Temporary lactose intolerance )
•
Přechodně novorozenec a vysoké dávky laktózy
•
Předčasně narození o více než 6 týdnů mohou mít velmi nízké hladiny laktázy
Galaktosémie
•
Dědičná poruchou metabolismu galaktózy
•
Také “netolerují” laktózu ale symptomy jsou odlišné a závažné
•
Potraviny s laktózou ale i galaktózou (po enzymové hydrolýze laktózy)
– Nevhodné bez ohledu na zbytkový obsah laktózy [5]
Laktózová intolerance - Symptomy
Základní příznaky
•
•
•
Nadýmání
Pocity tlaku v břišní dutině
– Produkty fermentace laktózy
• Zrychlují pasáž zažívacím
traktem
• Tlak v tlustém střevě [7]
Průjmy
– Vodnaté
– Pěnovité
– Kyselé [7]
Další možné příznaky
•
•
•
Nevolnost
Zvracení
I zácpa [7]
Průběh
• Začátek potíží
•Zpravidla 30 min - 2 h po konzumaci
laktózy
• Trvání a intenzita
•Dle množství požité laktózy
•Dle míry deficitu enzymu laktázy [2]
•Trvání až 3 dny [2, 7]
Komplikace
• Sekundárně i k snížená digesce a resorpce
dalších živin
•Až malabsorbční syndrom [2]
•Vyšší riziko osteoporózy
• Iritace intestinálního epitelu
•Vyšší střevní propustnost (???)
• Přerůstání kvasinek a patogenních bakterií
•Zhoršení symptomů [10]
Laktózová intolerance - Diagnostika
Laktózový toleranční test - nepřímé měření aktivity intestinální laktázy
•
•
P.o. 50g laktózy v 500 ml vody - a měření glykémie za 15, 30, 60 a 90 min
Průkaz deficitu laktázy = vzestup glykemie o méně než 1 mmol/l [2]
Dechové testy - koncentrace H2 ve vydechovaném vzduchu
•
•
•
•
Nerozštěpené laktóza v tlustém střevě je rozkládána bakteriemi – je produkován H2 přímo úměrně nevstřebanému množství laktózy
–
Plynová chromatografie, Ruční, bateriové analyzátory aj.
Nespecifické = pozitivní i u malabsorbčních syndromů, syndromu bakteriálního přerůstání v tenkém střevě (SBBO – Small Bowel
Bacterial Overgrowth)
Faktory zvyšující koncentrace H+ ve vydechovaném vzduchu (méně pohybů střeva – více přerůstajících bakterií)
–
Spánek, Pohyb, Kouření, Kyselina acetylosalicylová, chornické záněty v dýchacích cestách
Faktory snižující koncentrace H+ ve vydechovaném vzduchu (x růst bakterií)
–
Léčba antibiotiky
Dechové testy - detekce uhlíku 13C
•
•
Podání 50 g laktózy obohacené uhlíkem 13C
–
Izolované z mléka krav vykrmovaných rostlinami s vysokým obsahem uhlíku 13C
Měřena změna poměru izotopů uhlíku 13C a 12C ve frakci CO2 vydechovaného vzduchu
Rychlý rapid-test
•
Biopsie duodenální sliznice - inkubační médium v komůrce pro vložení biopsie zahrnuje:
–
Glukózo-oxidázu, Peroxidázu, chromogení oxidačně-redukční substát [2]
Genetické testy
•
•
•
Stanovení specifického genotypu -13910 T/C [2]
Bezbolestný technicky nenáročný stěr z bukální sliznice jemnou štětičkou (dostupné i „sebetesty“ )
100% specifita pro stanovení dědičné intolerance laktózy
Laktózová intolerance - Dieta
V toleranci malých dávek laktózy velké individuální rozdíly
•
Obtíže mohou nastat již od méně než 6 g laktózy. Většina osob toleruje až 12 g laktózy v 1 dávce, případně
i nad 12g/den rozloženě během dne.
•
Míra nesnášenlivosti se časem může zmenšit. Nikdy nevymizí zcela neboť produkce laktázy nebývá
obnovena a spíše se věkem zhoršuje.
•
Laktóza je lépe snášena s dalšími složkami stravy než čistá v laboratoři.
•
Další sacharidy přítomné v potravě (i tzv. probiotika) mohou dále zhoršovat symptomy: sukróza, laktulóza,
fruktooligosacharidy (FOS), některé škroby, lepek aj.
Možnost tolerance některých mléčných výrobků:
•
Jogurty aj. mléčně kvašené výrobky - snížený obsah laktózy o 20 - 40%
– Bakterie zakysaných mléčných výrobků s neporušenou buněčnou membránou přežívají žaludeční
nízké pH a přispívají v tenkém střevě ke štěpení laktózy beta-galaktosidázami (enzymy mléčného
kvašení). Zpomalená pasáž v tenkém střevě výhodou.
•
Tvrdé sýry v procesu výroby a zrání ztrácí množství mléčného cukru
– Sýr typu cheddar – cca jen 5% laktózy
– Dlouho zrající sýry neobsahují laktózu téměř žádnou
Omezení
•
Mléko , mléčné výrobky
– Omezení při totální laktózové intoleranci / galaktosémii
• Sušenky, Oplatky, mléčná čokoláda, Různé uzeniny (párky a měkké salámy), některá léčiva,
doplňky stravy, proteinové tyčinky apod. , některé chleby aj. výrobky, snídaňové cereálie,
instantní polévky, margaríny, salátové dresinky, bonbóny aj.
Zdroje vápníku (a hořčíku !!! ) jiné než mléko:
•
Mák, sardinky (s kostmi), sušený losos (s kůstkami), tofu fortifikované o vápník, škeble,
tuřín, kapusta, luštěniny, brokolice, mandle, vlašské ořechy, černá melasa aj…
Laktózová intolerance – alternativy a
terapie
Odstranění laktózy z mléka
•
Přidáváním laktázových preparátů do mléka několik h před konzumací – stoupá obsah glukózy v mléce
–
Enzymatické preparáty pro úpravu mléka
–
Prehydrolyzovaná mléka se sníženým obsahem laktózy
•
Chromatografické odstranění laktózy - Nižší obsah sacharidů i minerálních látek
•
Ultrafiltrace
Potraviny se sníženým obsahem laktózy a potraviny bezlaktózové - vyhláška ministerstva zemědělství ČR č. 336/97 Sb.
•
Stanoví druhy potravin určené pro zvláštní výživu a jejich způsob použití
•
Označení: „Nízký obsah laktózy“ + údaj kolik g laktózy / 100 g nebo 100 ml potraviny + „Určeno pro zvláštní výživu“
Umělá laktáza pro p.o. podání současně s mlékem / ml. výrobkem
•
Lactrase, Lactaid, Lacto Digest, Source Naturals, Nature’s Way etc. – kapky, kapsle, tbl., žvýkací tablety aj.
•
Získány z kvasnic z mikroskopických hub, různý profil aktivity – redukce H2 a symptomů v závislosti na dávkách
Kolonická adaptatace
•
Teorie že pravidelné požívání laktózy povede k mírnému poklesu intolerance laktózy změnou střevní mikrflory [11]
Probiotika (podpora kolonické adaptace)
•
RP-G28 (Ritter Pharmaceuticals) – patentovaný oligosacharid pro p.o. podání
•
Stimuluje růst laktózo-metabolizujících bakterií v tlustém střevě, potlačuje produkci plynů a dlouhodobě zmírňuje symptomy
•
Klinické testy ve 2. fázi v r. 2011 – randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie proběhla s dobrými výsledky
•
Lactagen (Ritter Pharmaceuticals ) – potravní doplněk v podobě prášku, který se užíval rozp. ve vodě ve stoupajících dávkách 38
dní byl r. 2011 stáhnut z trhu. Hovořilo se o signifikantním poklesu symptomů o cca 79% u 60 pokusných osob v zaslepené studii [9], kt.
Přetrvávalo ještě po dokončení studie.
Genová terapie p.o.
•
Slibné výsledky pokusů na potkanech na Novém Zealandu a v USA
•
P.o. podání tekutiny s adeno-associovaným virálním vektorem vedlo k persistentní expresi beta-galactosidázy u transgenních potkanů v
epitelu a lamina propria
Laktózová intolerance - Shrnutí probrané
látky
•
•
•
•
•
•
Geneticky laktózo intolerantní až 30% ČR populace
Většina jedinců neví, že jsou laktózo intolerantní
Symptomy mohou být i nespecifické
Stářím se zhoršují
Otestování je díky dostupným genetickým testům velmi snadné
Vynecháním mléka aj. dalších mléčných výrobků se může výrazně
zvýšit kvalita života těchto jedinců
• Event. mohou redukovat symptomy některým z preparátů (enzymy,
probiotika). Zkoumají se i možnosti genetické terapie.
• Vápník, hořčík, zinek a vit. D chybí i jedincům, kteří mléko pijí…
Celiakie - Historie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Staré Řecko - v literatuře popsán obraz dítěte s nafouklým bříškem
Starý Egypt - podobný popis v lékařských pojednáních [18]
Ve 2.s toletí n.l. Aretaeus z Cappadochie (dnešní Turecko)
– Mluví o chronickém střevním onemocnění s příznaky, které by odpovídaly celiakii. [15]
3. století n. l. od Galéna - další zmínky o onemocnění připomínajícím celiakii
V moderní době r. 1888 Samuel Gee
– Jako první popsal celiakii [18]
– Předpokládal existenci blíže nespecifikované potraviny, která vede u dětí k manifestaci střevních
obtíží [15]
1889 van de Burg - léčil nemocné děti ovocnou dietou [18]
1924 S. Hass léčil celiakii banánovou dietou [18]
Do 2. světové války
– Děti s celiakií při moučné stravě velmi rychle umíraly
– Větší děti nebo dospělí často umírali i na jiná přidružená onemocnění [2]
1945 během 2. světové války holandský pediatr K. W. Dicke
– Všiml si, že symptomy nemocných s celiakií vymizely nebo se výrazně zmírnily při nedostatečném
zásobováním obyvatelstva obilovinami [15] (Byla podávána strava z mouky z cibulek tulipánů [18] )
Tzv. Švédská potravinová nemoc - známá v souvislosti se zvýšenou konzumací obilovin [15]
1954 Paulley a spol.
– Stanovili histologická kritéria celiakie na peroperačním vzorku z jejunální sliznice
– Celiakie je totožná s netropickou sprue dospělých [15]
1957 Crosby sestavil [18] a Shinerová a Royer - zavedli perorální sací enterobiopsii polykací kapslí [15]
Celiakie – lepek v obilí
Lepek je společně se škrobem v endospermu (povrchové části) semen některých obilnin
– Pšenice - dokonce až 80% bílkovinového obsahu
– Zásobní protein (prolamin)
• Energie šíření do okolí, klíčení (!) a růst budoucí rostliny
– Vysoký podíl AMK s dusíkem
» Gluatmin a prolin (odtud anglický název gluten) [49]
– Ochrana před zničením semen býložravci, všežravci a hmyzu i během dozrávání [11]
• Lepek-prolamin je směsí gliadinů a gluteninů.
Prolaminové frakce jsou frakce bílkovin obilovin podčeledi Trticaeae:
• U pšenice gliadiny
• U ječmene hordeiny
• U žita sekaliny
• U ovsa aveniny [49] (stran celiakie se považují za malé riziko, lze je konzumovat)
Šlechtění obilnin
• Obilí, které dříve rostlo planě a pak se pěstovalo, obsahovalo malé množství lepku
– Pouze cca 10% [2]
• Šlechtěním a zkvalitňováním obilí cca 200 let
– Dnešní mouka obsahuje až cca 50% lepku
– Pekařům se dobře peče, protože mouka více lepí [2]
Celiakie – vlastnosti lepku
Vlastnosti lepku (glutenu)
•
Schopnost tvořit pružný gel – lepek (gluten)
•
Bobtná ve vodě i zředěné kyselině mléčné
– Pružnost a tažnost těsta
•
Složení vypraného lepku v sušině
– 90 % proteinů, 8 % lipidů, 2 % sacharidů
•
Určuje tzv. sílu mouky, resp. vlastnosti těsta a strukturu výsledného výrobku
•
Nejdůležitější složky pšeničného lepku - frakce nerozpustné ve vodě (cca v poměru 2:3):
– Gliadiny - Vysoká viskozita
• Monomerní
• Na vlastnosti těsta spíše jen modifikující účinek
– Gluteniny - Vysoká elasticita [49]
• Polymerní trojrozměrná síť s x druhy vazeb mezi gluteninovými molekulami
– Vodíkové vazby, Iontové a hydrofobní interakce aminokyselin
•
Kvalita mouky
– Podíl lepek/škrob (více lepku = kvalitnější) – pružnější těsto
– Množství lepku v mouce - v %
• Měření lepku dle odborné normy ČSN 461011-9 (461011)
– Vzájemný poměr proteinových frakcí lepku - gluten index
•
Žitný lepek se od pšeničného liší
– Obsahem některých aminokyselin
– Viskoelastickými vlastnostmi
• Pšeničný lepek je tažný, žitný se trhá
Amatérsky srovnání
•Mouka + voda = váleček
•Natahuje se, dokud
nepraskne
•Z lepší mouky s
vyšším obsahem
lepku se podaří
natáhnout více.
Pšeničný lepek jako
koprodukt při výrobě škrobu:
•Pro pekáreny, mlýny,
masny, výrobny nápojů a
cukrovinek aj.
•Nepotravinářský průmysl
také
Celiakie - Epidemiologie
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Je pravděpodobné, že celiakie postihuje:
– až 0,5% české populace
– S četností 1:200-250
– Přibližně 40-50 000 lidí v ČR
Data byla získána ze studia několika souborů dlouhodobě sledovaných nemocných a jejich příbuzných, výskytu
přidružených autoimunních chorob a screeningových studií [1, 10]
Dle jiných zdrojů se jedná o
– 1% populace (každý 100. člověk) [2] až 2% populace
– Cca 200 000 nemocných v ČR [3]
Odhalení celiakie vzniklé v dospělosti není snadné. Odhaduje se, že v České republice a v jiných státech
– Stále uniká správné diagnóze asi 85–90% osob s celiakií
– Diagnostikováno a dispenzarizováno asi jen 10–15 % nemocných = pouze cca 4000 pacientů v ČR !
Vyhodnocením screeningových dat populačních studií (sérologický screening a histologická diagnostika celiakie
zejména v Evropě a USA)
– Vzrostla prevalence celiakie až 12 krát. Z původních 1:1 000–1 500 (data vyhodnocovaná na základě
klinických příznaků celiakie) na 1:70–1:550 [13]
Přibližný výskyt celiakie ve střední Evropě je odhadován na 1:100-300 [7, 13]
Dědičnost celiakie je autosomálně dominantní s nekompletní penetrací.
Mezi monozygotními dvojčaty okolo 70 % [13] - 75% [7]
Mezi příbuznými 1. stupně je výskyt celiakie 10-15% [7], 8–18 %. [13]
Celiakie se objevuje častěji u žen než u mužů, v poměru asi 2:1 [13]
U diabetiků 1. typu
– celiakie až více než 10x častější proti běžné populaci [1]
• (více viz. přidružená nebo s celiakií asociovaná onemocnění)
Celiakie – Etiologie - Genetika
Je identifikováno téměř 40 různých dědičných rizikových faktorů pro vznik celiakie, které souvisí s
tím, jak:
–
–
–
–
•
T buňky reagují na toxické proteiny pšenice
Tymus eliminuje autoreaktivní T buňky během dětství
Imunitní systém odpovídá na virové infekce aj. [57]
HLA status je nejsilnější genetickou determinantou pro vznik celiakie
Za predispozici k celiakii většiny (cca 98%) pacientů jsou zodpovědné níže jmenované alely, které
jsou součástí tzv. "MHC" (hlavního histokompatibilního komplexu) na 6. chromozomu, kódující
povrchové glykoproteinové receptory HLA 2. třídy:
–
HLA DQ2 (kódovaný alelou DQA1*0501/DQB1*0201)
•
–
HLA DQ8 (kódováný alelou DQA1*0301/DQB1*0302)
•
•
U 90–95% pac.
U 5–10% pac. - především v Evropské a židovské populaci. [13,15]
Cca až 40% populace má jednu z těchto alel [57]
Význam záchytu genetické dispozice k celiakii
•
Genetická dispozice přispívá k rozvinutí příznaků celiakie mezi sourozenci až v 36 %. [13]
•
Naproti tomu pozitivitu HLA-DQ2 vykazuje asi 25–30 % zdravé populace. [13]
•
Existují zřejmě i jiné dispozice k celiakii, zřejmě jeden nebo dva non HLA geny.
•
Průkaz rizikového haplotypu neznamená ještě stanovení diagnózy celiakie, avšak jeho vyloučení
s cca 98% jistotou diagnózu celiakie vylučuje.
Celiakie – Etiologie - HLA
Celiakie – Etiologie - HLA DQ2 a 8
MHC 2. třídy: HLA DQ:
glykoproteinové
Určuje sérotyp
HLA – obsahuje
vazebné sekvence
pro Ag
Rizikové podtypy:
DQA1:DQB1*02 01 nebo 02
6. chromozom:
Celiakie – Etiologie - HLA DQ2
• Max. rizikový faktor = příbuzenství s celiakem 1. stupně
– Celiaci s předávají potomkům mnohem častěji než zbylá
populace v genetické informaci celé haplotypy, které souvisí s
rizikem onenmocnění [42]
• Cca 95% pacietnů s celiakií má DQ2 serotyp
– 30% z nich jsou homozygoté pro DQ2
• DQ2 Homozygoté kteří jedí celoživotně pšenici, mají riziko
vzniku celiakie o 20-40% vyšší proti ostatní populaci
• Dle kombinací různých variant řetězců alfa a beta v HLA-DQ2
receptoru rozlišujeme jeho různé fenotypové haplotypy,
heterodimery DQ2
– Asociace s různým průběhem a tíží celiakie
Celiakie – Etiologie – Expozice
lepku
Denní příjem 50mg lepku způsobuje již poškození sliznice tenkého střeva celiaků (1/100 krajíce běžného pšeničného chleba )
Různé typy gliadinů - Alfa, gama a omega gliadinové rodiny
Toxické jsou i gliadinové peptidové štěpy s molekulovou hmotností pod 1000 Da [13]
•
Známo minimálně 50 epitopů glutenových peptidů s různými mechanismy toxicity:
– Zvyšování střevní propustnosti
•
–
Cytotoxické účinky
•
–
Vazbou na CXCR3-receptor, který poté uvolňuje zonulin:
– Gliadin-permeating peptides 111–130
– Gliadin-permeating peptides 151–170
» Vstup gliadinu do intestinální submukózy
» TLR4- a TLR2-independentní cestou
» Prozánětlivé (Th1-typ) cytokinové prostředí
» Infiltrace submukózy mononukleárními buňkami
Cytotoxic peptide 31–43
– Residua 31–49 jsou zřejmě důležitá k aktivaci nespecifické imunitní reakce
Immunomodulatorní účinky
•
•
Interleukin (IL)-8-releasing peptide 261–277
– Uvolnění IL-8 z enterocytů a následná chemotaxe netrofilů do lamina propria
Immunomodulatory peptide 57–89 (33-mer)
– Nejvíce imunogenní
» Obsahuje 6 překrývajících se epitopů pro aktivaci T-buněk
» Rezistentní k žaludečním kyselinám, pepsinu, trypsinu i peptidázám kartáčkového lemu
» Nepotřebuje další zpracování APC buňkami ke stimulaci T-buněk
» Váže se na DQ2 molekuly na makrofázích aj. APC (má profil pH který podporuje extracelulární vazby)
» Rozeznán T-buňkami
Celiakie – Etiologie – Trávení lepku
Terciální struktura ani peptidové můstky v gliadinu nejsou
podmínkou pro vyvolání imunitní odpovědi [13]
• Imunitní reakci zamezí pouze:
– Celková hydrolýza [49]
– Kompletní deaminace glutaminu v prolinových v prolaminových
štěpech [49]
Teorie deficitu peptidáz
– Rezistence vůči trávicím enzymům (pepsin, trypsin, pankreatin) [13]
a rozkladu lepku na netoxické peptidy až šlechtěním obilnin (např. na
tetra- či hexaploidní pšenici)
– Vyšším obsahem lepku ve šlechtěných obilovinách [19]
• Následné přímé toxické působení složek gliadinu na sliznici
tenkého střeva [13]
Celiakie – Etiologie – Střevní propustnost
• Kompetentní mezibuněčná „těsná spojení“ brání průchodu
makromolekul (včetně glutenových peptidů) mezi buňkami.
• Proteiny se dostávají skrze střevní bariéru:
– Až v 90% trancelulární cestou
• Lysozomální degradace na neimunogenní peptidy
– Cca 10% peptidů transportováno jako intaktní proteiny
• Paracelulární cesta - antigen-specifické imunitní odpovědi
– Regulace nitrobuněčných těsných spojení – tight junctions
» Role ve vzniku antigenní tolerance / netolerance
– Narušení integrity TJ – může se vyvinout im. reakce na zevní antigeny
» Nezralost sliznice GIT
» Radiace, chemotherapie, toxiny ….a antinutrienty (vč. lepku) a infekce
– APC, T a T-NK lymfocyty, B lymfocyty a plasmatické buňky hned v těsné blízkosti
• Gliadin interaguje s rec. CXCR3
– Signální kaskáda vede k uvolnění zonulinu
Celiakie – Etiologie – Zonulin = pre-HP2 =
prekursor pro haptoglobin 2
Zralý lidský haptoglobin
•
Heterodimerické plasmatické glykoproteiny – podjednotky spojené kovalentně disulfidovými vazbami
–
Alfa-polypeptidové řetězce - 2 varianty: Alfa-1 o 9 kDa a Alfa-2 o 18 kDa
–
Beta-polypeptidové řetězce - glykosylované, konstantně 36 kDa
•
3 lidské fenotypy haptoglobinu:
–
HP1–1 homozygoté = 0 kopií genu pro zonulin - jen u 7% celiaků
–
HP2–1 heterozygoté = 1 kopie genu pro zonulin – signif. asociace s rizikem vzniku celiakie
–
HP2–2 homozygote = 2 kopie genu pro zonulin – méně častý u celiaků než v kontrolní skupině = negativně selektován během
evoluce pro vyšší riziko vážné malabsorbce sekundárně vlivem vyšší střevní permeability a pro asociaci s vyšší mortalitou.
•
Rozštěpený haptoglobin na 2 peptidové podjednotky = hemoglobin „scavenger“ [59]
Nezralý haptoglobin - HP2 podjednotka = zonulin
•
Vyšší produkce zonulinu vede ke:
–
Zvýšené prostupnosti TJ pro antigeny do střevní submukózy (paracelulární cestou) - včetně gliadinu
–
Stav asociovaný kromě celiakie ještě s: Diabetem 1. typu, RS, Mnohými alergiemi (potravinové !) a autoimunitami
–
V.s. i ke zvýšení permeability hematoencefalické bariéry a souvislosti s některými typy nádorů CNS [59]
•
Vyšší produkce zonulinu nastává:
–
Aktivací proteinázou aktivovaného receptoru 2,3 → transaktivace receptoru pro EPGF (Epidermal growth factor)
–
Bakteriální expozicí sliznice tenkého střeva → Stažení se proteinu zonula occludens 1 z komplexu „TJ“ ( těsná mezibuněčná
spojení (tight junctions)) → Vzestup střevní permeability (V.s. ochrana sliznice x kolonizaci tenkého střeva mikroorganismy)
–
Gliadin via chemokinový receptor CXCR3 → zvýšené uvolnění zonulinu (charakteristický proces pro časné fáze celiakie) [15]
• CXCR3 je zvýšeně exprimován u pacientů s celiakií → vysoká střevní propustnost pro další gliadin (posilující se efekt)
•
Zonulin jako biomarker:
–
Zhoršené funkce střevní bariéry [59]
–
Mnohých autoimunitních onemocnění, neurodegenerativních onemocnění a některých typů nádorů [59]
• Potencionální cílová molekula nových medikamentů [59]
Celiakie – Etiologie – Další zvyšování
střevní propustnosti
Zánět
•
TNF-alfa → střevní propustnost +
•
Interferon-gama → další vzestup permeability endotelu i epitelu
–
Aktivuje signální cestu IRF1 → Expanze a udržování lokální zánětlivé odpovědi
–
Aktivuje transkripční faktor STAT1[13] → aktivace adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23]
•
Obezita s metabolickým sy. (inzulínová rezistence) → + IL-6 z hypertrofované tukové tkáně → zonulin +
•
Interleukin 15 a kyselina retinová (derivát vitamínu A)
–
Spouští zánětlivou odpověď na gluten !!!
–
Vyšší hladiny IL-15 mohou vést u geneticky disp. jedinců k rozvoji časných fází celiakie
• Blokáda IL-15 vedla na myším modelu k prevenci rozvoje celiakie [58]
• Podání vitamínu A a k. retinové vedlo u myší k silnější buněčné i humorální zánětlivé odpovědi na antigen [58]
•
IL-2 – vznik v důsl. celiak. zánětu
•
IL-4 - vznik v důsl. celiak. zánětu
•
Virový zánět a membránová teorie
–
Podíl na vzniku slizničních lézí po aktivaci imunitního systému virovými infekcemi
–
Adenovir typu 12
• Má aminokyselinové sekvence gliadinu
• Umožňuje zkříženou reakci protilátek mezi oběma antigeny [13]
•
Bakteriální zánět → zonulin +
•
Celiakální zánět → zonulin + → průnik gliadinu + → zánět + → zonulin +++
Nezralá střevní bariéra
•
Předčasné zavedení lepkové stravy kojenci ap.
Teorie lektinová - Bílkovinné antinutrienty stravy (nejen lektiny !!!)
•
Schopné vázat neúplné oligosacharidydové řetězce glykoproteinů zralých enterocytů a poškozovat je [13]
–
Soja, brambory, fazole a mnohé jiné potraviny !!! (Revize klasických dietních doporučení při střevních zánětech !!!)
Zvýšená střevní propustnost = trvalý antigenní tlak
Vznikají další autoimunitní choroby a komplikace, z nichž některé ohrožují přímo život nemocného
Celiakie – Etiologie – Tkáňová
transglutamináza (tTG)
tTG je specifický endomyziální nitrobuněčný enzym převážně exprimován v lamina
propria
• Aktivace a zvýšená produkce tTG buněčným poškozením (zánětem – infekčním,
mechanickým i celiakálním aj.)
• Podílí se na apoptóze (plánované buněčné smrti) - brání uvolnění autoantigenů
• Po uvolnění z buněk moduluje tkáňovou reparaci - aktivací TGF beta
• TGF beta zodpovídá za normální epiteliální diferenciaci - tedy regeneraci
střevní výstelky !!!
• Protilátky proti tkáňové transglutamináze (At-TGA) blokují přímo intestinální epiteliální
diferenciaci [13] a vznikají léze podobné celiakálním
Gliadin v lamina propria je vysoce afinní substrát pro tTG = pevná vazba
• Gliadin, gliadinové fragmenty a peptidy z 30 - 40% glutaminu a prolinu = Velmi dobrý
substrát pro tTG
• Vazebné sekvence gliadinu -PQPQLPY• Gliadin poté deaminován na sekvenci -PEPELPY- [23]
• Vzniká imunoreaktivní peptidový komplex: deaminovaný GLIA + tTG v endomyziu
střevní stěny = antigen celiakálního zánětu
Celiakie – Etiologie – Imunitní reakce na
deamGLIA-tTG
Prezentace antigenu
•
Na glykoproteinových molekulách DQ2 nebo DQ8 HLA 2. třídy na povrchu membrán antigen
prezentujících buňěk (APC)
–
Polymorfní část HLA DQ2 vázající antigenní peptidy je schopná vázat negativně nabité aminokyseliny (
asparagin, kys. glutamovou) na kotevních pozicích [23] = naváže komplex deamGLIA-tTG
Aktivace CD4 a CD8 T lymfocytů
•
Dochází k patologické aktivaci intraepiteliálních specifických CD4 a CD8 T lymfocytů v lamina
propria sliznice tenkého střeva
–
–
–
–
Kostimulační molekuly patol. aktivovány
Patol. koncentrace cytokinů (např.: nedostatek IL-10, nadbytek IL-15 aj.)
Přítomnost univerzálního stimulátoru (superantigen z pylu břízy aj.)
Jiné …?
•
•
Teorie o působení imunopatologických mechanizmů [10] [15]
Teorie primárního imunodefektu
Rozvoj Th1/Th0 typ zánětlivé odpovědi s tvorbou protilátek
•
Glutensenzitivní CD41 lymfocyty
–
–
•
Spouštějí Th1/Th0 typ zánětlivé odpovědi
Typické poškození vilózní architektoniky sliznice tenkého střeva
Později i ativace B-buněk
–
Tvorba protilátek proti transglutamináze (AtTG, TGA), gliadinu, endomyziu aj. [23] [13] [15]
Celiakie - otázky
•
Které z faktorů rozhodují o tom, jak dlouho bude onemocnění klinicky latentní =
prevence propuknutí
– Sledování hladin zonulinu ? Včas dieta na snížení střevní propustnosti ?
•
Které symptomy ev. komplikace se po propuknutí celiakie projeví = včasný záchyt
vzniku onemocnění u konkrétního jedince
– Toho času umíme jen doporučit u geneticky pozitivních jedinců opakovaně při
zhoršení zdravotního stavu podstoupit screeningové ATG.
•
Jak vážný bude průběh i rizika již vzniklé celiakie ?
– U koho má smysl klást velký důraz na sekundární prevenci ?
•
Jak navodit zpět toleranci lepku / zablokovat zánět bez nežádoucích účinků ?
•
Proč se v posledních letech se zvýšil věk, ve kterém onemocnění poprvé propukne a
proč se změnily i symptomy ?
– Snad to souvisí s nižší konzumací glutenu a jeho zavádění až ve starším věku
kojenců [15]
•
Jak dál zefektivnit screening - záchyt celiakie a monitoraci zánětu ?
Celiakie - Směrnice - Guidelines pro diagnózu
celiakie - ESPGHAN, NAPSGHAN
Evropské , resp. Severoamerické společnosti pro pediatrickou gastroenterologii, hepatologii a
výživu (ESPGHAN, NAPSGHAN) 1990: Anamnéza a klinické příznaky kompatibilní s CS
– Pozitivita sérologických markerů celiakie (protilátky)
– Biopsie-histologie s pozitivním nálezem kompatibilním s CS u nemocného staršího 2 let
– Zřetelná klinická a sérologická odpověď na bezlepkovou dietu
– Vyloučení onemocnění s podobnými klinickými projevy. [13]
ESPGHAN 2010: (I v diagnostice celiakie dospělých)
•
A) Dítě pžíbuzného 1. st. s celiakií / s Downovým syndromem, diabetes 1 nebo malý vzrůst:
•
1. genetické testy HLA DQ2/8 pozitivní (= jen cca u 40% celk. populace)
•
2. protilátky proti tTG (TTG-IgA) test + stanovení celkových serových IgA:
– Titry tTGA 3x vyšší než norma → 3. biopsie
– tTGA pozitivní ale ne 3x vyšší → 3. antiendomyziální protilátky - (EMA) test:
• Pozitivní → 4. biopsie
• Negativní → 4. další vyšetřování, ale normalní strava s lepkem
•
B) Dítě s klin. symptomy - definitivní diagnózu bez biopsie lze stanovit, pokud:
•
1. tTG-IgA – 10 x vyšší než norma
•
2. EMA – min. 10 x vyšší než norma
•
3. pozitivní DQ 2 nebo DQ 8
•
4. pozitivní odpověď na bezlepkovou dietu
Celiakie - Další guidelines
Dr. Alessio Fasano (Director of the Center for Celiac Research at
Massachusetts General Hospital)
• 4 z 5 podmínek stačí k diagnóze celiakie (Květen 2013):
– Symptomy celiakie
– Pozitivní výsledky tTG-IgA a EMA-IgA
– Pozitivní HLA DQ 8 nebo 2
– Biopsie prokazující vilózní atrofii
– Ústup symptomů na bezlepkové dietě
• American College of Gastroenterology (AGA) 2013 Clinical
Guidelines:
– Diagnóza celiakie je závažný krok – potvrzení biopsií stále
zlatým standardem a je vysoce doporučováno
Celiakie – Diagnostika – Genetické
vyšetření - Význam
Význam genetických testů v diagnostice – od r. 2010 součástí guidelines ESPGHAN:
•
Genetické vyšetření lze využít k zamítnutí diagnózy celiakie s 98-99,5 % jistotou [3]
– Existují zřejmě i jiné dispozice k celiakii, zřejmě jeden nebo dva non HLA geny. [13]
•
Genetické vyšetření vykazuje méně falešně negativních výsledků než protilátkové testy a biopsie
– Zejména u dětí mladších 2 let
– U pacientů s pouze mírnou enteropatií / latentním onemocněním
– U pacientů na bezlepkové dietě
– U pacientů s IgA či IgG deficity
•
Zvláště efektivní u osob s pozitivní rodinnou anamnézou / jinými silnými rizikovými faktory
•
Vhodné využití při vylučování celiakie v případě nejasného onemocnění GIT.
Význam genetických testů ve screeningu celiakie:
•
Dosavadní screening na TG2 IgA a konfirmace biopsií rizikových skupin – mnoho
nediagnostikovaných
•
Neinvazivní snadný stěr bukální sliznice – možnost odběru i mimo zdravotnické zařízení. [7, 12]
•
Minimum falešně negativních výsledků (pod 0,5%)
•
Serologické a další vyšetřovací kroky prováděné pouze u geneticky pozitivních jedinců dovolilo
zredukovat počty prováděných duodenobiopsií o cca 70% (40% tvořily případy falešně pozitivních
Ig testů)
– www.biomedcentral.com/content/pdf/1741-7015-11-188.pdf
• = úspora nákladů na screening celiakie
• = možnost screeningu větší části populace
Celiakie – Diagnostika – Hlavní
serologické testy
AtTG = tTG-Ag = TTGA = TGA = Protilátky proti tkáňové transglutamináze
•
Nejrychleji reaguje na stav pacienta - bezlepkovou dietou relativně rychlý pokles = monitorace zánětu
•
Základní screeningový test na protilátky třídy IgA [1, 9] u jedinců na lepkové stravě [45]
•
Falešně pozitivní AtTGA (pozitivitu nutno ověřovat biopsií sliznice tenkého střeva):
– Chronické jaterní a ledvinné onemocnění, monoklonální gamapatie, různé autoimunity [13]
•
Negativita IgA, IgG testu - prakticky vylučuje celiakii, ale falešně negativní výsledky mohou mít:
– cca 10% pacientů se sníženými hladinami IgA protilátek – Vhodné:
• stanovit i celkové IgA hladiny + Ig EMA, ev. AtTG IgG při deficitu IgA [19]
•
Specifita 95-100%, Sezitivita 70-98% dle různých metod a autorů
•
Finské rychlotesty Biocard – (2006, ČR)
– IgA - tTG z kapky krve) Imunochromatografický, kvalitativní test i pro domácí užití
– Uváděná senzitivita je 96,3% a specificita 89,7%
EMA, EmA, AEP, AEA protilátky proti endomysiu (pojivový tkáňový protein hladkého svalu mezi myofibrilami)
•
Senzitivita (75%) 85-98% - (různé dle autora a typu testů)
– I pozitivita u latentního onemocnění s ještě normální střevní sliznicí [10]
– Na bezlepkové dietě titr EmA protilátek klesá až k úplné negativitě testu [44]
– Při IgA deficitu mohou být vyšetřované IgA protilátky negativní [10]
• U céliakiů cca ve 3%, což je 10-16x vyšší výskyt než v běžné populaci [44]
•
Specifita 90-100% (vysoká) - u dětí do 2–3 let věku velmi vysoká [10]
•
Cílená diagnostika a dlohodobé sledování celiakie
AGA, AGG protilátky proti gliadinu IgA i IgG
•
Nízká citlivost a specificita, zásadní otázkou standardizace
•
Nejsou důkazem celiakie - spíše projevem zvýšené permeability stěny střevní
Celiakie - Klasifikace - dle míry
projevů a diagnostikcých testů:
Geneticky disponovaní (HAL DQ 2/8): cca 40% celkové populace
Potenciální CS: asi 20% zdravých jedicnů s DQ2 nebo DQ8 při testu
•
+ HLA–DQ2 ev. DQ8, +/- imunologické abnormity, biopsie -/+ IEL(+ instraepiteliální počet
gama/delta lymfocytů), AEP +/-, 0 symptomů celiakie
•
propuknutí choroby je možné = dlouhodobé sledování, opakovaně AtTG testy a biopsie po x
letech [10] [13, 9]
Latentní CS:
•
0 symptomů, biopsie + IEL, + AEP, + AtTG
•
celiaci na bezlepkové dietě/v časné fázi onemocnění mohou mít obdobný nález.
60-70% (80-85%) dg. celiaků
Silentní - němá CS: cca 7× častější než symptomatická CS
•
0/+ symptomů, + biopsie, + AEP, + AGP [10], bývá + RA na CS [13],
•
I asymptomatické přetrvávající poškození sliznice může vést k závažným komplikacím [15] !!!
Subklinická - oligosymtomatická - atypická - extraintestinální forma CS:
•
+ biopsie, + sérologie, + Atypické symptomy (0 v GIT): Anemie, metabolická osteopatie, x růstu u
dětí, neurologické sy., gynekologické obtíže aj.
Klasická - typická - plně rozvinutá forma CS: 30–40 % (20-15%) dg. nemocných s celiakií
•
+ biopsie, + serologie, + typické symptomy, + související sy. s generalizovanou malabsorpcí
Celiakie – Diferenciální
diagnostika
Různý stupeň atrofie střevní sliznice také u:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Lambliáza
Kryptosporidiové infekce [10]
Intolerance bílkovin (mléko, soja, vejce, kuřata, ryby) [10]
Autoimunitní enteropatie [10]
IgA deficit
Hypogamaglobulinémie [10]
Agamaglobulinémie [10]
Těžké infekce
Graft versus host disease (reakce štěpu proti hostieli)
Difuzní lymfom tenkého střeva
Gastrinom
Eozinofilní gastroenteritida
Střevní ischemie atd. [13]
Tropická sprue
Bakteriální osídlení tenkého střeva
Stav po resekci žaludku
Virová gastroenteritida (rotaviry)
U starších dětí jsou atrofické slizniční změny způsobené vyjímečně jinou příčinou než celiakií [10]
Celiakie – Symptomy gastrointestinální
Klasické projevy celiakie u dětí
•
Nejčastěji od 6. měs. věku (příkrmy s lepkem) - do 2, resp. 10-12 let
– Krupičná kaše, piškoty, polévky zahuštěné moukou
•
Ubývají případy s plně vyjádřeným malabsorpčním syndromem s průjmy, váhovým úbytkem a anemií
Projevy celiakie v dospělosti
•
Nejčastěji mezi 25- 40. rokem (30- 50. dle jiného zdroje)
•
Často předchází některá z celkových zátěžových situací (tzv. spouštěcích faktorů) např.:
– Vážnější infekční onemocnění, operace, úraz, psychický stres, těhotenství, porod, potrat, kojení aj.
GIT symptomy:
•
Stolice hojná častá (= kopiózní) kašovitá i 3x-4x /denně [2], [1], [3]
– Hnilobné procesy v tlustém střevě (x absorbce peptidů, mastných kyselin, vitamínů a minerálů)
• Nápadně zapáchající mastně se lesknoucí šedá kašovitá napěněná stolice
• Tvorba kyseliny mléčné, H2+ aj. plynů při kvašení cukrů - pH stolice bývá pod 5,5 [10][9]
– Celiakální krize („gliadinový šok“) - těžké průjmy s dehydratací a minerálovým rozvratem, dnes jen vzácně
[13]
•
Břišní diskomfort, plynatost, bolesti břicha od nevýrazných až po kolikovité (produkcí plynů v tlustém střevě) [13]
– Nechuť k jídlu až anorexie, ev. i časté zvracení [2] [24]
– Vzedmuté, nafouklé břicho, které nápadně kontrastuje s hubenými končetinami
– Mellinkoffův příznak - poklepové zkrácení = stáza střevního obsahu v dilatovaných střevních kličkách [13]
•
Nepřibývání na váze, hubnutí, sklon k podvýživě [2]
– U dospělých však může být přítomna naopak i chronická až urputná zácpa, i obezita !!! [2]
Celiakie - Komplikace
Celiakie neodpovídající na léčbu (CNL)
• 0 účinku bezlepkové diety aplikované min. 6 měs.
• + symptomy / +laboratorní nález svědčící pro aktivní celiakální zánět [54]
– Cca 1/3 nedodržení diety vědomě / nevědomě (skrytý lepek) [19]
– Nesprávná dg. celiakie [54] / souběh s jiným onemocněním střeva vedoucí k
průjmům a malabsorbci (viz. dif. dg.)
Komplikace celiakie:
• Refrakterní celiakie - RC I-III. st. (10–20 % osob s CNL) (pomalá odpověď na
bezlepkovou dietu)
– Rizikové faktory: Atrofie střevní sliznice, úbytek tělesné hmotnosti, přidružená
autoimunitní choroba, mužské pohlaví [54], vyšší věk
• Ulcerózní jejunoileitida
– event. následně i maligní IgA lymfom, perforace GIT, krvácení, změny břišních
lymfatických uzlin, akumulace hyalinního a lipoidního materiálu [13], Kolagenní
sprue
• Malignity (neléčená / pozdně dg. celiakie = závažná prekanceróza)
– Karcinom tenkého střeva, Střevní lymfomy(EATL) (+Maligní IgA lymfom),
Adenokarcinomy tenkého střeva, Squamózní karcinomy jícnu a faryngu [13]
• Nově bolesti břicha a teploty = pátrat po komplikacích, zejména malignity !!!)
Celiakie – Mimostřevní symptomy
Důsledky zánětu a malabsorbce proteinů, vitamínů, minerálů a energie celkově :
•
Nespecifické obtíže
–
Celková slabost, únavový syndrom, apatie k okolí, ochablá svalovina [9] [2] (B1, proteiny, fosfáty, zánět…)
–
Tetanie, svalová slabost [9] (Mg, Ca, B6)
–
Bolestivost kloubů a svalů [2] (zánět, kolagenotvorné proteiny, Mg, Ca, Zn, D)
–
Iritace, rozladěnost, plačtivost, mrzutost dětí, deprese [2] [9] (omega-3, Mg, Vit. B řady vč. k. listové, E, A, Zn, D, Fe, proteiny)
–
Otoky končetin v pokročilém stadiu [2][9] (proteiny)
–
Krvácivé projevy - Např. krvácení z nosu bez zjevné příčiny [2] (vitamin K, proteiny) [9]
–
Trombocytóza a hyposplenismus (zánět, x štítné žlázy…)
–
Poruchy imunity [1] (proteiny, Zn, B vit., C, A, D, antigenní tlak, genetická disp…)
•
Opožděný vývoj
–
Neprospívání v prvních měsících života, ani na ZŠ [1] [9] (vše dohromady)
• Asi 10% dětí s malým vzrůstem trpí celiakií [24] - každé pomalu rostoucí dítě screening CS
• Zaostávání za vrstevníky v pohybu [2] (-“-) i v psychickém vývoji [9]
–
Opožděná puberta [2], opoždění menarche, nepravidelnosti cyklu, poruchy fertility, potence i neplodnost [13]
•
Slizniční změny
–
Recidivující aftózní stomatitida aj. záněty dutiny ústní (vit. řady B, Zn, proteiny)
–
Glositida (vit. řady B, Zn)
–
Záněty spojivek [13] (vit. A, B,…)
•
Kožní změny
–
Suchá kůže a lámání nehtů, alopecie [13] (vit. A, biotin, Fe, Zn, proteiny, C, B)
•
Anémie (Fe, B9, B6, B12, proteiny, vit. E )
–
Často dg. jako anemie z nedostatku Fe při neg. testu na okultní krvácení a dlouhodobě neúspěšně léčena substitucí Fe. Zlepšení
až po zahájení léčby celiakie. [1]
–
American Gastroeneterology Associacion doporučuje screening na celiakii u anemie z nedostatku železa, protože:
– 2-5% pac. s anemií z nedostatku Fe a s 0 sy. celiakie má + serol. Testy na celiakii
– 3-9% pac. s anemií z nedostatku Fe a s 0 sy. celiakie má + biopt. nález
– 10-15% pac. s anemií z nedostatku Fe se střevními symptomy má celiakii
Celiakie – Mimostřevní symptomy +
Asociované choroby
•
Osteopenie, osteoporóza, osteomalacie - bolesti skeletu [13] a fraktury již u školních dětí [8]
–
Deficit: Ca, Mg, D, Zn, proteiny, pohlavních hormonů [9][2][8]
–
Nadprodukce: IL-1alfa, IL-1beta a TNF-alfa, parathormon (def.D)
–
Předčasná / k terapii rezistentní osteoporóza / osteopenie = indikace k testu na celiakii
–
Izolované zvýšení AST + ALT [13][2] u 1.5-9.0% celiaků
–
Poškození zubní skloviny [9] a zvýšená kazivost zubů [2]
–
Poruchy růstu
Asociace
•
•
= související častější souběh celiakie aj. onemocnění v.s. vlivem:
–
HLA DQ 2/8 genotypu
–
Vyšší střevní propustnosti a + průniku antigenů / toxinů
Autoimunity 10–30x častěji než ostatní populace
Endokrinopatie
Duhringova dermatitida
Diabetes mellitus 1. typu [2] [1] [7]
Autoimunní thyreoiditida
Revmatoidní artritida. [7]
Sjogrenův syndrom [13]
Systémová onemocnění pojiva [13]
Sarkoidóza [13]
Myastenia gravis [13]
Epilepsie [9] [2]
Srdeční vady [2]
Autoimunní hepatitida [13]
Primární sklerozující cholangitida [13]
Primární biliární cirhóza [13]
Malý vzrůst v dětství
Addison’s disease
Brain calcifications
IgA nefritida, IgA mesangiální nefropatie
IgA deficience [20]
Ataxie [13]
Deprese, anxiozita [13]
Downův syndrom
Polymyozitida [13]
Intersticiální plicní fibróza [13]
Turnerův syndrom [13]
Williams syndrome
Schizofrenie
Celiakie – Prevence / Diagnostika Střevní propustnost
Zavádění lepku do stravy všem dětem
•
Americká studie z r. 2005 zkoumala výskyt celiakie u dětí se zvýšeným rizikem rozvoje celiakie:
•
Před 3. měs. věku - riziko vyšší než ve věku 4 - 6 měs.
•
Po 7. měs. věku - riziko mírně vyšší než ve věku 4 - 6 měs.
•
Dnes lékaři zpravidla doporučují jako prevenci proti celiakii zavádět lepek mezi ukončeným 4. a
7. měsícem věku dítěte.
•
Riziko rozvoje celiakie se dále snižuje, pokud je dítě v době zavedení lepku ještě kojeno.
•
Dřívější zavedení lepku jednoznačně zvyšuje riziko rozvoje celiakie u dítěte.
•
Dopady zavedení lepku po 7. měsíci věku nejsou takto jednoznačně stanoveny
–
Podle některých odborníků vyšší riziko celiakie dáno i jinými vlivy, např.:
•
•
Důležité je podávat příkrmy obsahující lepek dítěti zpočátku v malém množství, např.:
–
•
•
Obiloviny s lepkem je mají pouze doplňovat
Běžnou součástí stravy by se obiloviny obsahující lepek měly stát až zhruba od 8. až 9. měsíce,
kdy dítě začíná dostávat běžné pečivo a těstoviny.
Od tohoto věku je vhodné zahrnovat potraviny obsahující lepek pravidelně do jídelníčku dítěte
–
–
•
Přidat pouze lžičku instantní kaše s lepkem k plné porci rýžové kaše
Většina příkrmů podávaných na začátku přikrmování by měla být bezlepková
–
•
Větším množstvím lepku podávaným při zavádění lepku do stravy u starších kojenců
Aby se mohly případné příznaky celiakie plně projevit.
To umožní eventuelní celiakii včas a správně diagnostikovat a včas zahájit léčbu, tedy bezlepkovou dietu. [6]
Celiakie – Terapie – Dieta
Bezlepková dieta
• Jedinou a nezbytnou léčebnou metodou u prokázané
celiakie je celoživotní bezlepková dieta.
• V praxi bývá velkým problémem dodržování bezlepkové
diety u lehkých a asymptomatických forem onemocnění,
a hlavně u dětských pacientů.
• Přísná a trvalá bezlepková dieta je důležitým opatřením
před vznikem závažných komplikací, zejména malignit.
[9]
• Vhodnou bezlepkovou dietou může být například
stravování se dle metabolic balance® bez nutnosti
kupování drahého alternativního pečiva či muk.
Celiakie – Terapie – Další aspekty diety
a monitorace celiaků
Kromě lepku eliminovat dále ze stravy:
•
Než se zhojí sliznice tenkého střeva (týdny - měsíce):
– Tučné (především tučné a pečené maso a smažené potraviny [2] )
– Těžké dráždivé potraviny [2] ???
• Pálivé a čili papriky, pepř, alkohol [2]
– Strava s rostlinnými lektiny
• Brambory (solaniny), luštěniny (fazole, čočka, soja, hrách), rajčata (tomatiny), cibule, česnek, bez,
vikev, rukola,…
– Prozánětlivé a alergizující potraviny
• Alergizující konzervanty aj. E, celer, vitamín A, přepálené tuky,
– Přechodně může být i intolerance laktózy
• Nefermentované mléčné výrobky – hlavně mléko
Protizánětlivé a antioxidační (hojivé) prvky ve stravě
•
Fosfolipidy (vejce), Kurkumin (?) (s olejem a medem), Rutin (?) (pohanka), Zinek (?), Vit. řady B (?) (vejce, droždí,
játra)
•
Antioxidanty obecně (jablka, manga a další ovoce několikrát denně – pokud možno bio)
Prevence malnutrice
•
Vápníku (a hořčíku), Železa, Zinku (a mědi), Vitamínů C a B12 (a ostatních B), D, E, K, A
•
Alespoň zpočátku léčby dodávat i v potravních doplňcích [1] [2]
Lékařské kontroly celiaků celoživotně gastroenterologem – frekvence dle stavu, zpravidla á 6-12 měs.
•
Kontrola autoprotilátek (1x ročně), vážení, pátrání po asociovaných nemocech,
•
Pomocné laboratorní vyšetření
– Krevní obraz, Základní biochemické parametry (+ železo, glukóza, vápník, ALP, Albumin)
•
Denzitometrické vyšetření kostní hustoty u dospělých á 2 roky [13]
•
Prevence malnutrice – v případě potřeby dodání vitamínů event. i i.v.
Celiakie – Terapie – Medikamenty
používané
Refrakterní celiakie – RC I-II
•
Kortikoidy
– Tlumí zánětlivou reakci ve střevní sliznici, napomáhají diferenciaci enterocytů. Dávka se redukuje na nejnižší
množství dostatečné k udržení remise [2]
•
Azathioprine
RC Typ II
•
Cladribin (USA) - cca 50% remisi, 5-leté přežití:
– Při dobré reakci na Cladribin 83 %
– Bez efektu na terapii Caldribinem 22 %
• Nezaznamenali nárůst lymfomů
•
Autologní transplantace kmenových buněk (USA)
Malabsorbce a malnutrice
•
Substituční terapie - ve větším rozsahu střevní atrofie
– Po stanovení diagnózy
– Při relapsech provokovaných tzv. spouštěcími mechanismy
• Infekční choroby apod. [2]
– Calcium (Mg !!!), Folát, Fe, Vitamin B-12 (B3,…), Vitamin D, A (?), Vitamin K, Zinek
•
Anémie
– Většinou kombinovaným deficitem hemopoetických faktorů:
• Vitamin B12, železo, pyridoxin aj.
•
Deficit minerálů (K, Ca, Mg)
– Dle akutního stavu perorální nebo parenterální aplikací + případně terapie osteoporózy
•
Periferní neuropatie
– Vyžaduje parenterální podání vysokých dávek vit. řady B [2]
Celiakie – Terapie – Výzkum –
Eliminace lepku
Genticky modifikovaná pšenice
•
Produkující inhibiční peptidy gliadinu, Pšenice s lepkem bez biologicky aktivních peptidů, Vnešení netoxických glutenových
sekvencí do rýže aj.
Vazba glutenu polymerními molekulami
•
BL-7010 (BioLineRx)
–
Vazbou na gluten snižuje jeho toxicitu a dostupnost im. systému, komplex zůstává ve stolici, potencionální ochrana před lepkem
kontaminujícím bezlepkovou stravu. V myších pokusech redukovaly imunitní odpověď a míru vilózní atrofie. Klinické studie od r.
2013
Rozštěpení lepku v potravině - Inkubace potravin s bakteriálními peptidázami při přípravě / před požitím
Rozštěpení lepku v trávenině
•
Prolyl endopeptidases (PEPs)
–
Endoproteolytické enzymy štěpící gluten v aktivních místech bohatých na prolin na malé oligopeptidy, které pak dále už rozštěpí
aminopeptidázy a karboxypeptidázy kartáčkového lemu. Specificky doplní střevní enzymy.
–
Zdrojem PEPs bakterie a rostliny. Lidské PEPs exprimováno pouze v cytosolu buněk.
•
ALV003 = EP- B2 (cysteinová proteáza) + AN-PEP (prolyl endopeptidáza)
–
P.o. směs 2 rekombinantních gluten-specifických proteáz
–
Enzym AN-PEP byl získán z běžné plísně Aspergillus niger [48]. Štěpí molekuly glutenu a T-buněčné receptorové peptidy.
Budoucí indikace k eliminaci cross-kontaminace lepkem bezlepkové stravy.
–
Fáze 2 klinického testování ALV003 - 2012 Digestive Diseases Week (DDW) Meeting in San Diego, California
• Signifikantně redukoval míru poškození střevní sliznice celiaků
–
CeliAction Study™ phase 2b studie ALV003
• Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie – probíhá nábor
• 12 týdnů na 500 pacientech v USA, Kanadě a Evropě při bezlepkové dietě
• Sledováno: změny střevní silznice – denzita klků a míra IEL, symptomy, serologie, kvalita života
• Poté Cca 120 pacientů bude pokračovat dalších 12 týdnů
–
•
•
Více info na: www.clinicaltrials.gov , Stephanie Sipe, Blue Chip Marketing Worldwide, Direct (847) 418-2474,
[email protected], www.Celiactionstudy.com, www.bluechipww.com, Alvine Pharmaceuticals, James Watson, Chief
Business Officer, Alvine Pharmaceuticals, Inc. (650) 596-2436, [email protected]
PEP z: Flavobacterium meningosepticum, Myxococcus xanthus, Lactobacillus helveticus zinc-dependent PEP, Enzymy bakterií
z úst (Rothia bacteria)
Proteázy z ječmene EPB - Cysteine endoprotease EPB
Celiakie – Terapie - Výzkum –
Snížení střevní propustnosti
Prevence rozyvoje celiakie a asociovaných autoimunitních aj. onemocnění a součást jejich alternativní terapie [65]
Blokáda uvolnění zonulinu
•
Larazotide acetate = Migalastat Hydrochloride = AT-1001 = C32-H55-N9-O10.C2-H4-O2
–
Inhibitor zonulinu - tedy yvýšené propustnosti TJ v odpovědi na různé stimuly vč. Lepku
–
Redukuje tzv. "leaky gut"
–
Předpokládá se efektivní ochrana jen proti malému množství glutenu [59]
–
Klinicky t. času testován na Fabryho chorobu
–
Alba Therapeutics Corp - Shire Pharmaceuticals 2009 - Cephalon Inc. acquired the rights 2011
–
Klinické studie v 10-ti výzkumných centrech v U.S. (Alba Therapeutics) dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem
kontrolovaná
• Bezpečnost, signif. mírnější škody na sliznici po expozici glutenu, 70% nižší střevní permeabilita po exp. Lepku
• Nižší produkce prozánětlivých cytokinů, méně GIT symptomů
• Nejčastější NÚ: močové infekce, bolesti hlavy [65]
Zonulinoví antagonisté
Blokáda epiteliálního ZOT receptoru
Blokáda tkáňové transglutaminázy - Tissue transglutaminase inhibitors (TTGI)
•
Bránila selektivní deamidaci glutenových peptidů a tím i rozpoznání T-buňkami
•
Cystamin
–
TG2 inhibitor umí zablokovat proliferaci gluten specifických T-buněk
• TG funkce je ale nezbytná k hojení střevní sliznice ! (via TGF beta)
• Lokální NÚ: Poruchy formace extracelulární matrix a hojení ranek
•
Monodansyl cadaverine
•
Suicide inhibitor, L-682777 - Inhibuje lidskou TG2 ale i faktor XIIIa
•
Synthetic compounds containing halo-dihydroisoxazole
•
KCC009
Celiakie – Terapie – Výzkum Imunomodulace
Selektivní inhibitory adhezních molekul (Selective adhesion molecule inhibitors) - Interferují se zánětlivými reakcemi
•
Selektivní inhibice leukocytární adheze – redukce IEL (Detralex ???)
•
Inhibice Integrinu 4 – zábrana migrace T-bu. do lamina propria (redukce IEL)
–
Natalizumab - Lidské protilátky proti INTEGRIN- 4 pro terapii RS, t.č. klinicky testovány na „inflammatory bowel disease (IBD)“
–
T0047 - malá molekula antagonizující Integrin- 4, t.č. klinicky testováno
–
MLN02 – Monoklonální protilátky proti integrinu – 4, t.č. ve 2. fázi klinického testování na IBD,
• Potencionální interference s HLA-DQ-T buňkami v lamina-propria
• Možné NÚ: vyšší riziko GIT infekcí, možné riziko vzniku intolerance různých proteinů stravy
•
Anti-CCL25 – role ve vývoji T-buněk a homingu IgA ASCs do střevní mukózy podílením se na jejich extravazaci do lamina propria
•
Blokáda STAT1 - Může zabránit gliadinu v aktivaci adhezivních molekul ICAM a také B7-2 [23]
•
Potlačení aktivity p38 MAP kinázy - Potlačení zánětu vyvolaného gliadinem [23]
Cytokinová terapie
•
IL-10 - Možnost navození imunol. Tolerance, vyvažuje typ imunitní reakce TH1, může dlouhodobě potlačit gluten depenedentní aktivaci
T-buněk v laboratorních pokusech se sliznicí celiaků, pilotní studie s refrakterní CS jen malý efekt, kandidát pro terapii Crohnovy
choroby. Klinické testy 2 a 3. úrovně zastaveny pro nedostatečný efekt.
•
Anti IL-15 = HuMax-IL-15, CRB-15
–
IL15 je klíčovým mediátorem celikálního zánětu – aktivátor IEL, protilátky zvažovány k terapii refrakterní celiakie, ve 2. fázi
klinického testování na revmatoidní artritidu, potenc. využití i u jiných autoimunit vč. potlačení zánětu vyvolaného gliadinem
•
CRB-15 - IL-15/Fc chimerický protein v preklinickém testování
•
Anti IFN - dominantní cytokin produkován gluten reaktivními T-buňkami, ve 2. fázi klinických testů na Kronovu chorobu
•
NKG2D antagonisté – brání zabíjení enterocytů IEL při celiakii, v myším modelu bránily i rozvoji DM1 u NOD myší potlačením expanze
autorekativních CD8+ T-buněk
•
Měchovec – Hookworm - Změna cytokinového prostředí, redukce symtomů celiakie [56]
Celiakie – Terapie – Výzkum Imunomodulace
Blokáda prezentace antigenu na APC na HLA-DQ2 / HLA-DQ8
•
HLA-DQ2-blocking compound
Silencing (umlčení) gluten-reaktivních T-buněk
•
Eliminace
•
Protilátky proti CD321 a CD154 (CD40L) - mohou navodit umlčení, možné NÚ: Toxic cytokine syndrome (anti-CD3), Trombembolie
(anti-CD154)
•
Solubilní dimery HLA–peptidových komplexů – indukují apoptózu specifických T buněk jako důsledek neadekvátní stimulace –
komplikováno množstvím glutenových epitopů
•
Intranazální podání glutenu / glutenových epitopů pro T-buňky
Terapeutická vakcína Nexvax2
•
Znovunavození tolerance k lepku vakcínou s kombinací 3 nejaktivnějších epitopů lepku pro HLA-DQ2 molekuly (90% celiaků – ne pro
HLA-DQ8+). Identifikovány Dr. Bobem Andersonem (Walter and Eliza Hall Institute's Immunology division). Předpokládá se, že r. 2017
bude vakcína dostupná na trhu
•
1. fáze klinických studií od r. 2009 Austrálii (Nexpep, Melbern), +Nový Zéland a U.S. (ImmusanT US, 2012), Injekce Nexvax2® á
týden přes 3 týdny u celiaků na striktně bezlepkové dietě
–
NÚ: stejné GIT symptomy jako po konzumaci lepku,což je potvrzením toho, že vakcína obsahuje správné epitopy lepku
•
Nové krevní testy k detekci a monitoraci celiakálního zánětu a efektivity terapeutické vakcíny
–
Měření gluten-reaktivních T-buněk = funkční testy s využitím peptidů použitých pro vakcínu. V kombinaci s genetickými testy se
může jednat o velmi spolehlivou, neinvazivní a o polovinu levnější diagnostiku celiakie.
Stimulace hojení
•
R-spondin1 – rekombinantní protein, který v pokusech na zvířatech fungoval jako vysoce specifický stimulátor epiteliálních buněk střeva
Celiakie - Shrnutí probrané látky
•
•
•
•
•
•
•
•
Pro vznik celiakie je nezbytné: genetická dipozice, přítomnost lepku, zvýšená střevní
propustnost pro lepek, aktivace imunitní reakce.
Každý 33. až 200. stý člověk v ČR může mít celiakii, ale jen cca 1/10 z nich je
diagnostikována. Většina celiakií probíhá s minimem symptomů či zcela asymptomaticky.
Typické jsou nejrůznější nespecifické mimostřevní projevy.
Zvýšená střevní propustnost je důležitý patofyziologický prvek v rozvoji celiakie a následně i
přidružených autoimunitních a degenerativních onemocnění
Nepoznaná celiakie nebo na dietu neodpovídající celiakie je závažná prekanceróza.
Definitivní stanovení celiakie je závažný verdikt pro celoživotní striktní bezlepkovou dietu a
pravidelnou dispenzarizaci s preventivními kontrolami u gastroenterologa.
Ve screeningu a diagnostice celiakie již mají své opodstatněné místo i genetické testy
(ESPGHAN gudielines 2010). Dostupné jsou již i jako sebetesty.
Dietu lze zaměřit nejen na nepřítomnost lepku, ale i na snížení střevní propustnosti, zlepšení
hojení střevní sliznice vč. preventivního užívání potravních doplňků.
V klinickém testování jsou již blokátory zonulinu, antileukotrienové a antiintegrinové
protilátky a desenzibilizující vakcína.
Laktózová intolerance - Použitá literatura
•
[1] EDITA , Klímová. Alternativní zdroje bílkovin a vápníku při nesnášenlivosti laktózy [online]. Brno : ?, 2007. 37 s. Bakalářská práce.
MASARYKOVA UNIVERZITA Fakulta sportovních studií Katedra sportovní medicíny a zdravotní tělesné výchovy. Dostupné z WWW: <
is.muni.cz/th/102468/fsps_b/Bakalarska_prace__Alternativni_zdroje_bilkovin_a_vapniku_pri_nesnasenlivosti_laktozy__1_.doc >.
[2] MUDr. Petr Kocna, CSc. MUDr. Petr Kocna, CSc. Laktózový toleranční test, dechový test s 13C-laktózou, H2-test. In Laktózový
toleranční test, dechový test s 13C-laktózou, H2-test [online]. Ústav klinické biochemie VFN a 1.LF UK : PeKo 2007 - internetové centrum
, 2007 [cit. 2011-03-20]. Dostupné z WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab/gl_lakto1.htm >.
[3] Lactose Explained. In Food reactions [online]. ? : ?, 2005 [cit. 2011-03-20]. Dostupné z WWW: <
www.foodreactions.org/intolerance/lactose/absorption.html >.
[4] MUDR. KOCNA, CSC., Petr . DECHOVÉ TESTY – MODERNÍ, NEINVAZIVNÍ DIAGNOSTIKA. Interní Med. [online]. 2006, 7 a 8 ,
Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha, [cit. 2011-03-20]. Dostupný z WWW: .
[5] ING. KVASNIČKOVÁ, Alexandra. Tolerovatelný příjem laktózy při její nesnášenlivosti. In Vědecké stanovisko EFSA k meznímu příjmu
laktózy u osob s intolerancí laktózy a galaktosémií. [online]. ? : Agronavigátor, 5.10. 2010 [cit. 2011-03-20]. Dostupné z WWW: <
www.agronavigator.cz/default.asp?ch=13&typ=1&val=104759&ids=158 >. 104759.
[6] HELLINGEROVÁ, Petra . Poruchy metabolismu sacharidů [online]. Brno : ?, květen 2008. ? s. Bakalářská práce. Masarykova
univerzita v Brně Lékařská fakulta. Dostupné z WWW: < is.muni.cz/th/176871/lf_b/Bakalarka2.txt >.
[7] MVDR. MATĚJOVÁ, Halina; MGR. BŘEZKOVÁ, Veronika . Laktózová intolerance versus laktózová tolerance. Časopis VaP.
28.5.2010, 2010/03, s. ?. Dostupný také z WWW: < www.vyzivaspol.cz/clanky-casopis/laktozova-intolerance-versus-laktozovatolerance.html >.
[8] STRÁNSKÝ, Miroslav ; SIEBER, Robert ; DE VRESE, Michael . Laktóza ve výživě. Lactose in Nutrition.. Občanské sdružení pacientů
s IBD : Crohn.cz [online]. 2007, ?, [cit. 2011-03-20]. Dostupný z WWW: <
www.crohn.cz/colitiscrohn/product.asp?productId=225&detailSubCatCode=134 >. ISSN 1214-1534.
[9] Laktózová intolerance. Fitlife.cz [online]. 2011, ?, [cit. 2011-03-20]. Dostupný z WWW: < www.fitlife.cz/laktozova-intolerance >.
Celiakie - Použitá literatura
[1] Doc. MUDr. Zdeněk Šumník Ph.D.,Celiakie při diabetu[online]. Pediatrická klinika - Organizace mezinárodní studie CEDICS studující genetiku celiakie u diabetických dětí,
laboratoř molekulární genetiky při pediatrické klinice FN Motol 2. LF,[cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.lmg.cz/index.php?kategorie=2&lang=cze&skupina=4
[2] prof. MUDr. Přemysl Frič, DrSc.,O celiakii[online],2010, Klub celiakie Brno, Asociace rodičů a přátel zdravotně postižených dětí v ČR, o.s. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.klubceliakie.cz/about.html >
[3] Soňa Straková,Celiakie – problémy s diagnostikou[online], oddělení ARO, Nemocnice Rudolfa a Stefanie, Benešov, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.chemilagen.cz/DNA_celiakie.html
[4] Ing. Danu Gabrovská, Ing. Janu Rysová, Databáze bezlepkových výrobků VÚPP,[online]. Databáze byla vytvořena na základě projektu Národní agentury pro zemědělský
výzkum Ministerstva zemědělství ČR QD1023, Dotazy k databázi adresujte na Ing. Danu Gabrovskou, tel.: 296 792 272, e-mail: [email protected] nebo Ing.
Janu Rysovou, tel.: 296 792 389, e-mail: [email protected]. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.vupp.cz/czvupp/04bezlepkove/index.htm >
[5] MUDr. Vít Kulhánek, Nemocnice Milosrdných bratří, Brno - odborný poradce Poradenského centra pro celiakii a bezlepkovou dietu [online]. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.bezlepkovadieta.cz >
[6] Jill M. Norris et al., Risk of Celiac Disease Autoimmunity and Timing of Gluten Introduction in the Diet of Infants at Increased Risk of Disease,[online], JAMA. 2005;293:23432351. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <jama.ama-assn.org/cgi/content/full/293/19/2343 >
[7][online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.genetika-plzen.cz/?lng=cz&goto=news&nid=5 > Genetika Plzeň, s.r.o., Nepomucká 159/A , Plzeň - Černice
[8] Žofková I.,Celiakie a její vztah ke kostnímu metabolismu,[online], Endokrinologický ústav, Praha, Článek: Čas. Lék. čes., 2009, 148, pp. 246-248. . [cit. 2010]. Dostupné na
WWW: < www.prolekare.cz/casopis-lekaru-ceskych-clanek?id=5793&confirm_rules=1 >
[9] MUDr. Vladimír Volf, Ph.D., CHRONICKÉ BOLESTI BŘICHA U DĚTÍ,[online] Klinika dětí a dorostu, 3. lékařská fakulta UK a FN Královské Vinohrady, Praha . [cit. 2010].
Dostupné na WWW: < www.solen.cz/pdfs/ped/2006/03/05.pdf >
[10] MUDr. Karel Goldemund, CSc., CELIAKIE,[online] Dětské a dorostové oddělení NsP Vyškov, Přehledné články Solen, Pediatrie pro praxi 2001 / 3, pp 106-111, . [cit. 2010].
Dostupné na WWW: < www.prakticka-medicina.cz > <coeliac.cz/download/goldemund.pdf >
[11] MUDr. Kateřina Kyselová,[online] Chemila, spol. s r.o., Laboratoř lékařské genetiky,[cit. 2010]. Dostupné na WWW: <celiakie-">chemilag.webnode.cz/news/nesnasenlivostlepku-celiakie- >
[12] Anneli Ivarsson et al., Breast-feeding protects against celiac disease,[online] American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 75, No. 5, 914-921, May 2002 © 2002, . [cit. 2010].
Dostupné na WWW: < www.ajcn.org/cgi/content/full/75/5/914 >
[13] MUDr. Lucie Prokopová Ph.D.,CELIAKIE – CO MÁ VĚDĚT AMBULANTNÍ INTERNISTA,[online] Interní hepatogastroenterologická klinika FN Brno, [email protected] .
[cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.bezlepkovadieta.cz/data/articles/down_297.pdf >
[14] Kocna P., Vaníčková Z., Dvořák M., CÉLIAKIE, SCREENING A RIZIKO U AUTOIMUNITNÍCH ONEMOCNĚNÍ,[online] Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1.
LF UK a VFN Praha, 4. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/ginet/news-cz.htm >
[15] P. Kocna, Z. Vaníčková, M. Dvořák Screening céliakie – nové trendy a situace roku 2005,[online] , Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN
Praha1; 4. interní klinika 1. LF UK a VFN Praha2 . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.lfhk.cuni.cz/Data/files/Casopisy/2005/LZ7-8_05.pdf >
[15] MUDr. Dalibor Musil, Ph.D., Celiakie - jak uchopit klinického chameleona,Solen, Intesrní Med., 2004; 6 Ze zahraničního tisku, [online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.solen.cz/artkey/int-200406-0015.php >
[16] Doc. MUDr. Romana Ryšavá, CSc., KOMENTÁR,[online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.transplant.cz/vzdelavani/2009/09_02_04.pdf >
[17] Ludvigsson JF, Montgomery SM, Olén O, Ekbom A, Ludvigsson J, Fored M.,Predstavuje celiakie zvýšené riziko vzniku renálních onemocnení?- Coeliac disease and risk of
renal disease – a general population cohort study.,[online] Nephrol, Dial Transplant 2006; 21:1809-1815. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.transplant.cz/vzdelavani/2006/5_03.pdf >
[18] John M. Hutchinson at al., Advances in Coeliac Disease,[online] Current Opinion in Gastroenterology , Posted: 05/21/2008; Curr Opin Gastroenterol. 2008;24(2):129-134. ©
2008 Lippincott Williams & Wilkins . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.medscape.com/viewarticle/573548 >
[19]doc. MUDr. Pavel Kohout, CSc., DIAGNOSTIKA A LÉČBA CELIAKIE,[online] II. interní klinika, Fakultní Thomayerova nemocnice, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.webareal.cz/fotky2772/fotos/_s_91Celiakie_interni_medicina.pdf >
[20] Miloš Dvořák, Informace pro pacienty Celiakie, Česká gastroenterologická společnost, Česká lékařská společnost JEP, Publikováno: 23.1.2007 (aktualizováno: 26. 09. 2008)
Celiakie, [online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.cgs-cls.cz/cps/rde/xchg/cgscls/xsl/index_21160.html >
[21] Mgr. Taťána Oldřichová,Rozšíření spektra rostlinných produktů pro dietu při celiakii, [online] Článek : 15747 ; Vydáno : 13.6. 2003 ; Czech J. Food Sci., 21, 2003, č. 2, s. 59–
70 . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.agronavigator.cz/service.asp?act=print&val=15747 >
[22] P. Kocna, Céliakální sprue, gluten-senzitivní enteropathie, a nové diagnostické přístupy [online], Ceterum 1997/11, str.17-19, . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www1.lf1.cuni.cz/~kocna/texty/celiak.htm >
[23] COELIAC-EU/CLUSTER, YEAR 2002 ANNUAL REPORT, CONTRACT No : QLK1-CT-1999-00037, [online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.technapoli.it/eucluster/EU_Cluster_Annual_Report_2002.doc >
[24] P. Kocna, Gastrolab, Celiakální sprue, [online] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab/gl_cs1.htm >
[25] MUDr.Petr Kocna CSc, Biochemická diagnostika v gastroenterologii, [online] Ústav klinické biochemie VFN a 1.LF UK Praha . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www1.lf1.cuni.cz/~kocna/biochem/text6.htm >
[26] Vartdal F, Johansen BH, Friede T, et al. (1996). The peptide binding motif of the disease associated HLA-DQ (alpha 1* 0501, beta 1* 0201) molecule. [online], Eur. J.
Immunol. 26 (11): 2764–72. doi:10.1002/eji.1830261132. PMID 8921967. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8921967 >
[27] Louka A, Nilsson S, Olsson M, Talseth B, Lie B, Ek J, Gudjónsdóttir A, Ascher H, Sollid L (2002). HLA in coeliac disease families: a novel test of risk modification by the
'other' haplotype when at least one DQA1*05-DQB1*02 haplotype is carried. [online] Tissue Antigens 60 (2): 147–54. doi:10.1034/j.1399-0039.2002.600205.x. PMID
12392509. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12392509 >
[28] Al-Toma A, Goerres MS, Meijer JW, Pena AS, Crusius JB, Mulder CJ (2006). Human leukocyte antigen-DQ2 homozygosity and the development of refractory celiac disease
and enteropathy-associated T-cell lymphoma.[online] Clin. Gastroenterol. Hepatol. 4 (3): 315–9. doi:10.1016/j.cgh.2005.12.011. PMID 16527694. . [cit. 2010]. Dostupné
na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16527694 >
[29] Karell K, Louka AS, Moodie SJ, et al. (April 2003). HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European
Genetics Cluster on Celiac Disease. [online], Hum. Immunol. 64 (4): 469–77. doi:10.1016/S0198-8859(03)00027-2. PMID 12651074. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12651074 >
[30] Weinshenker B, Santrach P, Bissonet A, McDonnell S, Schaid D, Moore S, Rodriguez M (1998). Major histocompatibility complex class II alleles and the course and outcome
of MS: a population-based study..[online] Neurology 51 (3): 742–7. PMID 9748020. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9748020 >
[31] Ratanachaiyavong S, Lloyd L, Darke C, McGregor A (1993). MHC-extended haplotypes in families of patients with Graves' disease..[online] Hum Immunol 36 (2): 99–111.
doi:10.1016/0198-8859(93)90112-E. PMID 8096501. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8096501 >
[32] Lampasona V, Bonfanti R, Bazzigaluppi E, Venerando A, Chiumello G, Bosi E, Bonifacio E. (1999). Antibodies to tissue transglutaminase C in type I diabetes..[online]
Diabetologia. 42 (10): 1195–1198. doi:10.1007/s001250051291. PMID 10525659. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10525659 >
[33] Bao F, Yu L, Babu S, Wang T, Hoffenberg EJ, Rewers M, and Eisenbarth GS. (1999). One third of HLA DQ2 homozygous patients with type 1 diabetes express celiac
disease-associated transglutaminase autoantibodies.. [online], J Autoimmun. 13 (1): 143–148. doi:10.1006/jaut.1999.0303. PMID 10441179. . [cit. 2010]. Dostupné na
WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10441179 >
[34] Horton V, Stratton I, Bottazzo G, Shattock M, Mackay I, Zimmet P, Manley S, Holman R, Turner R (1999). Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of
presentation in adults is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group..[online], Diabetologia 42 (5): 608–
16. doi:10.1007/s001250051202. PMID 10333055.. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10333055 >
[35] Bakhtadze E, Borg H, Stenström G, Fernlund P, Arnqvist H, Ekbom-Schnell A, Bolinder J, Eriksson J, Gudbjörnsdottir S, Nyström L, Groop L, Sundkvist G (2006). HLADQB1 genotypes, islet antibodies and beta cell function in the classification of recent-onset diabetes among young adults in the nationwide Diabetes Incidence Study in
Sweden..[online], Diabetologia 49 (8): 1785–94. doi:10.1007/s00125-006-0293-5. PMID 16783473. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16783473 >
[36] Eller E, Vardi P, McFann KK, et al. (2007). Differential effects of DRB1(*)0301 and DQA1(*)0501-DQB1(*)0201 on the activation and progression of islet cell autoimmunity.
[online],Genes and Immunity 8: 628. doi:10.1038/sj.gene.6364425. PMID 17728790. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17728790 >
37) Jores RD, Frau F, Cucca F, et al. (2007). HLA-DQB1*0201 homozygosis predisposes to severe intestinal damage in celiac disease. [online], Scand. J. Gastroenterol. 42 (1):
48–53. doi:10.1080/00365520600789859. PMID 17190762. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17190762 >
[38] Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ (2007). Survival in Refractory Coeliac Disease and Enteropathy associated T cell Lymphoma:
Retrospective evaluation of single centre experience. [online], Gut 56: 1373. doi:10.1136/gut.2006.114512. PMID 17470479. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17470479 >
[39] van Belzen MJ, Koeleman BP, Crusius JB, et al. (May 2004). Defining the contribution of the HLA region to cis DQ2-positive coeliac disease patients. [online], Genes Immun.
5 (3): 215–20. doi:10.1038/sj.gene.6364061. PMID 15014431. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15014431 >
[40] Karell K, Louka AS, HLA types in celiac disease patients not carrying the DQA1*05-DQB1*02 (DQ2) heterodimer: results from the European Genetics Cluster on Celiac
Disease. Moodie SJ, et al. (April 2003).[online], Hum. Immunol. 64 (4): 469–77. doi:10.1016/S0198-8859(03)00027-2. PMID 12651074. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW:
< www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12651074 >
[41] Wikipedia contributors, 'HLA-DQ2', [online], Wikipedia, The Free Encyclopedia, 2 January 2010, 18:14 UTC, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
en.wikipedia.org/w/index.php?title=HLA-DQ2&oldid=335489089 > [accessed 16 January 2010]
[42] MIM ID #212750, GeneTests, Links,CELIAC DISEASE; CD, 2011 Johns Hopkins University, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/212750 >
[43] Kateřina Topinková,Gliadinové sekvence v patogenezi a diagnostice celiakie, Diplomová práce [online], Vysoká škola chemickotechnologická v Praze, Fakulta potravinárské
a biochemické technologie Ústav biochemie a mikrobiologie, Vedoucí diplomové práce: MUDr. Petr Kocna, CSc., Praha 2009, [cit. 2010]. Dostupné na WWW:<
ukb.lf1.cuni.cz/diplomky/dp_topin09.pdf >
[44] P. Kočna, Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1.LF UK Praha, Odběrové centrum, Karlovo náměstí 32, 121-11 Praha-2, Bulletin Ceterum
č.11/1997,[online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/glab_01.htm >
[45] Prof. MUDr. P. Frič, DrSc. et al.Cílený screening celiakální sprue (CS)[online], Klinick· biochemie a metabolismus 1/2009, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.cskb.cz/res/file/doporuceni/KBM-screening-CS.pdf >
[46] Petr Schneiderka a kolektivVybrané kapitoly z klinické biochemie[online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www1.lf1.cuni.cz/~kocna/biochem/text.htm >
[47] Společnost pro bezlepkovou dietuTesty Biocard[online],[cit. 2010]. Dostupné na WWW: < celiak.cz/o-nemoci/testy-biocard >
[48] Ing. Olga Kopáčová .Slibný způsob léčby celiakie prostřednictvím degradace lepku,[online], Článek : 57505 ; Vydáno : 26.3. 2007 ; [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www.the-aps.org/press/journal/06/13.htm >
[49] Petr Hulín a kol., Chem. Listy 102, 327-337 (2008), Metody stanovení lepkových obilovin v potravinách,[online], Ústav kvasné biochemia inženýrství, VŠCHT v Prazem
[email protected], přijato 19.7.07. . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.bezpecnostpotravin.cz/UserFiles/File/Kvasnickova/lepkove_bilkoviny.pdf >
[50] Ing. Ctibor Perlín, CSc., Mohou celiaci konzumovat oves – stále nevyřešená a řešená otázka,[online], Článek : 66005 ; Vydáno : 30.11. 2007 ;, . [cit. 2010]. Dostupné na
WWW: < www.agronavigator.cz/default.asp?ids=150&ch=13&typ=1&val=66005 >
[51] Dr Anderson, Walter and Eliza Hall, Institute, 1G Royal Parade, Parkville Victoria 3052, Australia, General Information & Enquiries: [email protected], Media
Enquiries: [email protected] . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.wehi.edu.au/clinical/clinical_research/coeliac_disease/ >
[52] Celiac Disease Vaccine Trial Article Date: 04 Apr 2009 - 0:00 PST,[online], . [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.medicalnewstoday.com/articles/145049.php >
[53] Professor J. Bai at al., WGO-OMGE Practice Guideline , Celiac Disease, [online], February 2005. [cit. 2010]. Dostupné na WWW: <
www1.lf1.cuni.cz/~kocna/ginet/texty/g_coeli.pdf >
[54] Přemysl Frič, Refrakterní celiakie, Medicína po promoci [online], 3/2009, 16.07.2009 11:13, [cit. 2010]. Dostupné na WWW: < www.tribune.cz/clanek/14346 >
55] Critical Molecule to Celiac Disease, Other Autoimmune Disorders Identified | Medindia www.medindia.net/news/Critical-Molecule-to-Celiac-Disease-Other-AutoimmuneDisorders-Identified-57716-1.htm#ixzz2jsRdJ8hH
[56] Hookworm may Help Treat Celiac Disease | Medindia www.medindia.net/news/Hookworm-may-Help-Treat-Celiac-Disease-59782-1.htm#ixzz2jsSYb6FX
[57] Celiac Disease Genetic Links Identified | Medindia www.medindia.net/news/Celiac-Disease-Genetic-Links-Identified-65767-1.htm#ixzz2jsTDsoXT
[58] Cause of Celiac Disease Probed in Study | Medindia www.medindia.net/news/Cause-of-Celiac-Disease-Probed-in-Study-80724-1.htm#ixzz2jsX6vCev
[59] FASANO ALESSIO, ADVANCES IN TRANSLATIONAL SCIENCE, Joseph H. Sellin, Section Editor, Intestinal Permeability and Its Regulation by Zonulin: Diagnostic and
Therapeutic Implications, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2012;10:1096–1100
[60] Zonulin and Its Regulation of Intestinal Barrier Function: The Biological Door to Inflammation, Autoimmunity, and Cancer [Internet]. [citován 8. listopad 2013]. Dostupné z :
physrev.physiology.org/content/91/1/151.long
[61] www.immusant.com/clinical-trial/
[62] A novel serogenetic approach determines the community prevalence of celiac disease and informs improved diagnostic pathways. Robert P Anderson, BMC Medicine 2013,
11:188 doi:10.1186/1741-7015-11-188, Published: 28 August 2013
[63] Celiac Disease Treatments - Celiac Disease Drugs in Development [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:
celiacdisease.about.com/od/CeliacDiseaseDrugs/a/Celiac-Disease-Drugs-In-Development.htm
[64] Medical Pros: Celiac Disease Treatment | University of Chicago Celiac Disease Center [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:www.cureceliacdisease.org/medicalprofessionals/guide/treatment
[65] Celiac Disease: Potential New Therapies: A Future Without Gluten-free Diet? [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z: www.medscape.com/viewarticle/584122_5
[66] Nature Clinical Practice Gastroenterology & Hepatology | Future therapeutic options for celiac disease | Article [Internet]. [citován 9. listopad 2013]. Dostupné z:
www.nature.com/nrgastro/journal/v2/n3/full/ncpgasthep0111.html
INOVATIVNÍ VZDĚLÁVACÍ PROGRAMY PRO FARMACEUTICKÉ PRACOVNÍKY
Děkuji za pozornost
MUDr. Dana Maňasková
http://www.medicinman.cz
Tento studijní materiál vznikl jako výstup z projektu č. CZ.1.07/3.2.04/04.0035