Transcript （2）去极化阻滞 - 基础医学院药理学教研室

骨
骼
肌 松
药
及其拮抗药
弛
（Skeletal muscular relaxants
and the antagonist）
辽宁医学院药理学教研室
王国贤
概念与分类
1、骨骼肌松弛药，简称为“肌松药”
是选择性作用于骨骼肌神经肌接头，
与N2（NM）受体相结合，暂时阻断了神经
肌肉之间的兴奋传递，从而产生肌肉松弛
作用。
2、分类
根据作用机制可分为：
去极化肌松药(depolarizing muscular
relaxants),如琥珀胆碱
 非去极化型肌松药(nondepolarizing
muscular relaxants),如泮库溴铵、维
库溴铵、阿曲库铵等
按时效分为：超短效；短效；中效；长效
第一节 概 述
一、神经肌接头的兴奋传递
二、作用机制
三、药效动力学
四、药代动力学
五、理想条件
六、临床应用
• 神经肌肉接头有三部分组成：
• ①轴突分支的终末部分以及其末端
的接头前膜；
• ②肌纤维膜在该部相应的增厚部分
称终板膜即接头后膜；
• ③介于接头前膜与接头后膜之间的
神经下间隙即接头间隙。
一、神经肌接头的兴奋传递
 1.突触前膜（接头前膜）
 2.突触后膜（接头后膜）
 3.突触间隙（接头间隙）
• 接头后膜上的N2胆碱受体属配体门控离子通道型
受体。
• 每个受体由两个α亚基和一个β、γ、δ亚基构
成长度为11nm、排列成玫瑰花状的管形跨膜通道。
• 在两个α亚基上有Ach作用位点。
• 两个α蛋白亚基必需均与Ach结合，如果其中一
个或两个均未与Ach结合，则离子通道不开放。
• 当两个α蛋白亚基均与Ach结合时→蛋白亚
基转动，受体蛋白构型变化，离子通道开
放→ Na+、K+、Ca2+顺离子浓度梯度流动
→Na+和Ca2+迅速流入肌细胞内，K+流至细
胞外， →产生局部去极化电位。
• 当终板电位超过肌纤维扩布性去极化阈值
时→ 膜上电压门控性离子通道打开→大量
Na+、Ca2+进入细胞→产生动作电位，导致
肌肉收缩。
二、作用机制
竞争性阻滞
非竞争性阻滞
作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体
• 1、竞争性阻滞
• 两类肌松药主要作用部位均在接头后
膜，两者均与Ach竞争受体上α蛋白
亚基的Ach结合部位，所不同的是阻
滞方式不同。
（1）非去极化阻滞：
非去极化肌松药是N2受体阻断药。→与受
体上两个Ach结合部位之一或两个均被结
合后，受体构型不改变，离子通道不开放，
不能产生去极化，从而阻滞了神经肌肉兴
奋传递，并妨碍了Ach进一步与受体结合。
（2）去极化阻滞：
去极化肌松药是N2受体激动药。与受体结合
后可使受体构型改变，离子通道开放，产生
与Ach相似但较持久的去极化作用。长时间
作用后N2受体不能对Ach起反应。阻滞方式
由去极化（Ⅰ相阻滞）转变为非去极化（Ⅱ
相阻滞或脱敏感阻滞）
即结合后产生持续性去极化，肌肉由兴奋
转入抑制，且妨碍递质（Ach）的作用。
2.非竞争性阻滞
（1）离子通道阻滞：药物阻塞离子通道，影响
离子流通，使终板膜不能正常去极化，从而减弱
或阻滞了神经肌肉兴奋传递。
关闭型阻滞：阻塞通道外口。在离子通道关闭
时即可发生。
开放型阻滞：阻塞通道内口。因激动剂激活开
放离子通道后药物进入通道内，发挥其阻滞效
应。其效应强弱取决于离子通道开放的多少和
开放的频率。
（2）受体脱敏感阻滞：
受体对激动剂开放离子通道的作用不敏感。此
时受体虽与激动剂结合，但不发生受体蛋白构
型的变化，不能使离子通道开放
表现：持续应用激动药时，受体敏感性进行性
下降。 R与D 的亲和力虽增加，但D-R复合物
解离延缓； R恢复原状速率减慢。
产生原因：去极化肌松药用量过大，给药时间
过长，伍用药物等。
• 脱敏感受体数量增加使正常受体总量减
少，脱敏感受体增加至受体所产生终板
膜电位达不到引起肌纤维收缩的阈值时，
则不再发生神经肌肉兴奋传递。
3.作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体
突触外受体：
指存在于突触后膜以外肌纤维膜上的受
体。
正常人少见 ，在失去神经支配等病理情
况下大量合成。
这时使用琥珀胆碱等去极化肌松药可引
起大面积肌纤维膜去极化，引起大量K+外
流而致高钾血症。
突触前受体
兴奋时加速Ach的释放，正反馈调节
使肌纤维适应高频刺激（TOF）的需要。
非去极化肌松药可阻断接头前膜受体，
减缓Ach由储存部向释放部运转，使
Ach释放量减少，肌张力降低，即出现
衰减。
三、肌松药的药效动力学
受体被阻断达75%以上时，肌颤搐才开始减弱
受体被阻断达95%左右时，肌颤搐才完全抑制
（一）基本概念：
（1）起效时间：给药→最大肌松效应的时间
（2）临床时效：给药→肌颤搐恢复25%的时间
（3）总 时 效：给药→恢复95%的时间
（4）恢复指数：肌颤搐由25% 恢复至75%的时间
（5）ED95（肌松药等效强度指标）：指在N2O、巴比
妥类和阿片类药物平衡麻醉时，肌松药抑制单刺
激肌颤搐95%的药量。
图 解
肌
颤
搐
抑
制
百
分
率
%
100
75
50
25
0
起效时间
临床时效
总 时 效
恢复指数
时间(h)
（二）药理作用及不良反应
不同部位的骨骼肌对肌松药敏感性不同
颜面肌（眼睑、眼球外肌），喉颈肌，上、下肢
呼吸肌（肋间、膈肌），最后松驰最早恢复
监测：刺激尺神经引起的拇内收肌的收缩
 阻断N1-R、M-R（分子结构与Ach相似）
自主神经系统反应；（神经节阻滞）
心血管系统反应；（抗迷走作用）
组胺释放作用 ：外周血管扩张，血压↓，心动过
速，皮肤潮红，荨麻疹，肺水肿，支气管痉挛
无中枢作用：不能透过血脑屏障
四、肌松药的药代动力学
季铵盐:口服难吸收，皮下、肌注吸收少，
静注
不易通过血-脑屏障
分布：细胞外液，Vd小，呈二室模型
消除：
主经经肾排泄（无重吸收）：泮库溴铵、
哌库溴铵、多库氯铵（长）
主要经肝、胆消除:罗库溴铵、维库溴铵
（中）
霍夫曼消除：阿曲库铵， 顺式阿曲库铵
主要经假性AChE：米库氯胺、 琥珀胆碱
五、肌松药的理想条件
肌松作用快、强、短
消除应不依赖于机体器官，如肝，肾等
反复应用无蓄积性和耐受性
其代谢产物无肌松作用和不良反应
无组胺释放作用，对心血管系统无不良作
用
作用机制为非去极化型
有特异性拮抗药
六、临床应用
用于气管插管
麻醉中肌松的维持
用于复合麻醉
用于控制严重惊厥，强直
第二节
去极化肌松药
【特点】
1、有肌颤：首次静注肌松前一般有肌纤维
成束收缩
2、无强直性衰减：对强直刺激或TOF(四
个成串刺激)肌颤搐不出现衰减，T4:T1＞
0.9 （肌收缩幅度之比）
3、无强直后易化 ( post-tetanic
potentiation , PTP )： 对强直刺激后单
刺激肌颤搐不出现易化
4、肌松作用可为非去极化肌松药拮抗，
但为抗AchE药增强
5、反复间断静注或持续静脉输注，其
阻滞性质逐渐由去极化阻滞（Ⅰ相阻滞）
发展成带有非去极化阻滞特点的Ⅱ相阻
滞（脱敏感阻滞）, T4:T1≤0.7或 ≤0.5
6、有快速耐受性
琥珀胆碱
（succinycholine 、司可林）
1、两分子Ach组成，去极化肌松药，对NM-R亲
和力＞Ach，持续去极化
2、作用快、短、强，为超短效肌松药。喉肌
松弛完全
3、被血浆假性chE水解，t½ β＝2～4min，
代谢产物琥珀单胆碱肌松作用弱，但作用时
间长
4、快速耐受
5、儿童、婴幼儿相对不敏感，用量要大
6、静注用于快速气管内插管、气管镜、食
管镜检查等短时操作；持续静输用于较
长时间手术
不 良 反 应
1、Ⅱ相阻滞：长时间静滴或反复静注易发生。假性
chE异常，重症肌无力，电解质紊乱，合用普鲁卡
因、利多卡因、安氟醚、已芴溴铵等可促使
2、心血管：激动N1、M-R，引起多种心律失常：窦
性心动过缓、交界性心律、室性心律失常。麻醉
前应用阿托品可防治窦性心动过缓。
3、高血钾：肌纤维去极化使细胞内K+释放的结果,
产生心律紊乱、心脏停搏 。
术前血钾已达5.5mmol.L-1 ，大面积烧伤、多发性创
伤、严重腹腔感染、脊髓或神经损伤避免使用。
不 良 反 应
4、肌颤：肌纤维成束收缩
5、眼内压升高：眼外肌收缩所致。可能使眼
内容物脱出，开放性眼外伤禁用。
6、颅内压升高：PaCO2↑→颅内血管扩张，
脑血流量↑有关。时间短暂、已升高时应
注意 。
7、胃内压升高：腹肌强烈收缩造成。饱胃病
人可能引起反流误吸 ，禁用。
不 良 反 应
8、术后肌痛：与去极化、对肌梭的牵拉、
肌纤维成束收缩 有关。
9、恶性高热：与遗传有关，多见与氟烷合
用者。下颌不松、高热、肌僵硬、心律
失常、酸中毒、肾衰等(丹曲林) 。
10、类过敏反应：组胺释放，Bp↓，支气
管痉挛等。
第三节
非去极化肌松药
按化学结构：甾类；苄异喹啉类
【特点】
1.肌松前无肌颤
2.有强直性衰减,T4:T1<0.7
3.有强直后易化
4.AchE抑制药可拮抗
【分类】
 作用时间：
短时效：米库氯胺
中时效：维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库胺
长时效：泮库溴铵、哌库溴铵、多库氯胺
化
构：
甾体类：维库、罗库、哌库溴铵
苄异喹啉：顺式、阿曲库铵、多库、米库氯铵
长时效：
泮库溴铵（pancuronium、本可松）
甾体类，长效、强效，是筒箭毒的5倍，
无组胺释放作用
心血管兴奋：抗迷走神经和交感神经兴奋，抑制
CA摄取→心率↑，BP↑，心排血量↑
静脉注射90s即可插管，恢复指数为25min
主要经肾、肝、胆消除，代谢产物3-OH化合物作
用较强
禁忌证：高血压、心动过速、心肌缺血
长时效：哌库氯铵（pipecuronium)
 甾体类，ED95=
0.05~0.06mg/kg
 无组胺释放，无心血管不良反应，适用于
冠脉搭桥手术和其他心血管手术
 主要经肾排泄(几乎不被代谢),受肾功能影
响
长时效：多库氯铵（doxacurium）
• 双季铵苄异喹啉
• 非去极化肌松药中作用最强
• 原形肾排，
• 无心血管反应和组胺释放
• 适用于长时间手术病人。
中时效：维库溴铵（vecuronium ）
又名“万可松、去甲本可松”
 化构似泮库溴铵，A环上季铵去甲基，作用
快而强，肝摄取增加
 对循环影响极小，为其突出优点。无抗迷走
和组胺释放，适于心肌缺血病人
 主要在肝消除，梗塞性黄疸及肝硬化病人作
用延长，肾功能衰竭病人可以使用（有肝代
偿）
 肝代谢产物3-OH化合物肌松作用强
罗库溴胺（rocurorium)
 甾类中时效肌松药，新近用于临床
 作用快，弱，短（强度相当于万可松
的1/7，时效为其2/3）起效时间在所
有非去极化肌松药中最快，
 不释放组胺，对心血管无明显作用
 肝消除为主，其次为肾消除
 适用于禁用琥珀胆碱作气管插管者
中时效：
阿曲库铵（atracurium，卡肌宁，阿曲可林）

苄异喹啉类

组胺释放(大剂量时可致Bp↓ HR↑，支气管痉挛)

体内消除不依赖肝肾功能，2/3为酯酶代谢，1/3
为霍夫曼（Hofmann）消除，反复用药无蓄积

酶代谢产物N-甲四氢罂粟碱有CNS兴奋作用，使
氟烷麻醉变浅

适用于肝肾功能不全、嗜铬细胞瘤、体外循环和
门诊手术。为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药
中效：顺式阿曲库铵（cis-atracurium，）
自主神经系统作用弱
不释放组胺
无心血管兴奋
主要经hofmann消除
短时效：米库氯铵（mivacurium）
 苄异喹啉类，又称
“美维松”
 血浆AChE代谢，t½β＝2min，血浆AChE异常
者（包括肝、肾功能衰竭）影响代谢
 大剂量可致组胺释放（与阿曲库铵相似）
 ED95为0.08mg/kg，起效3～6min，恢复指数
6～8min
 尤其适用于停药后需肌张力迅速恢复的。
第四节
肌松药的拮抗药
去极化肌松药至今还缺乏满意和有效的
拮抗药，非去极化肌松药可用抗胆碱酯
酶药和钾通道阻滞剂拮抗。
一、抗AchE药
新斯的明（neostigmine）
吡斯的明（pyridostigmine）
依酚氯铵（edrophonium）。
作用机制
• 1、抑制AchE使Ach分解↓而发挥作用。
• 新斯的明与吡斯的明分子中带正电荷的
氮原子能与AchE带阴电荷的催化部位发
生静电结合，其分子中的氨基甲酰基再
与该酶的酯解部位发生共价键结合，使
AchE氨基甲酰化，从而抑制此酶活性。
• 依酚氯铵分子中没有氨基甲酰基，依其
阳电荷的氮原子与AchE分子中带阴电荷
的酯解部位相结合，从而抑制Ach的降解。
• 2、作用于神经肌肉接头的前膜引起神经
末梢逆向传导，使单一兴奋变成重复刺
激反应，从而促进Ach释放，增强肌纤维
的收缩；
• 3、分子中氮原子上有数个甲基，可以作
用于受体或离子通道，增加离子流和增
强神经肌肉兴奋传递；
• 4、新斯的明能直接激动N2受体
不良反应
• 作用于神经肌肉接头及其它部位的AchE
→心率↓腺体分泌，内脏平滑肌痉挛，
因此要合用抗胆碱药如阿托品或格隆溴
铵（glycopyrr01ate），用以消除心血
管系统、气管和肠道等的M胆碱样不良反
应。
• 格隆溴铵不易透过血—脑脊液屏障，其
起效和时效较长，宜与新斯的明和吡斯
的明合用
• 阿托品可透过血-脑脊液屏障，起效快，
与起效快的依酚氯铵合用较好。
二、钾通道阻滞药（4-氨基吡啶）

作用于接头前，阻滞钾外流，APD延长，Ca2+内
流增加，Ach释放↑

特异性不高，包括运动神经、自主神经、CNS
系统，使多种神经递质释放↑，不良反应多 ，
限制临床广泛使用。

目前中医研究发现芍药也是钾通道阻滞剂。
表1：非去极化肌松药和去极化肌松药的特点比较
非去极化肌松药
N2受体
阻断药
去极化肌松药
激动药
肌颤
无
有
强直性衰减
有
无
强直后增强
有
无
T4：T1
抗胆碱酯酶药
脱敏感阻滞
< 0.7
拮抗
无
> 0.9
协同
有
表2：常用肌松药作用比较
琥珀胆碱
泮库溴铵
维库溴铵
阿曲库铵
快强中
快强中
肌松作用
快强短
快强长
组胺释放


0
神经节阻滞
0
0
0
0
心血管反应
↓
↑
0
0
消除途径
假性AchE
（主要）
↓ ：抑制， ↑ ：兴奋
肾、胆
肝、肾
+
Hofmann1/3
酯酶分解2/3
思考题
比较两类肌松药的肌松作用有何特点？
简述琥珀胆碱的药理作用和不良反应。